Montelukast Alvogen

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Montelukast Alvogen 5 mg kramtomosios tabletės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg montelukasto (montelukasto natrio druskos pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 1,5 mg aspartamo (E951).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Kramtomoji tabletė.

Montelukast Alvogen 5 mg kramtomosios tabletės yra rausvos, apvalios, iš abiejų pusių išgaubtos, 10 mm skersmens. Vienoje jų pusėje išraižyta „M9UT” ir “5”. 

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos 

Montelukast Alvogen 5 mg kramtomosios tabletės skirtos papildomam astmos gydymui tiems pacientams, kuriems lengva arba vidutinio sunkumo nuolatinė astma nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais ir kuriems pagal poreikį vartojami trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistai nepakankamai kontroliuoja klinikinius astmos simptomus.

Montelukast Alvogen 5 mg kramtomąsias t galima pasirinkti alternatyviam gydymui vietoj mažų inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių lengva nuolatine astma sergantiems pacientams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių, gydymo per burną vartojamais kortikosteroidais pareikalavusių astmos priepuolių, ir kurie akivaizdžiai nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.2 skyrių).

Montelukast Alvogen 5 mg kramtomosios tabletės skirtos astmos profilaktikai pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 14 metų skiriama viena 5 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia vartoti vakare. Jei vartojama atsižvelgiant į valgymą, montelukastą reikia vartoti likus 1 valandai iki valgio arba praėjus 2 valandoms po jo. Šios amžiaus grupės pacientams dozės koreguoti nereikia.

Bendrosios rekomendacijos

Montelukasto gydomasis poveikis astmos kontrolės rodikliams pasireiškia per vieną parą. Pacientams reikia patarti tęsti montelukasto vartojimą net tada, kai jų astmos būklė kontroliuojama, taip pat, kai astma pasunkėja. 

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas arba lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Dozė vienoda tiek vyrams, tiek moterims.

Montelukastas naudojamas alternatyviam gydymui, vietoj gydymo mažų dozių inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, sergant lengva nuolatine astma

Gydymas vien montelukastu nerekomenduojamas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo nuolatine astma. Reikia pagalvoti apie montelukasto vartojimą, kaip apie alternatyvų pasirinkimą gydymui mažų dozių inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, tik tiems lengva nuolatine astma sergantiems vaikams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių, gydymo per burną vartojamais kortikosteroidais reikalaujančių astmos priepuolių, ir kurie nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.1 skyrių). Lengva nuolatinė astma apibūdinama astmos simptomais, kurie pasireiškia dažniau negu vieną kartą per savaitę, bet rečiau negu vieną kartą per parą, naktiniais simptomais, kurie pasireiškia dažniau negu du kartus per mėnesį, bet rečiau negu vieną kartą per savaitę, normalia plaučių funkcija tarp epizodų. Jeigu tęsiant gydymą nepasiekiama pakankama astmos kontrolė (dažniausiai per vieną mėnesį), reikia įvertinti papildomo arba kito priešuždegiminio gydymo, remiantis astmos pakopinio gydymo sistema, poreikį. Periodiškai reikia įvertinti pacientų astmos kontrolę.

Gydymas montelukastu kartu su kitais vaistais nuo astmos

Kai gydymas montelukastu skiriamas gydymui inhaliuojamaisiais kortikosteroidais papildyti, montelukastu negalima staigiai pakeisti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.4 skyrių). 

Montelukast Alvogen 4 mg kramtomąsias tabletes galima vartoti nuo 2 iki 5 metų vaikams.

Montelukast Alvogen 10 mg plėvele dengtas tabletes galima vartoti 15 metų ir vyresniems paaugliams ir suaugusiems.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams reikia patarti niekada nevartoti per burną montelukasto ūminiams astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėti po ranka įprastus atitinkamus ūminiu atveju gelbstinčius vaistus. Jei įvyksta ūminis priepuolis, turėtų būti vartojamas inhaliuojamasis trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistas. Pacientai turėtų keiptis į gydytoją patarimo kaip įmanoma greičiau, jei reikia daugiau trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistų inhaliacijų, negu įprastai.

Montelukastu negalima staigiai pakeisti inhaliuojamųjų arba geriamųjų kortikosteroidų.

Nėra duomenų, kurie įrodytų, kad galima sumažinti per burną vartojamų kortikosteroidų dozę, kartu vartojant montelukastą.

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo astmos, taip pat ir montelukastą, retai gali pasireikšti sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti klinikiniais vaskulito požymiais, atitinkančiais Čargo-Strauso (Churg-Strauss) sindromą – būklę, dažnai gydomą sisteminio poveikio kortikosteroidais. Šie atvejai dažniausiai, bet ne visada, buvo susiję su per burną vartojamų kortikosteroidų dozės sumažinimu ar jų nutraukimu. Galimybė, kad leukotrienų receptorių antagonistų vartojimas susijęs su Čargo-Strauso (Churg-Strauss) sindromo pasireiškimu, negali būti nei atmesta, nei įrodyta. Gydytojai turi būti pasirengę, jei pacientams pasireikštų eozinofilija, vaskulitinis bėrimas, pasunkėję plaučių simptomai, širdies komplikacijos ir (arba) neuropatija. Reikia iš naujo įvertinti pacientus, kuriems pasireiškia šių simptomų, bei jų gydymo schemas.

Montelukast Alvogen 5 mg kramtomųjų tablečių sudėtyje yra aspartamo – fenilalanino šaltinio. Pacientai, kurie serga fenilketonurija, turi pagalvoti apie tai, kad kiekvienoje 5 mg kramtomojoje tabletėje yra fenilalanino, kurio kiekis vienoje dozėje yra 0,842 mg.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Montelukastas gali būti vartojamas kartu su kitais įprastiniais astmos profilaktikai ar ilgalaikiam gydymui skiriamais vaistais. Tiriant vaistų sąveiką, rekomenduojama montelukasto dozė kliniškai svarbaus poveikio toliau išvardytų vaistinių preparatų farmakokinetikai neturėjo: teofilino, prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio/noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino.

Plotas po koncentracijos plazmoje kreive (AUC) montelukastui sumažėjo apie 40 % pacientams, kuriems kartu buvo skiriama fenobarbitalio. Kadangi montelukastą metabolizuoja CYP 3A4, 2C8 ir 2C9, ypatingai atsargiems reikia būti vaikams, kai montelukastas skiriamas kartu su CYP 3A4, 2C8 ir 2C9, induktoriais, tokiais kaip fenitoinas, fenobarbitalis ir rifampicinas.

Tyrimai in vitro parodė, kad montelukastas yra stiprus CYP 2C8 inhibitorius. Vis dėlto montelukasto ir roziglitazono (tiriamojo substrato, atspindinčio CYP 2C8 pirmiausiai metabolizuojamus vaistinius preparatus) klinikinio vaistų sąveikos tyrimo duomenys įrodė, kad montelukastas CYP 2C8 in vivo neslopina. Todėl nesitikima, kad montelukastas žymiai pakeistų šio fermento metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., paklitakselio, roziglitazono ir repaglinido) metabolizmą.

In vitro tyrimais parodyta, kad montelukastas yra CYP 2C8 substratas, o reikšmingai mažesnį kiekį metabolizuoja 2C9 ar 3A4. Klinikinių montelukasto ir gemfibrozilio (tiek CYP 2C8, tiek 2C9 inhibitoriaus) tarpusavio sąveikos tyrimų metu gemfibrozilis 4,4 karto padidino montelukasto sisteminę ekspoziciją. Skiriant kartu su gemfibroziliu ar kitais stipriais CYP 2C8 inhibitoriais montelukasto įprasto dozavimo koreguoti nereikia, tačiau gydytojai turi žinoti apie nepageidaujamų reakcijų padažnėjimo galimybę.

Remiantis in vitro gautais duomenimis, kliniškai svarbi vaistų sąveika su silpnesniais CYP 2C8 inhibitoriais (pvz., trimetoprimu) nėra tikėtina. Montelukastą skiriant kartu su stipriu CYP 3A4 inhibitoriumi itrakonazolu, montelukasto sisteminė ekspozicija reikšmingai nepadidėjo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Tyrimų su gyvūnais metu negauta kenksmingo poveikio nėštumo eigai arba embriono ar vaisiaus vystymuisi įrodymų.

Nedaugelyje turimų nėštumo stebėjimo duomenų nenurodomas priežastinis ryšys tarp montelukasto vartojimo ir raidos anomalijų (t.y. galūnių defektų), apie kurias retais atvejais buvo gauta pranešimų preparatui patekus į pasaulinę rinką.

Montelukastą nėštumo metu galima vartoti tik neabejotinai būtinais atvejais.

Žindymas

Tyrimų su žiurkėmis metu paaiškėjo, kad montelukastas išsiskiria su pienu (žr. 5.3 skyrių). Nežinoma, ar montelukastas išsiskiria su moters pienu.

Montelukasto krūtimi maitinančioms motinoms galima vartoti tik neabejotinai būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Nesitikima, kad montelukastas paveiktų gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus. Tačiau pavieniais atvejais buvo pranešta apie mieguistumą arba svaigulį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Montelukastas buvo įvertintas šiuose klinikiniuose tyrimuose:

• 10 mg plėvele dengtos tabletės – dalyvavo apie 4000 nuo15 metų ir vyresnių pacientų;
• 5 mg kramtomosios tabletės – dalyvavo apie 1750 vaikų nuo 6 iki 14 metų; 

Apie šias su vaisto vartojimu susijusias nepageidaujamas reakcijas pacientams, gydytiems montelukastu, klinikiniuose tyrimuose pranešta dažnai (≥ 1/100, < 1/10), ir dažniau kaip placebą vartojusiems pacientams:

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, pratęsus gydymą iki 2 metų suaugusiesiems ir iki 12 mėnesių vaikams nuo 6 iki 14 metų, saugumo pobūdis nepasikeitė.

Vartojimo patirtis po rinkodaros teisės suteikimo

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaistui esant rinkoje, yra išvardytos žemiau pateiktoje lentelėje pagal Organų sistemų klases specifiniais nepageidaujamų reiškinių terminais. Jų dažnis apytikriai apskaičiuotas pagal atitinkamus klinikinių tyrimų duomenis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Vaistui patekus į rinką ir montelukasto klinikinių tyrimų metu buvo pranešimų apie ūminį perdozavimą suaugusiesiems ir vaikams, kurie vartojo didesnę kaip 1000 mg dozę (maždaug 61 mg/kg 42 mėnesių vaikui). Stebėti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai atitiko suaugusiųjų ir vaikų saugumo pobūdį. Daugumoje pranešimų apie perdozavimą nepranešama apie nepageidaujamus reiškinius. Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai atitiko montelukasto saugumo pobūdį ir buvo pilvo skausmas, mieguistumas, troškulys, galvos skausmas, vėmimas ir padidėjęs psichomotorinis aktyvumas.

Gydymas

Nėra specialios informacijos, kaip gydyti perdozavus montelukastą. Lėtinės astmos tyrimų metu suaugusiems pacientams 22 savaites buvo skiriama montelukasto iki 200 mg per parą ir trumpalaikių tyrimų metu apie vieną savaitę – iki 900 mg per parą, bet kliniškai reikšmingų šalutinių reiškinių nebuvo.

Nežinoma, ar montelukastas dializuojasi atliekant peritoninę dializę arba hemodializę.

5. Farmakologinės savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: kiti sisteminio poveikio vaistai obstrukcinėms plaučių ligoms gydyti. Leukotrienų receptorių antagonistai.

ATC kodas – R03D C03.

Cisteinil-leukotrienai (LTC₄, LTD₄, LTE₄) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai, išskiriami įvairių ląstelių, taip pat putliųjų ląstelių bei eozinofilų. Šie svarbūs proastminiai mediatoriai susijungia su cisteinil-leukotrienų (CysLT) receptoriais, kurie aptinkami žmogaus kvėpavimo takuose ir sukelia kvėpavimo takuose įvairių pokyčių, įskaitant bronchų spazmą, gleivių sekreciją, kraujagyslių pralaidumo padidėjimą ir eozinofilų susikaupimą.

Montelukastas yra veiklus per burną vartojamas junginys, turintis didelį afinitetą ir būdamas selektyvus, jungiasi su CysLT₁ receptoriais. Klinikiniuose tyrimuose net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina bronchų spazmą po LTD₄ inhaliacijos. Pavartojus montelukasto, po 2 valandų pasireiškė bronchų dilatacija. Prie šio poveikio papildomai prisidėjo ir bronchų dilatacija, sukelta beta adrenoreceptorių agonisto. Gydymas montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės bronchų spazmą, išprovokuotą antigeno. Vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų suaugusiesiems ir vaikams. Kitame tyrime, vartojant montelukastą, labai sumažėjo eozinofilų kvėpavimo takuose (tiriant skrepliuose). Suaugusiesiems ir vaikams nuo 2 iki 14 metų vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų, kuomet astmos klinikinių simptomų kontrolė pagerėjo.

Tyrimuose su suaugusiaisiais, vartojant 10 mg montelukasto vieną kartą per parą, palyginus su placebu, labai pagerėjo rytinis FEV₁ (10,4% palyginus su 2,7% pokyčiu nuo pradinio lygio), rytinis didžiausias iškvėpimo tėkmės greitis (PEFR) (24,5 l/min palyginus su 3,3 l/min pokyčiu nuo pradinio lygio) ir labai sumažėjo bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas (‑26,1% palyginus su ‑4,6% pokyčiu nuo pradinio lygio).

Reikšmingai pagerėjo pacientų pranešamų dienos ir nakties astmos simptomų skalė, palyginus su placebu.

Tyrimai su suaugusiaisiais įrodė, kad montelukastas sustiprina kartu vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant inhaliuojamąjį beklometazoną ir montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 5,43 % ir 1,04 %; vartojant beta adrenoreceptorių agonistą: ‑8,70 % ir 2,64 %). Palyginus su inhaliuojamuoju beklometazonu (200 µg du kartus per parą per rezervuarą), vartojant montelukastą, pradinis atsakas buvo greitesnis, nors per 12 savaičių tyrimą vidutinis gydomasis poveikis, gydant beklometazonu, buvo didesnis (FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 7,49% ir 13,3%; vartojant beta adrenoreceptorių agonistą: ‑28,28% ir ‑43,89%). Tačiau didelei daliai pacientų, gydytų montelukastu, palyginus su gydymu beklometazonu, klinikinis atsakas buvo panašus (pvz., 50 % pacientų, gydytų beklometazonu, FEV₁ pagerėjo vidutiniškai 11% ir daugiau virš pradinio lygio, kuomet 42% montelukastu gydytų pacientų pasiekė tokį pat atsaką).

8 savaičių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų, vartojant 5 mg vieną kartą per parą montelukasto, palyginus su placebu, reikšmingai pagerėjo kvėpavimo funkcija (FEV₁ – 8,71 % palyginus su 4,16 % pokyčiu nuo pradinio lygio, rytinis PEFR – 27,9 l/min. palyginus su 17,8 l/min. pokyčiu nuo pradinio lygio) ir sumažėjo beta adrenoreceptorių agonistų pagal poreikį vartojimas (‑11,7 % palyginus su +8,2 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

12 mėnesių trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo sergantys lengva nuolatinės eigos astma vaikai nuo 6 iki 14 metų, metu lygintas montelukasto ir inhaliuojamojo flutikazono veiksmingumas astmos kontrolei. Montelukasto poveikis didinant procentinį astmos parų, kai nėra skubios pagalbos vaistų poreikio (rescue-free days (RFDs)), skaičių (pirminis tyrimo tikslas) nebuvo prastesnis negu flutikazono. Po 12 mėnesių gydymo procentinis astmos RFDs skaičius vidutiniškai padidėjo nuo 61,6 iki 84,0 montelukasto grupėje ir nuo 60,9 iki 86,7 flutikazono grupėje. Astmos RFDs procentais mažiausiųjų kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas (‑2,8, 95 % PI -4,7; –0,9), tačiau iš anksto nustatytose ribose nebuvo kliniškai žemesnis. Tiek montelukastas, tiek flutikazonas taip pat pagerino astmos kontrolės antrinius dydžius, įvertintus per 12 mėnesių gydymo laikotarpį:

• FEV₁ padidėjo nuo 1,83 l iki 2,09 l montelukasto grupėje ir nuo 1,85 l iki 2,14 l flutikazono grupėje. FEV₁ mažiausiųjų kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo ‑0,02 l (95 % PI ‑0,06; 0,02). Procentinis iš anksto apskaičiuoto FEV₁ vidutinis padidėjimas nuo pradinio lygio buvo 0,6 % gydymo montelukastu grupėje ir 2,7 % gydymo flutikazonu grupėje. Procentinio iš anksto apskaičiuoto FEV₁ pokyčio nuo pradinio lygio mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas buvo reikšmingas: ‑2,2 % (95 % PI ‑3,6; ‑0,7).
• Procentinis beta adrenoreceptorių agonistų vartojimo parų skaičius sumažėjo nuo 38,0 iki 15,4 montelukasto grupėje ir nuo 38,5 iki 12,8 flutikazono grupėje. Procentinio beta adrenoreceptorių agonistų vartojimo parų skaičiaus mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas buvo reikšmingas: 2,7 % (95 % PI 0,9; 4,5).
• Procentinis pacientų, kuriems pasireiškė astmos priepuolis (astmos paūmėjimo laikotarpis, kai reikia gydymo per burną vartojamais steroidais, neplanuoto apsilankymo pas gydytoją, skubios pagalbos skyriuje arba hospitalizacijos), skaičius buvo 32,2 montelukasto grupėje ir 25,6 flutikazono grupėje; šansų santykis (95% PI) buvo reikšmingas: lygus 1,38 (1,04; 1,84).
• Procentinis pacientų, kuriems tyrimo laikotarpiu prireikė vartoti sisteminių (daugiausia geriamųjų) kortikosteroidų, skaičius buvo 17,8 % montelukasto grupėje ir 10,5 % flutikazono grupėje. Mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas tarp grupių buvo reikšmingas: 7,3 % (95 % PI 2,9; 11.7).

12 savaičių tyrime, vartojant montelukastą suaugusiesiems, reikšmingai sumažėjo fizinio krūvio sukeliamas bronchų spazmas (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (didžiausias FEV₁ sumažėjimas, vartojant montelukastą, – 22,33 % palyginus su 32,40 %, vartojant placebą; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 44,22 min. ir 60,64 min.). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių tyrimo laikotarpį. EIB sumažėjimas taip pat pasireiškė trumpalaikiame tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų (didžiausias FEV₁ sumažėjimas – 18,27 % ir 26,11 %; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 17,76 min. ir 27,98 min.). Abiejuose tyrimuose gydomasis poveikis pasireiškė vieną kartą per parą vartojimo laikotarpio pabaigoje.

Aspirinui jautriems pacientams, kurie serga astma, kartu vartojantiems inhaliuojamuosius ir (arba) geriamuosius kortikosteroidus, gydant montelukastu, palyginus su placebu, labai pagerėjo astmos kontrolė (FEV₁ – 8,55 % palyginus su -1,74 % pokyčiu nuo pradinio lygio ir sumažėjo bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas: -27,78 % palyginus su 2,09 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Pavartotas per burną montelukastas greitai absorbuojasi. Suaugusiam pacientui pavartojus 10 mg plėvele dengtą tabletę nevalgius, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) būna po 3 valandų (T_max). Per burną vartojamo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 64 %. Įprastinis maistas jam ir C_max įtakos neturi. Vaisto saugumas ir veiksmingumas įrodytas klinikiniuose tyrimuose, kuriuose 10 mg plėvele dengtos tabletės buvo vartojamos nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.

Suaugusiems pacientams, pavartojusiems 5 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max susidaro po 2 valandų. Per burną vartojamo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 73 %. Įprastinis maistas jį sumažina iki 63 %.

Vaikams nuo 2 iki 5 metų, pavartojusiems 4 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max susidaro po 2 valandų. Vidutinė C_max yra 66 % didesnė, o vidutinė C_min – mažesnė negu suaugusiesiems, vartojantiems 10 mg tabletes.

Pasiskirstymas

Daugiau kaip 99 % montelukasto susijungia su plazmos baltymais. Montelukasto pasiskirstymo tūris, kai susidaro pusiausvyrinė koncentracija, vidutiniškai yra 8‑11 litrų. Radioaktyviai žymėto montelukasto tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad jo nedaug praeina pro hematoencefalinį barjerą. Be to, praėjus 24 valandoms po vartojimo, radioaktyviai žymėtos medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo labai maža.

Biotransformacija

Montelukastas yra intensyviai metabolizuojamas. Atliekant tyrimus, nei vaikams, nei suaugusiesiems, vartojantiems gydomąsias dozes, neaptinkama patvarių montelukasto metabolitų kraujo plazmoje.

Citochromas P450 2C8 yra pagrindinis montelukasto metabolizmą vykdantis fermentas. Be to, šiek tiek dalyvauja CYP 3A4 ir 2C9, nors buvo parodyta, kad stiprus CYP 3A4 inhibitorius itrakonazolas sveikų tiriamųjų, vartojusių po 10 mg montelukasto per parą, organizme montelukasto farmakokinetikos kintamųjų nepakeitė. Tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis in vitro duomenimis, gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromų P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.

Eliminacija

Sveikų suaugusiųjų montelukasto plazmos klirenso vidurkis yra 45 ml/min. Po pavartotos radioaktyviai žymėto montelukasto dozės, 86 % radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta 5 paras rinktose fekalijose ir < 0,2 % – šlapime. Tai vertinant kartu su biologinio prieinamumo duomenimis, paaiškėja, kad per burną vartojamas montelukastas ir jo metabolitai pasišalina beveik vien tik su tulžimi.

Pacientų apibūdinimas

Vyresniems pacientams, taip pat tiems pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, dozės specialiai parinkti nereikia. Neatlikta tyrimų su pacientais, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Kadangi montelukastas ir jo metabolitai pasišalina su tulžimi, nebūtina koreguoti dozės pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Nėra klinikinių duomenų apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis > 9).

Didelės montelukasto dozės (nuo 20 iki 60 kartų didesnės už rekomenduojamas suaugusiųjų dozes) sumažino teofilino koncentraciją plazmoje. Šio poveikio nestebėta, kuomet buvo vartojama rekomenduojama 10 mg dozė vieną kartą per parą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimuose su gyvūnais buvo stebimi laikini minimalūs ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų koncentracijos serume biocheminiai pokyčiai. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo padidėjusi seilių sekrecija, virškinimo trakto simptomai, viduriavimas ir jonų balanso sutrikimas. Šie reiškiniai pasitaikė, kai buvo skiriama dozė, kuri daugiau kaip 17 kartų viršijo sisteminį poveikį, kuris stebimas vartojant klinikines dozes. Nepageidaujami reiškiniai beždžionėms pasireiškė, kai buvo skiriama 150 mg/kg per parą ir didesnės dozės (daugiau kaip 232 kartus stipresnis sisteminis poveikis negu vartojant klinikines dozes). Tyrimuose su gyvūnais montelukastas neveikė vaisingumo ar dauginimosi, kai sisteminis poveikis buvo stipresnis už klinikinį daugiau kaip 24 kartus. Nežymiai sumažėjo žiurkės jauniklių kūno svoris vaisingumo tyrime su žiurkėmis, kai buvo skiriama 200 mg/kg per parą dozė (69 kartus didesnė už klinikinę sisteminę ekspoziciją). Tyrimuose su triušiais dažniau buvo stebimas nepilnas sukaulėjimas, palyginus su kontrolinės grupės gyvūnais, kai sisteminė ekspozicija buvo daugiau kaip 24 kartus didesnė negu stebima vartojant klinikines dozes. Žiurkių anomalijų nestebėta. Gyvūnams montelukastas praeina placentos barjerą ir išsiskiria su patelių pienu.

Vienkartinės geriamosios montelukasto natrio druskos dozės iki 5 000 mg/kg pelių ir žiurkių (atitinkamai 15 000 mg/m² ir 30 000 mg/m² pelėms ir žiurkėms) mirčių nesukėlė, tiriant didžiausią dozę. Ši dozė yra 25 000 kartų didesnė už rekomenduojamą paros dozę suaugusiesiems (apskaičiuotą, kai suaugęs pacientas sveria 50 kg).

Nustatyta, kad montelukastas nėra fototoksiškas pelėms UVA, UVB ar matomam saulės spindulių spektrui, kai vartojama iki 500 mg/kg per parą dozė (maždaug daugiau kaip 200 kartų, esant sisteminiam poveikiui).

Tiek in vitro, tiek ir in vivo, montelukastas nebuvo nei mutageniškas, nei kancerogeniškas graužikų rūšims.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Mikrokristalinė celiuliozė

Manitolis (E421)

Kroskarmeliozės natrio druska (E468)

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Vyšnių aromatinė medžiaga

Aspartamas (E951)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Magnio stearatas (E470b)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Al/Al lizdinės plokštelės 

Pakuotės dydžiai:

Lizdinės plokštelės, kuriose yra po 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.