Imavec

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Imavec 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Rudai oranžinės, apvalios, abipus išgaubtos, maždaug 9 mm, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „100“, o kitoje pusėje yra laužimo vagelė, kurios vienoje dalyje yra žyma „N“, o kitoje dalyje žyma „I“.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijo

Imavec skiriama gydyti:

• vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloidinė leukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmo pasirinkimo gydymas;
• vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė, ar blastinė krizė;
• suaugusius pacientus, kuriems yra Ph+ LML blastinė krizė.

Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas. 

Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo veiksmingumas grindžiamas bendru hematologinio ir citologinio atsako dažniu ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo, kai yra LML.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Skirti vaistą gali tik gydytojas, turintis patirties, kaip gydyti pacientus, sergančius piktybiniais hematologiniais navikais. 

Jeigu skiriama 400 mg ar didesnė dozė (žr. dozių rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 400 mg plėvele dengtas tabletes.

Kitoms nei 400 mg ir 800 mg dozėms (žr. dozės rekomendacijas toliau) tiekiamos tabletės, kurias galima padalinti į 100 mg.

Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų sumažinta virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę vartoti vieną kartą per parą, tuo tarpu 800 mg paros dozę reikėtų vartoti po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare.

Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtos tabletės, ją galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių įmesti į atitinkamą skysčio tūrį (maždaug į 50 ml – 100 mg tabletę, į 200 ml – 400 mg tabletę) ir pamaišyti šaukštu. Tabletei suirus, suspensiją išgerti nedelsiant.

Dozavimas, kai yra suaugusiųjų LML

Rekomenduojama Imavec dozė pacientams, kuriems yra blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga.

Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu imatinibas vartotas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis gavus visišką citogenetinį atsaką netirtas.

Dozę galima didinti nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija nesusijusios neutropenijos ar trombocitopenijos šiais atvejais: ligai progresuojant (bet kuriuo metu); po 3 mėnesių gydymo negavus reikiamo hematologinio atsako; po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako; ar išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (ar) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinama dozė, būtina atidžiai stebėti dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, sukeliamų didesnių dozių.

Dozavimas kai yra vaikų LML

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė ir progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (suminės 800 mg dozės viršyti negalima). Vaistą

galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę dalyti į dvi dozes – vieną vartoti rytą, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos vadovaujasi mažu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kaip gydyti jaunesnius negu 2 metų vaikus, patirties nėra.

Jei nepasireiškė sunkaus nepageidaujamo poveikio ir sunkios ne su leukemija susijusios neutropenijos arba trombocitopenijos, dozė vaikams gali būti didinama nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (suminės 800 mg dozės viršyti negalima) sekančiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); nepasiektas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; nepasiektas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; anksčiau pasiekto hematologinio ir/arba citogenetinio atsako praradimas. Didinant dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl padidėjusio nepageidaujamo poveikio pasireiškimo galimybės gydant didesnėmis dozėmis.

Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jeigu vartojant imatinibą atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamų reiškinių sunkumą.

Jei bilirubino koncentracija > 3 kartus yra didesnė už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių koncentracija > 5 kartus didesnė už NVNR, imatinibo nevartoti, kol bilirubino koncentracija sumažėja < 1,5 karto už NVNR ir transaminazių koncentracija < 2,5 karto už NVNR. Gydymą galima tęsti sumažinta imatinibo paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo 340 mg/m² per parą iki 260 mg/m² per parą.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo rekomendacijos, išryškėjus sunkiai neutropenijai ar trombocitopenijai, nurodytos lentelėje žemiau. 

Dozės korekcija, kai yra neutropenija ir trombocitopenija:

ANS = absoliutus neutrofilų skaičius

a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija. Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, skirti mažiausią rekomenduojamą 400 mg paros dozę. Dozę galima mažinti, jeigu netoleruojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija:

VNR = viršutinė normos riba institucijoje

AST = aspartataminotransferazė

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar atliekamos dializės, iš pradžių turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti, jei dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams. Senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių nestebėta. Senyviems asmenims specifinis dozavimas nerekomenduojamas.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai imatinibas vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojamas kartu su ketokonazolu ar kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais, CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporino ar pimozido) ar CYP2C9 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., varfarino ir kitų kumarino junginių) (žr. 4.5 skyrių).

Imatinibą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. paprastąja jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo tikimybė. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).

Hipotiroidizmas

Pastebėta klinikinių hipotireozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina stebėti tokių pacientų tirostimuliuojančio hormono (TSH) koncentraciją.

Toksinis poveikis kepenims

Imatinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinis ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų koncentraciją (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas virškinimo trakto stromos navikas ( VTSN), gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sąlygoti kepenų nepakankamumą.

Vartojant imatinibą, kepenų pažeidimo atvejai, tame tarpe kepenų nepakankamumas ir kepenų nekrozė, yra registruoti. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Imatinibą skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Skysčių susilaikymas

Maždaug 2,5 % imatinibą vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, susilaikė daug skysčių organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Pacientą, kuriam kūno svoris neįtikėtinai greitai didėja, reikia atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas pagalbos ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau buvo senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistą atsargiai skirti pacientams, kurių sutrikusi širdies funkcija.

Pacientai,sergantys širdies ligomis

Pacientai su širdies ligomis, širdies nepakankamumo rizikos faktoriais ar sirgę inkstų nepakankamumu turi būti atidžiai stebimi, o bet kuris pacientas su širdies ar inkstų nepakankamumo požymiais arba simptomais turi būti įvertintas ir gydomas. 

Gydymo imatinibu pradžioje hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams, kurių pažeista širdis, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius hipereozinofiliniu sindromu ar lėtine eozinofiline leukemija (HES/LEL), turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis. Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. platelet-derived growth factor receptor,PDGFR) genų pakitimais gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS/MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę).

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.

Auglio irimo sindromas

Dėl galimų auglio irimo sindromo (AIS) atvejų, pradedant vartoti imatinibą pirmiausia rekomenduojamas kliniškai reikšmingos dehidracijos lygio atstatymas ir didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymas (žr. 4.8 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Gydant imatinibu, reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau būna pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaisto dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.

Būtina reguliariai tirti imatinibo vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją).

Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfarūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, turi būti skiriama mžiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų nepakankamumu, reikia gydyti ypač atsargiai. Dozė gali būti mažinama, jei blogai toleruojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Gauta pranešimų apie mažiems ir vyresniems vaikams, vartojusiems imatinibą, augimo sulėtėjimą. Ilgalaikis poveikis vaikų augimui, ilgai gydant imatinibu, nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant imatinibu (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Veikliosio smedžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, eritromicinas, klaritromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %) sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas skiriamas kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.

Veikliosios medžiagos, kurio sgali mažinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. paprastoji jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo tikimybę. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo atitinkamai 54 % ir 74 % lyginant su atitinkamais duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibą skyrus piktybinėmis gliomomis sergantiems pacientams, vartojusiems fermentus indukuojančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdžiui, karbamazepiną, okskarbazepiną ir fenitoiną. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive AUC sumažėjo 73 %. Reikia vengti imatinibą vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti imatinibas

Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto.

Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojamas kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporino ar pimozido). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją plazmoje.

Varfariną metabolizuoja CYP2C9, todėl pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, reikėtų skirti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.

In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojant jį 400 mg dozėje du kartus per parą, slopina metoprololio metabolizmą CYP2D6 fermentų sistemoje, kai metoprololio Cmax ir AUC padidėjo maždaug 23 % (90 % PI [1,16-1,30]). Kai imatinibas yra vartojamas kartu su CYP2D6 substratais, dozės koreguoti nereikėtų, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriami siaurio terapinio lango CYP2D6 substratai, tokie kaip metoprololis. Metoprololiu gydomus pacientus patariama atidžiai stebėti.

In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. Po vartojimo imatinibo 400 mg ir paracetamolio 1000 mg in vivo tokio slopinimo nustatyta. Dėl didesnių imatinibo ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta.

Todėl reikia atsargiai vartoti dideles imatinibo dozes kartu su paracetamoliu. 

Pacientams, gydomiems levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo ir kartu skiriant imatinibą, gali sumažėti levotiroksino kiekis plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl rekomenduojamos atsargumo priemonės. Vis dėlto stebėtos sąveikos mechanizmas iki šiol nežinomas. 

Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Ph+ ŪLL, tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaisto-vaisto sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapijos kontrolės nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su imatinibu vartojant kitų vaistų, reikia specialių atsargumo priemonių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu nepakanka. Tačiau su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), todėl galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaisto, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti, kad gydymo metu jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Žindymas

Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskirimą į motinos pieną. Abi žindančių moterų studijos parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis, vienai pacientei tenka, atitinkamai, 0,5 ir 0,9; tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaisto metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10 % terapinės dozės). Tačiau, kadangi nedidelės imatinibo dozės poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, imatinibą skiriant pacientams, taigi vaisto poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo ištirtas. Dėl gydymo imatinibu poveikio vaisingumui, pacientams reikėtų pasitarti su gydytoju.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams reikia nurodyti, kad vartojant imatinibą gali būti nepageidaujamų reiškinių, pvz., galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl vairuojant ar valdant mechanizmus būtina laikytis atsargumo priemonių.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka 

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų. 

Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistu susijusių reakcijų vaisto vartojimą teko nutraukti 2,4 % pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4 % pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4 % – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5 % – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistą teko nutraukti 4 % pacientų.

Visomis minėtomis ligomis sergantiems pacientams nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, dažniau stebėta mielosupresija, galinti priklausyti nuo esančios ligos. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3/4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte gali kraujuoti iš naviko (žr. 4.4 skyrių). Retkarčiais kraujavimas iš virškinimo trakto ar naviko gali būti mirtinas. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir bėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų. Tačiau retai šios edemos būna sunkios, jas galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę.

Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija.

Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir diuretikais, ir kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurie šių reiškinių gali būti sunkūs ir grėsti gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jų ligos istorija buvo sudėtinė: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Vaikų klinikinių tyrimų metu ypatingų saugumo reiškinių nenustatyta.

Nepageidaujamų reakcijų išvardijimas

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nurodomas naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). 

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai.

1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas nurodyti, remiantis pagrindinių registracijos tyrimų duomenimis. 

1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu stebėtos nepageidaujamos reakcijos 

¹ Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir pacientams, kuriems buvo VTSN.

² Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN.

³  Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

⁴ Veido ir kaklo paraudimas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK).

⁵ Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine

LML.

⁶⁺⁷ Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN.

⁸ Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.

⁹ Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo VTSN.

Žemiau nurodytų reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo vartojimu.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis po pateikimo į rinką gautais pranešimais

¹ Registruota pacientų, sergančių progresavusia liga, sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis gretutinėmis būklėmis, mirties atvejų.

Pakitę laboratoriniai testai

Hematologija

Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Vidurinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai yra atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per pirmus gydymo mėnesius.

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.

Biochemija

LML sergantiems pacientams stebėta labai padidėjusi transaminazių (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) koncentracija, kuri paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) koncentracijos padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %.

Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (vienam pacientui – vartojusiam didelę paracetamolio dozę).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Didesnės dozės nei rekomenduojama terapinė dozė vartojimo patirties yra nedaug. Pavienių pranešimų metu ir literatūros šaltiniuose registruoti pavieniai imatinibo perdozavimo atvejai. Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė “pagerėjo” arba jie “pasveiko”. Perdozavus skirtingų vaisto dozių, pranešta apie pasireiškusius toliau išvardytus reiškinius.

Suaugusiųjų populiacija

Išgėrus 1200 mg-1600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.

Išgėrus 1800 mg-3200 mg dozę (daugiausia po 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas,

raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija, padidėjusi bilirubino koncentracija, virškinimo trakto skausmas.

Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): literatūros šaltiniuose pranešta apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius kraujyje, padidėjusi transaminazių koncentracija.

Išgėrus 8 g-10 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.

Pacientą, perdozavusį vaisto, reikia stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01

Veikimo mechanizmas

Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino

domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors – PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas yra proteintirozinkinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai slopina Bcr-Abl tirozinkinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr- Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia chromosomai teigiamų LML sergančių pacientų.

In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.

Klinikiniai lėtinės mieloidinės leukemijos tyrimai

Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.

Atliktas didelis tarptautinis, atviras, nekontroliuojamas II fazės tyrimas pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML blastinė fazė. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės tyrimų (pacientai su LML ar (Ph+) ūmia leukemija) ir vieno II fazės tyrimo metu.

38% visuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo ≥ 60 metų ir 12 % pacientų buvo ≥ 70 metų.

Mieloblastinė krizė. Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37 %) pacientai anksčiau gavo chemoterapiją dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės (“anksčiau gydyti pacientai”) ir 165 (63 %) negydyti (“negydyti pacientai”). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.

Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, bet ne leukemijos požymiais (pvz. blastų išnykimas iš kaulų čiulpų ir kraujo, bet be visiško periferinio kraujo atsistatymo, kaip visiško atsako) ar grįžimu į lėtinę LML fazę, dažnis. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31 % pacientų (36 % – anksčiau negydytiems ir 22 % – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33 %), lyginant su gydytais 400 mg doze (16 %, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.

Limfoblastinė krizė. Nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70 %, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.

3 lentelė. LML tyrimų suaugusiųjų tarpe atsakas

1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po ≥ 4 savaičių):

VHA Tyrimas 0110 [BKK < 10 x 109/l, trombocitų < 450 x 109/l, mielocitų+metamielocitų < 5 % kraujyje, nėra blastų ir promielocitų kraujyje, bazofilų < 20 %, nėra ekstramedulinių židinių] ir tyrimuose 0102 bei 0109 [ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų ≥ 100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų < 5 % kaulų čiulpuose, nėra ekstramedulinės ligos]

NEL Tokie pat kriterijai kaip VHA bet ANS ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥20 x 109/l (tik 0102 ir 0109) GLF     < 15 % blastų KČ ir PK, < 30 % blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20 % bazofilų PK, nėra kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos (tik 0102 ir 0109). KČ = kaulų čiulpai, PK = periferinis kraujas

2 Citogenetinio atsako kriterijai:

Didįjį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0 % Ph+ metafazių), dalinis (1–35 %)

3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo.

Vaikų populiacija. Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46 % – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73 % – buvo gavę kelių

vaistų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77 %. 

II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibu 340 mg/m2 doze be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78 % VHA, tarpe po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65 % visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suagusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16 % dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81 %. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija) teigiama lėtine mieloidine leukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetika

Iamtinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.

Absorbcija

Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis labai nedaug sumažėja (Cmax sumažėja 11 % ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat šiek tiek sumažėja AUC (7,4 %) lyginant su vaisto vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaisto absorbcijai netirta.

Pasiskirstymas

Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir labai mažai su lipoproteinu.

Biotransformacija

Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16 % imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.

Imatinibas ir N-demetilmetabolitas kartu sudaro 65 % cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC0-48h). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų. 

Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistinių preparatų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 µM) ir flukonazolo (IC50 118 µM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali būti kliniškai reikšmingas.

In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol/l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (ar) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5- fluorouracilo biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluorouraciliu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.

Eliminacija

Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėtojo imatinibo dozės, maždaug 81 % dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.

Plazmos farmakokinetika

Sveikų savanorių išgerto vaisto t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistą galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25–1000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, kai, vaistą vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi koncentracija.

VTSN pacientų farmakokinetika

VTSN sergančių pacientų ekspozicija, kai koncentracija pastovi, buvo 1,5 karto didesnė negu LML sergančių pacientų, vartojančių tą pačią dozę (400 mg per parą). Preliminari VTSN sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad trys kintamieji (albuminas, BKK ir bilirubinas) turi statistiškai patikimą ryšį su imatinibo farmakokinetika. Sumažėjęs albumino kiekis sąlygoja mažesnį klirensą (Cl/f); didesnis BKK skaičius mažina CL/f. Tačiau šie ryšiai nėra pakankamai ryškūs, kad tektų koreguoti dozę. Šiems pacientams kepenų metastazės gali sąlygoti kepenų nepakankamumą ir susilpnėjusį metabolizmą.

Populiacijos farmakokinetika

LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12 % padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.

Vaikų farmakokinetika

Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaisto akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.

Organų funkcijos nepakankamumas

Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Atrodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp asmenų, imatinibo ekspozicija nedidėja pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumas, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.

Kepenys buvo žiurkių ir šunų organas taikinys. Abiejų rūšių gyvūnams stebėta neryškiai ar vidutiniškai padidėjusi transaminazių koncentracija ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta.

Šunims, gydytiems 2 savaites, stebėtas sunkus kepenų toksiškumas, pasireiškęs padidėjusia kepenų fermentų koncentracija, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija. Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, stebėtas inkstų toksiškumas su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei tubuline nefroze. Kelioms beždžionėms nustatyta padidėjusi šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms ≥ 6 mg/kg dozę, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams stebėtas padidėjęs oportunistinių infekcijų dažnis.

39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, jokio NNPL (nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens) nenustatyta. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai slopinamą maliarijos infekciją.

Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių testus (Ames testus), in vitro žinduolių ląstelių tyrimus (pelių limfomos) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testus. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis stebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kinietiškųjų žiurkėnų kiaušidžių) tyrimus klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, kai buvo metabolinis aktyvinimas. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, taip pat veikė mutageniškai Ames testų metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimų metu. 

Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 dienų gavusių vaisto, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems ≥ 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios nėštumo dienos žiurkių patelėms duodant vaisto, poveikio poravimuisi ir nėščių patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, ryškiai padaugėjo poimplantacinių vaisių netekimų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.

Geriamojo vaisto prenatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją nėštumo dieną stebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis žuvusių palikuonių skaičius. F1 palikuonims, duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė, gyvūnų tėvams ir F1 generacijai, buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).

Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 g/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.

Dviejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinis procesas pažeidė inkstus, šlapimo pūslę, šlaplę, apyvarpės ir varputės liaukas, plonąjį žarnyną, prieskydines liaukas, antinksčius ir ne liaukinę skrandžio dalį.

Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg per parą dozę į priekį kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gėrybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę kas yra maždaug 1,7 arba 1 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 1,2 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) artojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 30 mg/kg per parą. Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.

Ankstesniuose tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Koloidinio bevandenis silicio dioksidas

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas (Kollidon CL)

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Talkas

Tabletės plėvelė

Rudojo Opadry sudėtis:

Hidroksipropilceliuliozė

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis (polietilenglikolis 4000)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Talkas

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje nei 30°C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVdC/Al lizdinės plokštelės

Pakuotės dydis:

20, 60, 120 ir 180 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.