Voriconazole Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje tabletėje yra 200 mg vorikonazolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 250 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Balta pailga plėvele dengta tabletė (dydis apie 17,2 mm x 7,2 mm), kurios vienoje pusėje įspaustas ženklas ,,V”, kitoje – ,,200”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Vorikonazolas yra plataus priešgrybelinio poveikio triazolų grupės vaistinis preparatas, skirtas suaugusiesiems ir 2 metų bei vyresniems vaikams:

• invazinės aspergiliozės gydymui;
• kandidemijos gydymui pacientams, kuriems nėra neutropenijos;
• atsparios flukonazolui, sunkios formos Candida (įskaitant krusei) grybelių sukeltos infekcijos gydymui;
• sunkios grybelių Scedosporium ir Fusarium rūšių sukeltos infekcijos gydymui.

Pirmiausiai Voriconazole Teva reikia skirti pacientams, sergantiems progresuojančia ir gyvybei pavojinga infekcine liga.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš pradedant gydyti vorikonazolu bei gydymo metu reikia kontroliuoti ir, prireikus, koreguoti tokius elektrolitų sutrikimus kaip hipokalemija, hipomagnezemija ir hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).

Voriconazole Teva tiekiamas 200 mg plėvele dengtų tablečių farmacine forma. Rinkoje yra kitų farmacinių formų: milteliai tirpalui infuzijoms paruošti, milteliai geriamajai suspensijai.

Suaugusieji ir paauglių pogrupis (12-14 metų ir ≥ 50 kg; 15-17 metų, neatsižvelgiant į kūno masę)

Gydymą būtina pradėti pagal specialų įsotinamosios dozės planą suleidžiant į veną arba vartojant per burną, kad per pirmąją parą būtų pasiekta vaistinio preparato koncentracija plazmoje, artima koncentracijai nusistovėjus pusiausvyrai. Kadangi išgerto medikamento biologinis prieinamumas yra didelis (96 %, žr. 5.2 skyrių), į veną vartojamo vaistinio preparato pakeitimas į vartojamą per burną galimas, jeigu to reikia įvertinus paciento būklę.

Išsami vaistinio preparato dozavimo informacija pateikta lentelėje.

* Taikomas 15 metų ir vyresniems pacientams

** Vaistinio preparato Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės 100 mg dozės gauti neįmanoma. Reikia vartoti kito rinkodaros teisės turėtojo vaistinį preparatą.

Dozės koregavimas

Jeigu paciento organizmo atsakas į vaistinį preparatą nepakankamas, palaikomąją dozę galima didinti ir skirti gerti po 300 mg du kartus per parą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, geriamojo vaistinio preparato dozę galima didinti ir skirti gerti po 150 mg du kartus per parą.

Vaistinio preparato Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės 150 mg, 300 mg dozės gauti neįmanoma. Reikia vartoti kito rinkodaros teisės turėtojo vaistinį preparatą.

Jeigu pacientas didelės palaikomosios dozės netoleruoja, ją reikia palaipsniui po 50 mg mažinti ir gerti

200 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (arba pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, po 100 mg du kartus per parą).

Jeigu įmanoma, vorikonazolo geriau nevartoti kartu su rifabutinu. Vis dėlto, jeigu tokį derinį vartoti būtina, palaikomąją vorikonazolo dozę per burną reikia didinti nuo 200 mg iki 350 mg du kartus per parą (nuo 100 mg iki 200 mg du kartus per parą per burną tuo atveju, kai pacientas sveria mažiau kaip 40 kg) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Efavirenzą galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji vorikonazolo dozė padidinama iki po 400 mg kas 12 valandų, o efavirenzo dozė sumažinama 50 %, t. y. vartojama po 300 mg vieną kartą per parą. Baigiant gydymą vorikonazolu, reikia atnaujinti pradinės efavirenzo dozės vartojimą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaistinio preparato Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės 100 mg, 300 mg, 350 mg dozės gauti neįmanoma. Reikia vartoti kito rinkodaros teisės turėtojo vaistinį preparatą.

Vaikai (nuo 2 iki < 12 metų) ir jauni paaugliai, kurių kūno masė yra maža (12-14 metų ir < 50 kg)

Rekomenduojamas toks dozavimo planas:

Pastaba. Remiantis nuo 2 iki < 12 metų 112 vaikų bei paauglių ir 26 nuo 12 iki < 17 metų paauglių, kurių imunitetas yra susilpnėjęs, populiacijos farmakokinetikos duomenų analize.

Gydymą rekomenduojama pradėti pagal vartojimo į veną planą, o gydymo vaistiniu preparatu per burną planą reikia apgalvotai taikyti tik paciento būklei reikšmingai pagerėjus. Reikia pastebėti, kad vartojant 8 mg/kg kūno svorio dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė negu vartojant 9 mg/kg kūno svorio dozę per burną.

Šios dozavimo per burną rekomendacijos vaikams pagrįstos tyrimais, kurių metu buvo vartoti vorikonazolo milteliai geriamajai suspensijai. Miltelių geriamajai suspensijai ir tablečių bioekvivalentiškumas vaikų populiacijoje nebuvo tirtas. Atsižvelgiant į numanomą trumpesnį slinkimo vaikų skrandžiu ir žarnynu laiką, tablečių absorbcija vaikų organizme gali skirtis nuo suaugusių pacientų. Todėl nuo 2 iki 12 metų vaikams rekomenduojama vartoti geriamosios suspensijos formą. Vartojimas nuo 2 iki 12 metų vaikams, kuriems yra kepenų arba inkstų nepakankamumas, neištirtas (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Dozės koregavimas

Jeigu paciento organizmo atsakas į vaistinį preparatą yra nepakankamas, dozę galima palaipsniui didinti po 1 mg/kg kūno svorio (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia geriamoji 350 mg dozė). Jeigu pacientai negali toleruoti gydymo, dozę reikia palaipsniui mažinti po 1 mg/kg kūno svorio (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia geriamoji 350 mg dozė).

Vaistinio preparato Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės 50 mg, 300 mg dozės gauti neįmanoma. Reikia vartoti kito rinkodaros teisės turėtojo vaistinį preparatą.

Gydymo trukmė

Gydyti reikia trumpiausią būtiną laiką, atsižvelgiant į ligonio klinikinę būklę ir įvertinus grybelių atsaką.

Jeigu ilgalaikis gydymas trunka ilgiau kaip 6 mėnesius, reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Senyvi žmonės

Dozės koreguoti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Geriamojo vorikonazolo farmakokinetikai inkstų funkcijos sutrikimas įtakos neturi. Todėl, jeigu inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo arba sunkus, geriamojo vorikonazolo dozės koreguoti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Vorikonazolas hemodializuojamas, jo klirensas yra 121 ml/min. Keturių valandų trukmės hemodialize tiek vorikonazolo nepašalinama, kad dėl to reikėtų keisti dozę.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Jei pasireiškia ūminis kepenų nepakankamumas, kurį rodo suaktyvėję kepenų funkcijos tyrimo rodmenys (ALAT, ASAT), dozės koreguoti nebūtina, tačiau rekomenduojama toliau tikrinti kepenų funkcijos rodmenis.

Rekomenduojama taikyti įprastinius įsotinamosios dozės planus, tačiau palaikomoji vorikonazolo dozė pacientams, sergantiems nesunkia arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasės pagal Child-Pugh), turi būti mažinama per pusę (žr. 5.2 skyrių).

Vorikonazolo poveikis ligoniams, sergantiems sunkia lėtine kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), netirtas.

Vorikonazolas gali būti susijęs su kepenų funkcijos rodmenų suaktyvėjimu bei kepenų pažeidimo požymiais, pvz., gelta. Todėl ligoniai, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, vaistinį preparatą gali vartoti tik tuo atveju, jeigu nauda viršija riziką. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, turi būti atidžiai sekami ar nepasireiškia vaisto toksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

Vorikonazolo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams neištirtas. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Voriconazole Teva plėvele dengtas tabletes reikia vartoti mažiausiai 1 valandą prieš valgį arba praėjus 1 valandai po valgymo.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 substratais (terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu ar chinidinu), nes dėl padidėjusių šių vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje gali prailgėti QTc intervalas ir retais atvejais atsirasti torsades de pointes (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su rifampicinu, karbamazepinu arba fenobarbitaliu, nes šie vaistiniai preparatai gali reikšmingai sumažinti vorikonazolo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su didelė efavirenzo doze (400 mg ir didesne vieną kartą per parą), nes efavirenzas reikšmingai sumažino vorikonazolo koncentraciją sveikų savanorių, vartojančių šią dozę, plazmoje (žr. 4.5 skyrių, apie mažesnes dozes žr. 4.4 skyriuje).

Vartojimas kartu su didele ritonaviro doze (400 mg ir didesne du kartus per parą), nes tokia ritonaviro dozė sveikiems asmenims reikšmingai sumažino vorikonazolo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių, apie mažesnes dozes žr. 4.4 skyriuje).

Vartojimas kartu su skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu), kurie yra CYP3A4 substratai, nes plazmoje padidėja šių vaistinių preparatų koncentracija ir gali pasireikšti ergotizmas (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su sirolimuzu, nes vorikonazolas reikšmingai padidina sirolimuzo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su paprastosios jonažolės preparatais (žr. 4.5 skyrių).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Gydytojas atsargiai turi skirti Voriconazole Teva ligoniui, kurio jautrumas kitiems azolo dariniams yra padidėjęs (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Vorikonazolas buvo susijęs su QT intervalo pailgėjimu. Buvo nustatyti reti torsades de pointes atvejai pacientams, vartojusiems vorikonazolą, kuriems buvo tokių rizikos veiksnių, kaip širdies ir kraujagyslių sistemai toksiškas chemoterapijos kursas, kardiomiopatija, hipokalemija ir kartu vartojami galintys turėti įtakos vaistiniai preparatai.

Vorikonazolo reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra širdies ritmo sutrikimo rizika, pavyzdžiui:

• įgimtas arba įgytas QT intervalo pailgėjimas;
• kardiomiopatija, ypač esant širdies nepakankamumui;
• sinusinė bradikardija;
• simptominis širdies ritmo sutrikimas;
• kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie ilgina QT intervalą. Reikia stebėti ir, prireikus, koreguoti tokius elektrolitų sutrikimus, kaip hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją prieš pradedant gydyti ir gydymo vorikonazolu metu (žr. 4.2 skyrių). Buvo atliktas tyrimas su sveikais savanoriais, kurio metu tirtas vorikonazolo poveikis QT intervalui geriant vienkartines ir iki 4 kartų didesnes už įprastą jo paros dozes. Nei vieno iš tirtų žmonių intervalas nepasiekė kliniškai svarbios 500 ms reikšmės (žr. 5.1 skyrių).

Toksinis poveikis kepenims

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad gydymo vorikonazolu metu nedažnai gali pasireikšti sunkus kepenų pažeidimas (hepatitas, cholestazė ir žaibinis kepenų pažeidimas, įskaitant mirtiną).

Kepenų reakcija daugiausia pasireiškia pacientams, kurie serga sunkiomis ligomis (ypač piktybine kraujo liga). Trumpalaikis kepenų veiklos sutrikimas, įskaitant hepatitą ir geltą, gali atsirasti ir tiems ligoniams, kuriems kitų rizikos faktorių nenustatyta. Paprastai kepenų funkcijos sutrikimas praeina nutraukus preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcijos stebėjimas

Pacientus, kurie pradėti gydyti Voriconazole Teva, bei tuos ligonius, kuriems šio preparato vartojimo metu kepenų funkcijos tyrimo rodmenys tapo nenormalūs, būtina reguliariai stebėti, ar kepenų funkcijos pažeidimas dar labiau nepasunkėjo. Sekant paciento būklę, reikia atlikti laboratorinius tyrimus kepenų funkcijos įvertinimui (kepenų funkcijos testus ir nustatyti bilirubino kiekį). Jeigu atsiranda kepenų ligos požymių ar simptomų, reikia apsvarstyti gydymo Voriconazole Teva nutraukimo galimybę. Reikia stebėti ir suaugusiųjų, ir vaikų kepenų funkciją.

Nepageidaujamos akių reakcijos

Gauta pranešimų apie ilgalaikes nepageidaujamas akių reakcijas, įskaitant neryškų matymą, regos nervo uždegimą ir regos nervo disko edemą (žr. 4.8 skyrių).

Nepageidaujamos inkstų reakcijos

Sunkiai sergantiems vorikonazolu gydytiems pacientams pasireiškė ūminis inkstų nepakankamumas. Tačiau tikėtina, kad pacientai, kurie buvo gydyti vorikonazolu, buvo gydomi ir nefrotoksinio poveikio vaistiniais preparatais bei sirgo ligomis, kurios galėjo silpninti inkstų funkciją (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos stebėjimas

Būtina stebėti, ar pacientams neatsiranda inkstų funkcijos sutrikimo. Dėl to būtina atlikti laboratorinius tyrimus, ypač tirti kreatinino koncentraciją kraujo serume.

Kasos funkcijos stebėjimas

Gydant vorikonazolu, reikia atidžiai stebėti pacientus, ypač vaikus, kuriems yra ūminio pankreatito rizikos veiksnių (pvz., neseniai taikyta chemoterapija, kamieninių hematopoezės ląstelių persodinimas [KHLP]). Tokiomis aplinkybėmis reikėtų stebėti amilazės ar lipazės aktyvumą serume.

Nepageidaujamos odos reakcijos

Gydymo vorikonazolu metu pacientams retais atvejais pasireiškė tokios eksfoliacinės odos reakcijos, kaip Stevens-Johnson sindromas. Pasireiškus išbėrimui, pacientą reikia atidžiai stebėti ir, jeigu pažeidimas progresuoja, nutraukti gydymą Voriconazole Teva.

Be to, vorikonazolas buvo susijęs su fototoksiniu poveikiu ir pseudoporfirija. Rekomenduojama pacientams vengti intensyvios arba ilgalaikės tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos gydymo vorikonazolu metu ir naudoti apsaugos priemones, pavyzdžiui, tinkamus apsauginius rūbus ir nuo saulės poveikio saugančius gaminius.

Ilgalaikis gydymas

Gauta pranešimų apie žemiau išvardytus sunkius nepageidaujamo poveikio reiškinius, susijusius su ilgalaikiu gydymu vorikonazolu, todėl gydytojas turi nuspręsti, ar būtina riboti Voriconazole Teva ekspoziciją (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius) pacientams, kuriems pasireiškė fototoksinis poveikis ir buvo papildomų rizikos veiksnių, įskaitant imuniteto slopinimą, buvo diagnozuotas odos plokščiųjų ląstelių vėžys. Jeigu pasireiškia fototoksinės reakcijos, reikia konsultuotis su įvairių sričių specialistais, pacientą nukreipti konsultuoti dermatologui. Reikia apsvarstyti Voriconazole Teva vartojimo nutraukimo galimybę.

Gauta pranešimų, kad pacientams, kuriems buvo persodintas organas, pasireiškė neinfekcinis periostitas su padidėjusia fluoridų ir šarminės fosfatazės koncentracija. Jeigu pacientui pasireiškia kaulų skausmas ir radiologinio tyrimo duomenys rodo periostitą, pasitarus su įvairių sričių specialistais, reikia apsvarstyti Voriconazole Teva vartojimo nutraukimo galimybę.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams nenustatytas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vorikonazolas skiriamas vartoti dviejų metų ir vyresniems vaikams. Reikia stebėti ir suaugusiųjų, ir vaikų kepenų funkciją. Nuo 2 iki 12 metų vaikams, kurie serga malabsorbcija, ir kurių pagal amžių yra labai maža kūno masė, išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Tokiu atveju rekomenduojama skirti vartoti vorikonazolą į veną.

Fenitoinas (CYP2C9 substratas ir stiprus CYP450 aktyvinantis vaistinis preparatas)

Jei su vorikonazolu kartu vartojama fenitoino, rekomenduojama atidžiai stebėti fenitoino koncentraciją. Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su fenitoinu, išskyrus tuos atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr.4.5 skyrių).

Efavirenzas (CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas)

Vorikonazolą vartojant kartu su efavirenzu, vorikonazolo dozę reikia padidinti iki 400 mg kas 12 valandų, efavirenzo dozę sumažinti iki 300 mg kas 24 valandas (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius).

Rifabutinas (CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas)

Jei rifabutino vartojama kartu su vorikonazolu, rekomenduojama atidžiai stebėti kraujo ląstelių kiekį ir nepageidaujamas reakcijas, kurias gali sukelti rifabutinas (pvz., gali pasireikšti uveitas). Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su rifabutinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.5 skyrių).

Ritonaviras (stipriai CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas)

Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su maža ritonaviro doze (100 mg du kartus per parą), išskyrus atvejus, kai įvertinus naudos ir rizikos santykį, vorikonazolo vartojimas yra pateisinamas (žr. 4.5 ir 4.3 skyrius).

Everolimuzas (CYP3A4 substratas, P-gp substratas)

Vorikonazolo nerekomenduojama vartoti kartu su everolimuzu, nes tikėtina, kad vorikonazolas reikšmingai didina everolimuzo koncentraciją. Esant tokioms aplinkybėms šiuo metu nepakanka duomenų, kad būtų galima pateikti dozavimo rekomendacijas (žr. 4.5 skyrių).

Metadonas (CYP3A4 substratas)

Vartojamo kartu su vorikonazolu metadono koncentracijos padidėja, todėl vorikonazolą vartojant kartu su metadonu, reikia dažnai tikrinti, ar nepasireiškia su metadonu susijusios nepageidaujamos reakcijos ir toksinis poveikis, įskaitant QTc intervalo pailgėjimą. Gali prireikti mažinti metadono dozę (žr. 4.5 skyrių).

Trumpai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai)

Reikia apgalvotai sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų alfentanilio, fentanilio ar kitų į alfentanilį panašios sandaros trumpai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., sufentanilio), dozę (žr. 4.5 skyrių). Vartojant kartu su vorikonazolu, alfentanilio pusinis eliminacijos laikas pailgėjo keturis kartus; paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, fentanilį vartojant kartu su vorikonazolu, pailgėjo vidutinė fentanilio AUC_0-∞, todėl gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant ilgesnį kvėpavimo funkcijos stebėjimo laikotarpį).

Ilgai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai)

Reikia spręsti, ar nereikia sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų oksikodono arba kitų ilgai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., hidrokodono), dozę. Gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių).

Flukonazolas (CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartu per burną vorikonazolą ir flukonazolą, sveikų savanorių organizme reikšmingai padidėjo vorikonazolo C_max ir AUC_τ. Kiek reikėtų sumažinti vorikonazolo ir flukonazolo dozę ir (arba) vartojimo dažnį, kad būtų išvengta tokio poveikio, nenustatyta. Jeigu vorikonazolo skiriama vartoti po to, kai buvo vartota flukonazolo, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda su vorikonazolu susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių).

Voriconazole Teva tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vorikonazolas metabolizuojamas veikiant citochromo P450 CYP2C19, CYP2C9 ir CYP3A4 izofermentams ir slopina šių fermentų aktyvumą. Šiuos izofermentus slopinantys arba sužadinantys vaistiniai preparatai gali atitinkamai didinti arba mažinti vorikonazolo koncentracijas plazmoje ir vorikonazolas gali didinti medžiagų, kurios metabolizuojamos veikiant šiems citochromo P450 izofermentams, koncentraciją plazmoje.

Jeigu nenurodyta kitaip, vaistinių preparatų sąveikos tyrimai atlikti su sveikais savanoriais vyrais, kurie pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojo kartotines 200 mg vorikonazolo dozes du kartus per parą. Šie rezultatai aktualūs kitoms populiacijoms ir vartojimo būdams.

Vorikonazolą reikia atsargiai vartoti pacientams kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą. Be to, negalima vartoti kartu, jeigu yra tikimybė, kad vorikonazolas padidins medžiagų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4 izofermentai (kai kurių antihistamininių preparatų, chinidino, cisaprido, pimozido), koncentraciją plazmoje (žr. toliau ir 4.3 skyriuje).

Sąveikos lentelė

Vorikonazolo sąveika su kitais vaistiniais preparatais yra išvardyta toliau esančioje lentelėje (vieną kartą per parą nurodyta ,,1 x parą”, du kartus per parą – ,,2 x parą”, tris kartus per parą –,,3 x parą ir nenustatytas ,,NN”). Rodyklės kryptis kiekvienam farmakokinetiniam parametrui pagrįsta geometrinio vidurkio koeficiento 90 % pasikliautinuoju intervalu: (↔) reiškia neviršijant ribų, (↓) – žemiau arba (↑) – virš 80-125 % ribos. Žvaigždute (*) pažymėti abipusės sąveikos atvejai. AUCτ, AUCt ir AUC0-∞ nurodo plotą po koncentracijų ir laiko sankirtos kreive atitinkamai per dozavimo intervalą, nuo nulinio laiko iki laiko, kuriuo koncentracijos buvo išmatuojamos, ir nuo nulinio laiko iki begalybės.

Sąveikos lentelėje duomenys pateikiami tokia tvarka: kontraindikacijos, vaistiniai preparatai, kurių dozę dėl sąveikos reikia keisti ir juos vartojant būtinas atidus klinikinis ir (arba) biologinis stebėjimas, ir, galiausiai, vaistiniai preparatai, kurių farmakokinetinė sąveika nereikšminga, bet gali kelti klinikinį susidomėjimą gydant.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Voriconazole Teva vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Voriconazole Teva nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui.

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu.

Žindymas

Ar vorikonazolo prasiskverbia į motinos pieną, nenustatyta. Vis dėlto, pradėjus vartoti Voriconazole Teva, žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, žiurkių patinų ir patelių vislumo sutrikimo nepastebėta (žr. 5.3 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vorikonazolas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai. Vaistinis preparatas gali laikinai sukelti grįžtamų regos pokyčių, įskaitant neryškų matymą, pakitusį (arba sustiprėjusį) matymo suvokimą ir (arba) fotofobiją. Jei pacientui pasireiškia tokių simptomų, jam reikia vengti pavojingo darbo, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Duomenys apie vorikonazolo vartojimo saugumą pagrįsti bendra daugiau kaip 2 000 asmenų saugumo duomenų baze (1 655 pacientų klinikiniuose tyrimuose). Tai heterogeninė populiacija, įskaitant pacientus, sergančius kraujo piktybinėmis ligomis, ŽIV užsikrėtusius pacientus, sirgusius stemplės kandidoze ir medikamentams atsparia grybelių sukelta infekcine liga, pacientus, kuriems nebuvo neutropenijos, bet buvo kandidemija ar aspergiliozė, bei sveikus savanorius. Ilgiau negu 12 savaičių vorikonazolu buvo gydytas 561 pacientas,136 pacientai vorikonazolą vartojo ilgiau kaip 6 mėnesius.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo regėjimo sutrikimai, karščiavimas, išbėrimas, vėmimas, pykinimas, viduriavimas, galvos skausmas, periferinė edema ir pilvo skausmas.

Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Kliniškai reikšmingų saugumo pokyčių atsižvelgiant į amžių, rasę ar lytį nepastebėta.

Nepageidaujamos reakcijos lentelėje

Žemiau esančioje lentelėje nurodytos atvirų klinikinių tyrimų metu nustatytos dėl įvairių priežasčių pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, kurios išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnumą. Sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas pagal jo sunkumo pobūdį.

Nepageidaujamas poveikis, nustatytas asmenims, vartojantiems vorikonazolą

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Regos sutrikimai

Klinikinių tyrimų metu su vorikonazolo vartojimu susijęs regos sutrikimas pasitaikė labai dažnai. Ir  trumpalaikio, ir ilgalaikio gydymo metu maždaug 30 % pacientų atsirado regos pokyčių arba jie sustiprėjo, buvo neryškus vaizdas, pakito spalvų matymas arba pasireiškė fotofobija. Šie regos sutrikimai  buvo laikini ir visiškai grįžtami, dauguma jų savaime visiškai išnyko per 60 minučių ir nesukėlė kliniškai reikšmingo ilgai trunkančio regėjimo sutrikimo. Nustatyta, kad sutrikimai silpnėjo, vartojant kartotines vorikonazolo dozes. Dažniausiai regos sutrikimai buvo nesunkūs, retai dėl to buvo nutraukiamas gydymas, jie nesukėlė ilgalaikių pasekmių. Regos sutrikimai gali būti siejami su didele preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze.

Poveikio mechanizmas nežinomas, labiausiai tikėtina, kad vaistinio preparato veikimo vieta yra tinklainė. Vorikonazolo poveikio tinklainės funkcijai tyrimai su sveikais savanoriais nustatė, kad preparatas sukelia elektroretinogramos (ERG) bangos formos amplitudės sumažėjimą. ERG nustato tinklainės elektros sroves. ERG pokyčiai neprogresavo 29 dienų gydymo laikotarpio metu ir ERG visiškai sunormalėja nutraukus vorikonazolo vartojimą.

Odos reakcijos

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pacientams, gydytiems vorikonazolu, odos reakcijos pasireiškia dažnai, tačiau tie ligoniai sirgo ir sunkiomis gretutinėmis ligomis bei kartu vartojo daug vaistų. Daugelis išbėrimų buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Vorikonazolo vartojusiems pacientams sunkios odos reakcijos, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir daugiaformę eritemą, pasireikšdavo retai.

Jei atsiranda išbėrimas, ligonį reikia atidžiai sekti ir, jei pažeidimas sunkėja, gydymą Voriconazole Teva nutraukti. Pastebėta pavienių fotosensibilizacijos, ypač vaistinį preparatą vartojant ilgai, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos tyrimai

Bendras kliniškai svarbaus transaminazių kiekio pakitimo pacientams, gydytiems vorikonazolu, dažnis vorikonazolo klinikinės programos metu buvo 13,4 % (200 atvejų iš 1 493). Tyrimais nustatytas kepenų funkcijos sutrikimas gali būti siejamas su didele vaistinio preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze. Dauguma pakitusių kepenų funkcijos rodmenų sunormalėja gydymo metu nekeičiant dozės arba ją sumažinus, įskaitant gydymo nutraukimą.

Sunkus toksinis vorikonazolo poveikis kepenims nedažnai gali būti siejamas su kitokiomis sunkiomis gretutinėmis pacientų ligomis, įskaitant geltą, retais atvejais – hepatitą bei kepenų nepakankamumą, sukeliantį mirtį (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vorikonazolo saugumas buvo tirtas farmakokinetikos tyrimuose, kuriuose dalyvavo 285 vaikai nuo 2 iki 12 metų, kurie buvo gydyti vorikonazolu (127 vaikai) ir pagal labdaros programą (158 vaikai). Duomenys apie šiems 285 vaikams pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas buvo panašūs į suaugusiųjų. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys rodo, kad vaikams odos reakcijų (ypač eritema) gali atsirasti dažniau nei suaugusiesiems. 22 jaunesniems kaip 2 metų pacientams, gydytiems vorikonazolu pagal labdaros programą, pasireiškė tokios nepageidaujamos reakcijos (jų sąsajos su vorikonazolu paneigti negalima): padidėjusio jautrumo šviesai reakcija (1), aritmija (1), pankreatitas (1), bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas (1), kepenų fermentų kiekio padidėjimas (1), išbėrimas (1), regos nervo disko edema (1). Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie vaikus ir paauglius, susirgusius pankreatitu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu pasitaikė 3 perdozavimo atvejai. Visi atvejai įvyko vaikams, kuriems į veną buvo infuzuota dozė iki penkių kartų didesnė už rekomenduojamą. Vienam pacientui pasireiškė 10 minučių trukusi nepageidaujama reakcija - fotofobija.

Priešnuodis vorikonazolui nežinomas.

Vorikonazolą galima pašalinti hemodialize, jo klirensas yra 121 ml/min. Jei preparato perdozuojama, vorikonazolą iš organizmo galima šalinti hemodializuojant.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio priešgrybeliniai vaistiniai preparatai (triazolo dariniai), ATC kodas – J02A C03.

Veikimo mechanizmas

Vorikonazolas yra triazolų grupės priešgrybelinis vaistinis preparatas. Svarbiausias vorikonazolo veikimo mechanizmas yra grybelių citochromo P450 veikiamo 14 alfa lanosterolio demetilinimo (svarbiausio grybelių ergosterolio biosintezės etapo) slopinimas. 14 alfa metilsterolių kaupimasis yra susijęs su tolesniu ergosterolio kiekio mažėjimu grybelių ląstelių membranoje ir gali būti susijęs su priešgrybeliniu vorikonazolo aktyvumu. Nustatyta, kad vorikonazolas gali būti selektyvesnis grybelių citochromo P450 izofermentams nei įvairių žinduolių P450 izofermentų sistemoms.

Farmakokinetikos / farmakodinamikos ryšys

Dešimties gydymo tyrimų duomenimis, individualių tiriamųjų asmenų vidutinių ir didžiausių koncentracijų plazmoje mediana visuose tyrimuose buvo atitinkamai 2425 ng/ml (intervalas tarp kvartilių nuo 1 193 iki 4380 ng/ml) ir 3742 ng/ml (intervalas tarp kvartilių nuo 2 027 iki 6 302 ng/ml). Teigiamo vidutinės, didžiausios arba mažiausios vorikonazolo koncentracijos plazmoje ryšio su veiksmingumu gydymo tyrimuose nepastebėta.

Klinikinių tyrimų farmakokinetikos ir farmakodinamikos duomenų analizės parodė teigiamą vorikonazolo koncentracijos plazmoje ryšį su nenormaliais kepenų funkcijos tyrimų rodmenimis bei regėjimo sutrikimais.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tyrimų in vitro duomenimis, vorikonazolui būdingas plataus spektro priešgrybelinis aktyvumas su stipriu priešgrybeliniu poveikiu Candida rūšims (įskaitant flukonazolui atsparias C. krusei ir atsparias C. glabrata bei C. albicans padermes) ir fungicidiniu poveikiu visoms tirtoms Aspergillus rūšims. Be to, vorikonazolas parodė fungicidinį aktyvumą in vitro prieš sparčiai besidauginančius grybelinius sukėlėjus, įskaitant, pavyzdžiui, Scedosporium arba Fusarium, kurių jautrumas esamiems priešgrybeliniams vaistiniams preparatams yra ribotas.

Nustatytas klinikinis veiksmingumas (dalinis arba visiškas atsakas, žr. toliau skyrelį ,,Klinikinio patyrimo duomenys“) prieš Aspergillus rūšis, įskaitant A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.nidulans, Candida rūšis, įskaitant C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ir C. tropicalis ir nedidelį skaičių C. dubliniensis, C. inconspicua ir C. guilliermondii, Scedosporium rūšis, įskaitant S.apiospermum, S. prolificans ir Fusarium rūšis.

Kitos gydytos grybelių sukeltos infekcinės ligos (atsakas dažnai buvo dalinis arba visiškas) buvo pavieniai Alternaria rūšių, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium rūšių, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium rūšių, įskaitant P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ir Trichosporon rūšių, įskaitant T. beigelii sukeltų infekcinių ligų atvejai.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad vaistinis preparatas veikia iš ligonio organizmo išskirtas Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora rūšis ir Histoplasma capsulatum. Daugumos padermių mikroorganizmus vorikonazolas slopina esant jo koncentracijai  0,05-2 μg/ml.

In vitro vorikonazolas veikia Curvularia ir Sporothrix rūšis, tačiau klinikinė šio reiškinio reikšmė nežinoma.

Jautrumo ribos

Prieš gydymą iš ligonio organizmo reikia išskirti ir nustatyti ligą sukėlusį mikroorganizmą: išauginti grybelių kultūrą ir atlikti kitokius laboratorinius (serologinius, histopatologinius) tyrimus. Gydymą galima pradėti dar nežinant grybelių kultūrų tyrimo ar laboratorinių tyrimų rezultatų; vis dėlto juos sužinojus, gydymą reikia tinkamai koreguoti.

Rūšys, kurios dažniausiai sukelia infekciją žmogui, yra C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ir C. krusei, visoms joms vorikonazolo MSK dažniausiai yra mažesnė kaip 1 mg/l.

Vis dėlto in vitro vorikonazolo aktyvumas Candida rūšims yra nevienodas. Konkrečiai C. Glabrata atžvilgiu vorikonazolo MSK flukonazolui atspariems izoliatams yra proporcingai didesnė negu flukonazolui jautriems izoliatams. Todėl kiekvieną kartą reikia stengtis identifikuoti Candida rūšį. Jeigu yra galimybė atlikti priešgrybelinio jautrumo mėginį, MSK duomenis galima interpretuoti naudojant jautrumo ribų kriterijus, kuriuos nustatė Europos antimikrobinio jautrumo tyrimų komitetas

(angl. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST]).

EUCAST jautrumo ribos

Klinikinio patyrimo duomenys

Šiame skyrelyje aprašytas sėkmingo gydymo rezultatas yra visiškas arba dalinis atsakas.

Aspergillus infekcija - veiksmingumas, gydant aspergilioze sergančius pacientus, kurių prognozė bloga

In vitro vorikonazolas sukelia fungicidinį poveikį Aspergillus rūšims. Ūminės invazinės aspergiliozės pagrindinio gydymo vorikonazolu poveikio efektyvumo ir pacientų išgyvenamumo pailgėjimo, palyginti su įprastiniu gydymu amfotericinu B, atviras klinikinis tyrimas buvo atliktas keliuose centruose, kuriuose 12 savaičių buvo gydomi atsitiktiniu būdu parinkti 277 ligoniai, kurių imuninės sistemos funkcija buvo nepakankama. Į veną buvo leidžiama įsotinamoji 6 mg/kg kūno svorio vorikonazolo dozė kas 12 valandų pirmąsias 24 valandas, vėliau – palaikomoji 4 mg/kg kūno svorio dozė kas 12 valandų mažiausiai septynias paras. Vėliau gydymą buvo galima keisti į geriamąją formą ir vartoti 200 mg dozę kas 12 valandų. Gydymas į veną leidžiamu vorikonazolu truko vidutiniškai 10 parų (nuo 2 iki 85 parų). Baigus gydymą vorikonazolu į veną, gydymas geriamuoju vorikonazolu truko vidutiniškai 76 paras (nuo 2 iki 232 parų).

53 % vorikonazolu gydytų pacientų bendras vaistinio preparato poveikis buvo patenkinamas (iš dalies arba visiškai išnyko visi būdingi simptomai ir požymiai, išnyko rentgenologinių arba bronchoskopinių tyrimų metu nustatyti pradiniai pokyčiai). Gydant palyginamuoju preparatu, toks poveikis pasireiškė 31 % pacientų. Vorikonazolu gydytų ir 84 dienas išgyvenusių pacientų procentas buvo statistiškai patikimai didesnis nei gydytų palyginamuoju vaistiniu preparatu. Be to, laiko iki mirties ir laiko iki gydymo nutraukimo dėl vorikonazolo toksinio poveikio atžvilgiu, klinikiniai ir statistiniai duomenys rodė, kad pastarasis vaistinis preparatas yra efektyvesnis.

Šis klinikinis tyrimas patvirtina anksčiau atliktų tyrimų rezultatus, rodančius teigiamą baigtį rizikos grupės pacientams, kurių ligos prognozė buvo bloga, įskaitant transplantanto prieš šeimininką ligą, ir ypač sergant smegenų infekcine liga (paprastai susijusios su 100 % mirtingumu).

Tyrimai atlikti įtraukiant ligonius, sergančius smegenų, sinusų, plaučių ir išsėtine aspergilioze, kuriems buvo transplantuoti kaulų čiulpai, vidaus standieji organai bei kurie sirgo kraujo ar kitokiu vėžiu arba AIDS.

Kandidemija pacientams, kuriems nėra neutropenijos

Atviro palyginamojo klinikinio tyrimo metu vorikonazolo veiksmingumas buvo palygintas su amfotericino B ir, vėliau, su flukonazolo, kaip pirmaeilio preparato kandidemijos gydymui, veiksmingumu. Tyrime dalyvavo 370 pacientų, kuriems nebuvo neutropenijos (vyresnių negu 12 metų) ir buvo nustatyta kandidemija; iš jų 248 vartojo vorikonazolą. Devyniems vorikonazolą ir 5 amfotereciną B bei vėliau flukonazolą vartojusiems asmenims buvo patvirtinta grybelių sukelta giliųjų audinių infekcinė liga. Pacientai, kurie sirgo inkstų nepakankamumu, į tyrimą neįtraukti. Vidutinė gydymo trukmė abiejose tyrimo grupėse buvo 15 dienų. Atliekant pirminę analizę, Duomenų vertinimo komitetas (DVK), kuris nežinojo tiriamojo medikamento (aklasis būdas), geru vaistinio preparato veiksmingumu įvertino pasveikimą arba visų klinikinių infekcinės ligos simptomų ir požymių pagerėjimą, išnaikinus Candida kraujyje ir infekcijos pažeistuose giliuosiuose audiniuose, praėjus 12 savaičių užbaigus gydymą (UG). Pacientai, kurių būklė praėjus 12 savaičių UG nebuvo įvertinta, priskirti prie tų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas. Šios analizės metu geras veiksmingumas nustatytas 41 % pacientų abiejose gydymo grupėse.

Antrinės analizės, kurios metu DVK vertino vėliausiu galimu laiku (užbaigus gydymą arba po 2, 6, 12 savaičių užbaigus gydymą), vorikonazolo ir amfoteracino B, vėliau vartojant flukonazolą, geras veiksmingumas buvo atitinkamai 65 % ir 71 %.

Tyrėjo sėkmingos baigties veiksmingumo įvertinimas kiekvienu laikotarpiu pateiktas lentelėje.

Candida sukeltos sunkios atsparios infekcinės ligos

Tyrimai atlikti su 55 pacientais, sergančiais sunkia atsparia sistemine Candida sukelta infekcine liga (įskaitant kandidemiją, išsėtinę arba kitokią invazinę kandidamikozę), kuriai anksčiau vartoti priešgrybelinio poveikio preparatai, ypač flukonazolas, buvo neefektyvūs. Geras poveikis pasireiškė 24 pacientams (15 iš jų visiškai pasveiko, 9 iš dalies). Gydant flukonazolo poveikiui atsparių ne albicans rūšių sukeltą infekcinę ligą, geras poveikis pasireiškė 3 pacientams (visiškai pasveiko) iš 3, sergančių C. krusei sukelta infekcine liga, ir 6 pacientams iš 8, sergančių C. glabrata sukelta liga (5 ligoniai pasveiko visiškai, 1 iš dalies). Klinikinio poveikio veiksmingumas buvo paremtas ribotais mikroorganizmų jautrumo duomenimis.

Scedosporium ir Fusarium sukeltos infekcinės ligos

Vorikonazolas efektyviai veikia toliau išvardytas retas grybelių rūšis.

Scedosporium rūšys: vorikonazolo poveikis buvo geras 16 pacientų iš 28, sergančių S. apiospermum sukelta infekcine liga (6 pacientai išgijo visiškai, 10 iš dalies), bei 2 pacientams (abu išgijo iš dalies) iš 7, užsikrėtusių S. prolificans sukelta infekcine liga. Be to, gerą poveikį preparatas sukėlė 1 ligoniui iš 3, kurie sirgo daugiau kaip vieno mikroorganizmo, įskaitant Scedosporium rūšių, sukelta infekcine liga.

Fusarium rūšys: geras gydomasis vorikonazolo poveikis pasireiškė 7 pacientams (3 išgijo visiškai, 4 iš dalies) iš 17. Iš šių 7 pacientų 3 sirgo akių, 1 – sinusų ir 3 - išsėtine grybelių sukelta infekcine liga. Be to, keturiems ligoniams, sergantiems fuzarioze, pasireiškė ir kitokių mikroorganizmų sukeltos infekcine ligos požymių. Dviem iš jų gydymas buvo sėkmingas.

Dauguma pacientų, vartojusių vorikonazolo aukščiau aprašytoms retoms infekcinėms ligoms gydyti, anksčiau buvo gydyti kitokiais vaistiniais preparatais nuo grybelių. Ligoniai šių preparatų netoleravo arba infekcija jų poveikiui buvo atspari.

Gydymo trukmė

Klinikinių tyrimų metu ilgiau kaip 12 savaičių vorikonazolo vartojo 561 pacientas, daugiau kaip 6 mėnesius - 136 ligoniai.

Vaikų populiacija

Vorikonazolu buvo gydytas 61 pacientas nuo 9 mėnesių iki 15 metų, kuriam buvo diagnozuota arba įtarta invazinė grybelių sukelta infekcine liga. Šioje pacientų grupėje buvo 34 nuo 2 iki 12 metų ligoniai bei 20 pacientų, kurie buvo 12-15 metų.

Daugelis (57 iš 61) pacientų priešgrybeliniais preparatais anksčiau buvo gydomi nesėkmingai. Tyrimuose dalyvavo penki 12-15 metų pacientai, likusieji vartojo vorikonazolo pagal labdaros programą. Be to, jie sirgo gretutinėmis ligomis: kraujo piktybiniais navikais ir aplazine anemija (27 ligoniai), lėtine granulomatoze (14 ligonių). Dažniausiai gydyta grybelių sukelta infekcinė liga buvo aspergiliozė (43 iš 61; 70 % pacientų).

Klinikiniai tyrimai vertinant QT intervalą

Buvo atliktas placebu kontroliuojamas atsitiktinės atrankos vienos dozės kryžminis tyrimas siekiant išsiaiškinti, kaip kinta QT intervalas sveikiems savanoriams, gavusiems ketokonazolą ir tris skirtingas geriamas vorikonazolo dozes. Įvertinus placebo įtaką rezultatui, didžiausias QTc palyginti su pradiniais duomenimis buvo 5,1, 4,8 ir 8,2 ms, vartojant atitinkamai 800, 1200 ir 1600 mg vorikonazolo dozes, ir 7,0 ms po 800 mg ketokonazolo dozės. Nei vienoje iš tirtų grupių nebuvo QTc reikšmės nukrypimo nuo bazinės linijos ≥60 ms. Tyrimo metu nebuvo nustatyta didesnio už kliniškai svarbią 500 ms reikšmę intervalo.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Bendras farmakokinetikos apibūdinimas

Tirta vorikonazolo farmakokinetika sveikų savanorių, specialių žmonių grupių ir pacientų organizme. Pacientai, kuriems buvo aspergiliozės rizika (daugelis jų sirgo piktybiniais limfinių audinių arba kraujodaros organų piktybiniais navikais), 14 dienų du kartus per parą gėrė po 200 mg arba 300 mg vorikonazolo. Jiems nustatyta, kad preparato absorbcija vyksta greitai ir pastoviai, vaistinio preparato kaupimasis ir nelinijinė farmakokinetika yra tokia pati kaip ir sveikų žmonių organizme.

Dėl vorikonazolo metabolizmo įsotinimo jo farmakokinetika būna nelinijinė. Didinant dozę, daugiau nei proporcingai didėja vaistinio preparato ekspozicija. Nustatyta, kad didinant varikanozolo vartojamą per burną dozę nuo 200 mg iki 300 mg du kartus per parą, vidutiniškai 2,5 karto padidėja jo ekspozicija (AUCτ). Vartojant palaikomąją 200 mg dozę per burną (arba 100 mg pacientams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 40 kg), buvo pasiekta panaši vorikonazolo ekspozicija, kaip suleidžiant 3 mg/kg kūno svorio dozę į veną. Vartojant palaikomąją 300 mg dozę per burną (arba 150 mg pacientams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 40 kg), buvo pasiekta panaši vorikonazolo ekspozicija, kaip suleidžiant 4 mg/kg kūno svorio dozę į veną. Suleidžiant pagal rekomenduojamą dozavimą į veną arba vartojant įsotinamąją dozę per burną, vaistinio preparato koncentracijos plazmoje pusiausvyra nusistovi per pirmąsias 24 valandas. Jei įsotinamoji dozė nevartojama, vartojant kartotines vorikonazolo dozes du kartus per parą, daugelio tiriamųjų organizme vaistinis preparatas kaupiasi ir koncentracijos plazmoje pusiausvyra nusistovi 6-ą parą.

Absorbcija

Išgertas vorikonazolas greitai ir visiškai absorbuojamas. Jo didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) pasiekiama praėjus 1-2 val. po dozės pavartojimo. Išgerto vorikonazolo absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 96 %. Vartojant kartotines vorikonazolo dozes su labai riebiu maistu, Cmax ir AUCτ atitinkamai sumažėja 34 % ir 24 %. Skrandžio pH pokytis vorikonazolo absorbcijai įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Vorikonazolas plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose – esant nusistovėjusiai koncentracijai pasiskirstymo tūris yra maždaug 4,6 l/kg kūno svorio. Su plazmos baltymais jungiasi maždaug 58 % preparato. Iš 8 pacientų, dalyvavusių labdaros programoje, visiems paimtuose cerebrospinalinio skysčio pavyzdžiuose vorikonazolo koncentracija buvo tokia, kurią nustatyti įmanoma.

Biotransformacija

Tyrimai in vitro parodė, kad vorikonazolo metabolizmą veikia kepenų citochromo P450 CYP2C19, CYP2C9 ir CYP3A4 izofermentai.

Vorikonazolo farmakokinetikos kintamumas skirtingų pacientų organizme yra labai didelis.

Tyrimais in vivo nustatyta, kad CYP2C19 yra labai svarbus vorikonazolo metabolizmui. Šis fermentas pasižymi genetiniu polimorfizmu. Pavyzdžiui, tikėtina, kad 15-20 % azijiečių metabolizuoja silpnai. Silpnas metabolizmas yra tik 3-5 % baltosios ir juodosios rasės žmonių organizme. Tyrimai, atlikti su sveikais baltosios ir japonų rasės tiriamaisiais, parodė, kad, esant silpnam metabolizmui, vorikonazolo ekspozicija (AUCτ) būna vidutiniškai 4 kartus didesnė nei homozigotinių asmenų, kurių organizme metabolizmas yra intensyvus. Heterozigotinių intensyviai metabolizuojančių vorikonazolį individų organizme vaistinio preparato ekspozicija yra maždaug 2 kartus didesnė nei analoginių homozigotinių individų.

Svarbiausias vorikonazolo metabolitas yra N-oksidas, kuris sudaro 72 % visų plazmoje esančių radioaktyviai žymėtų metabolitų. Šis metabolitas sukelia labai nedidelį priešgrybelinį poveikį ir bendram vorikonazolo veiksmingumui įtakos nedaro.

Eliminacija

Vorikonazolas eliminuojamas metabolizavimo kepenyse būdu, mažiau kaip 2 % dozės šalinama nepakitusiu pavidalu su šlapimu.

Į veną suleidus kelias radioaktyviai žymėto vorikonazolo dozes, maždaug 80 % radioaktyvumo nustatoma šlapime ir 83 % - jeigu vaistinio preparato kelis kartus buvo išgerta. Daugiausia (> 94 %) radioaktyvios medžiagos išsiskiria per pirmąsias 96 valandas vienodai vartojant vaistinį preparatą per burną arba suleidžiant į veną.

Galutinis vorikonazolo pusinės eliminacijos laikas priklauso nuo dozės ir, išgėrus 200 mg dozę, trunka maždaug 6 val. Kadangi vaistinio preparato farmakokinetika yra nelinijinė, galutinio pusinės eliminacijos laiko rodmenys netinka vorikonazolo kaupimuisi organizme arba išsiskyrimui iš jo prognozuoti.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Lytis

Kartotinių geriamųjų vaisto dozių tyrimo duomenimis, Cmax ir AUCτ jaunų sveikų moterų organizme buvo atitinkamai 83 % ir 113 % didesni, palyginti su sveikų jaunų (18-45 metų) vyrų. To paties tyrimo duomenimis, didelio sveikų senyvų (≥ 65 metų) vyrų ir moterų Cmax ir AUCτ rodmenų skirtumo nepastebėta.

Klinikinėje praktikoje dozės dėl lyčių skirtumo nebuvo koreguojamos. Vaistinio preparato saugumo duomenys ir koncentracijos vyrų ir moterų plazmoje buvo panašūs. Todėl atsižvelgiant į lytį, dozės koreguoti nereikia.

Senyvi žmonės

Nustatyta, kad sveikiems senyviems (≥ 65 metų) vyrams geriant kartotines vorikonazolo dozes, Cmax ir AUCτ rodmenys būna atitinkamai 61 % ir 86 % didesni negu sveikų jaunų (18-45 metų) vyrų. Didelio sveikų senyvų (≥ 65 metų) moterų ir sveikų jaunų (18-45 metų) moterų Cmax ir AUCτ rodmenų skirtumo nėra.

Klinikinių gydomųjų tyrimų metu dozė, atsižvelgiant į amžių, nebuvo koreguojama. Buvo tirtas ryšys tarp vaistinio preparato koncentracijos plazmoje ir ligonio amžiaus. Vorikonazolo saugumo jauniems ir senyviems pacientams duomenys buvo panašūs, todėl senyviems žmonėms dozės koreguoti nebūtina (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Rekomenduojamos dozės vaikams ir paaugliams buvo nustatytos, remiantis populiacijos farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo 112 nuo 2 iki 12 metų vaikų ir 26 nuo 12 iki 17 metų paaugliai, kurių imunitetas sutrikęs, duomenimis. Trijų farmakokinetikos vaikų organizme tyrimų metu buvo tirtos kartotinės 3, 4, 6, 7 ir 8 mg/kg kūno svorio dozės du kartus per parą į veną leidžiamos ir kartotinės 4 mg/kg, 6 mg/kg kūno svorio ir 200 mg du kartus per parą geriamosios dozės per burną (vartoti milteliai geriamajai suspensijai paruošti). Vieno farmakokinetikos paauglių organizme tyrimo metu buvo įvertintas 6 mg/kg kūno svorio įsotinamosios leidžiamos į veną dozės pirmąją parą vėliau suleidžiant  4 mg/kg dozę kūno svorio į veną du kartus per parą ir vartojant 300 mg geriamųjų tablečių dozę du kartus per parą. Vaikų populiacijos pacientų duomenų kintamumas buvo didesnis, palyginti su suaugusiųjų.

Vaikų ir suaugusiųjų populiacijos pacientų farmakokinetikos duomenų palyginimas rodo, kad numatytoji bendroji ekspozicija (AUCτ) vaikų organizme po 9 mg/kg kūno svorio įsotinamosios suleistos į veną dozės buvo panaši į suaugusiųjų po 6 mg/kg kūno svorio įsotinamosios suleistos į veną dozės. Numatytoji bendroji ekspozicija vaikų organizme suleidžiant 4 ir 8 mg/kg kūno svorio palaikomąsias dozes į veną du kartus per parą buvo panaši į tas, kurios būna suaugusiųjų, kuriems į veną du kartus per parą suleidžiamos atitinkamai 3 ir 4 mg/kg kūno svorio palaikomosios dozės, organizme. Numatytoji bendroji ekspozicija vaikų organizme vartojant 9 mg/kg kūno svorio palaikomąsias dozes per burną du kartus per parą (didžiausia 350 mg dozė) buvo panaši į tas, kurios būna suaugusiųjų, vartojančių 200 mg dozę per burną du kartus per parą, organizme. Suleidžiant 8 mg/kg kūno svorio dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė nei vartojant 9 mg/kg kūno svorio dozę per burną.

Didesnė palaikomoji dozė suleidžiama į veną pacientams vaikams, palyginti su suaugusiaisiais, rodo didesnį eliminacijos pajėgumą vaikų organizme dėl didesnio kepenų masės ir kūno masės santykio. Vis dėlto vaikų, kurie serga malabsorbcija arba kurių pagal amžių yra labai maža kūno masė, organizme biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Tokiu atveju rekomenduojama vorikonazolą suleisti į veną.

Vorikonazolo ekspozicijos daugumos paauglių pacientų organizme buvo panašios į suaugusiųjų, kurie gydyti pagal tą patį dozavimo planą. Vis dėlto kai kurių jaunų paauglių, kurių kūno masė buvo maža, organizme buvo nustatyta mažesnė vorikonazolo ekspozicija, palyginti su suaugusiųjų. Tikėtina, kad tokių asmenų organizme vorikonazolas metabolizuojamas panašiau į vaikų negu kaip į suaugusiųjų. Remiantis farmakokinetikos duomenų populiacijoje analize, 12-14 metų paaugliai, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 50 kg, turi vartoti vaikų dozes (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vienkartinės per burną vartojamos vorikonazolo dozės (200 mg) asmenų, kurių inkstų funkcija normali arba kuriems yra lengvas (kreatinino klirensas 41-60 ml/min.) ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 20 ml/min.) tyrimo duomenimis, inkstų funkcijos sutrikimas neturi didelės įtakos vorikonazolo farmakokinetikai. Pacientų, kurių inkstų funkcijos sutrikimas buvo įvairaus laipsnio, plazmoje vorikonazolas su plazmos baltymais jungėsi vienodai. Reikia laikytis 4.2 ir 4.4 skyriuose pateiktų dozavimo ir pacientų stebėjimo nurodymų.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tiriamųjų, kuriems yra lengva arba vidutinio sunkumo kepenų cirozė (A ir B klasės pagal Child-Pugh), išgėrusių vienkartinę vorikonazolo 200 mg dozę, AUC buvo 233 % didesnis nei tiriamųjų su normalia kepenų funkcija. Vaistinio preparato jungimasis prie baltymų nuo kepenų funkcijos sutrikimo nepriklauso.

Kartotinių dozių vartojimo per burną tyrimo duomenimis, tiriamųjų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų ciroze (B klasės pagal Child-Pugh) bei vartojančių palaikomąją 100 mg dozę du kartus per parą, ir tiriamųjų, kurių kepenų funkcija yra normali, vartojančių palaikomąją 200 mg dozę du kartus per parą, AUCτ rodmenys buvo panašūs. Duomenų apie vaistinio preparato farmakokinetiką pacientų, sergančių sunkia kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), organizme nėra (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vorikanozolo kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė, kad organas-taikinys yra kepenys. Hepatotoksinis poveikis pasireiškia, kai vorikonazolo ekspozicija plazmoje buvo panaši į tą, kuri būna gydomąsias dozes vartojančio žmogaus organizme, tai yra panašiai kaip ir kitų priešgrybelinių preparatų atveju. Be to, žiurkėms, pelėms ir šunims vorikonazolas sukėlė nežymius antinksčių pokyčius. Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo tyrimai specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Reprodukcijos tyrimų duomenimis, vorikonazolas sukėlė teratogeninį poveikį žiurkėms ir embriotoksinį poveikį triušiams, esant sisteminei ekspozicijai, kuri pasiekiama vartojant gydomąsias dozes žmonėms. Tiriant žiurkių prenatalinį ir postnatalinį vystymąsi, kai vaistinio preparato ekspozicija buvo mažesnė už tą, kuri pasiekiama vartojant gydomąsias dozes žmonėms, vorikonazolas pailgino vaikingumo laikotarpį, pasunkino jauniklių atsivedimą, padidino patelių žuvimą ir sumažino vados išgyvenamumą. Preparato poveikį vados atsivedimui tikriausiai lemia rūšims specifiniai mechanizmai, susiję su estradiolio koncentracijos mažėjimu, kurie būdingi ir kitiems azolų grupės priešgrybeliniams preparatams. Vorikonazolo vartojimas nesutrikdė žiurkių patinų ir patelių vislumo, kai ekspozicija žiurkių organizme buvo panaši į tą, kuri būna vartojant gydomąsias dozes žmonėms.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas K25

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 5 mPa·s

Glicerolis (85%)

Titano dioksidas (E 171)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

DTPE buteliukas:

Tinkamumo laikas po pirmojo atidarymo: 8 mėnesiai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / aliuminio lizdinės plokštelės su 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

PVC / aliuminio lizdinės plokštelės su 2x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 98x1 arba 100x1 plėvele dengtų tablečių.

Baltas DTPE buteliukas su užsukamuoju PP dangteliu, kuriame yra 2, 30 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.