Funkcinė hipotaliaminė amenorėja

Funkcinė hipotaliaminė amenorėja (FHA) – tai funkcinės kilmės lėtinės anovuliacijos sindromas, kuriam būdingas grįžtamasis mėnesinių išnykimas dėl pagumburio, hipofizės ir kiaušidžių (PHK) ašies slopinimo, kai nėra nustatytos jokios anatominės ar organinės patologijos. Paauglėms ar jaunoms moterims, sergančioms šia liga, mėnesinės paprastai išnyksta 6 mėnesiams ar ilgiau [1, 2]. Atlikus kraujo tyrimus, nustatoma sumažėjusi folikulus stimuliuojančio hormono (FSH), liuteinizuojamojo hormono (LH) ir estradiolio koncentracija, padidėja kortizolio koncentracija. Paauglėms šią būklę sudėtinga diferencijuoti nuo hipotaliaminės ir kiaušidžių ašies nesubrendimo, būdingo pirmiesiems metams po menarchės. Kai kurie autoriai teigia, kad paauglėms pirmaisiais menarchės metais ciklas nebūna ilgesnis nei 45 dienos [1, 3]. FHA diagnozuojama atmetimo būdu, t. y. paneigus visas kitas galimas jos priežastis. Šios patologijos gydymas yra multidisciplininis – apima medikamentinį ligos ir komplikacijų gydymą, mitybos režimo sureguliavimą ir psichologinės būklės gerinimą.

Epidemiologija, patogenezė ir rizikos veiksniai

FHA diagnozuojama 15–48 proc. sergančių antrine amenorėja pacienčių [4]. FHA priežastys gali būti metabolinės (svorio kritimas, dieta, valgymo sutrikimai), fizinės (intensyvus sportas, dažniausiai pasireiškia profesionalioms lengvosios atletikos sportininkėms, šokėjoms) ir psichologinės (stiprūs emociniai išgyvenimai, stresas) [1, 5]. Nepriklausomai nuo specifinio trigerio, FHA būdingas gonadotropinus atpalaiduojančio hormono (GnRH) pulsacijos slopinimas, padidėjęs pagumburio-hipofizės-antinksčių (PHA) ašies aktyvumas (padidėja kortikotropino atpalaiduojančio hormono, adrenokortikotropinio hormono, kortizolio ir endogeninių opioidų sekrecija) ir sutrikusi pagumburio-hipofizės-skydliaukės ašies funkcija (sumažėja tirotropino, laisvo trijodtironino koncentracija) [1, 6].

Paauglystė – svarbus periodas kaulų masės augimui. FHA būdingas estrogeno trūkumas, kuris sukelia kaulinės masės mažėjimą jaunoms moterims, todėl vystosi osteopenija [1, 7]. Kaulų masės tankis (angl. Bone mineral denaity – BMD) koreliuoja su hipoestremijos lygiu ir trukme. Sergant amenorėja, kaulinė masė mažėja 2–5 proc. per metus. Antrinei amenorėjai užsitęsus ilgiau nei 6 mėnesius, patartina atlikti juosmeninės dalies DXA (angl. Dual X-ray Absiorptiometry) tyrimą.

Riebalų ląstelės gamina hormoną leptiną. Aktyviai sportuojant ar laikantis dietos, mažėja riebalų atsargos, sumažėja leptino koncentracija kraujyje. Leptinas atlieka svarbų vaidmenį vystantis hipotaliaminei disfunkcijai. Leptinas stimuliuoja GnRH pulsaciją, todėl sumažėjus leptino kiekiui slopinama GnRH pulsacija ir LH išskyrimas [8, 9].

Šių 2017 metų kovo mėnesį Endokrininė draugija (angl. Endocrine society) ir Amerikos reprodukcinės medicinos (angl. American Society for Reproductive Medicine), Europos endokrinologų (angl. the European Society of Endocrinology) bei Vaikų endokrinologijos (angl. The Pediatric Endocrine Society) draugijos parengė Funkcinės hipotaliaminės amenorėjos klinikinės praktikos gaires, kurios ir aptariamos šiame straipsnyje. Rekomendacijų stiprumas pažymimas skaičiais (1 – stipri rekomendacija, 2 – silpna rekomendacija arba pasiūlymas). Įrodymų lygmuo žymimas kryžiumi užpildytais apskritimais, kur ⊕⊕⊕⊕ – aukštas, ⊕⊕⊕○ – vidutinis, ⊕⊕○○ – žemas, ⊕○○○ – labai žemas įrodymų lygmuo [10].

Diagnostika, diferencinė diagnostika ir ištyrimas

  • FHA diagnozuoti tik atmetus kitas galimas anatomines ir organines amenorėjos priežastis. (Atnaujintos geros klinikinės praktikos rekomendacijos).
  • Tyrimai dėl galimos FHA atliekamas visoms paauglėms ir moterims, kurių mėnesinių ciklas nuolat viršija 45 dienas ir / ar kurioms mėnesinių nėra daugiau nei 3 mėnesius (2/⊕⊕○○).
  • FHA pacientes tikrinti dėl galimų psichologinių stresorių (2/⊕⊕⊕○).
  • Diagnozavus FHA, pacientei reikia paaiškinti apie menstruacinio ciklo pasikeitimus sveikstant. Siūloma, kad gydytojai informuotų pacientes, kad esant nereguliariam mėnesinių ciklui nebūtinas skubus ištyrimas ir pastojimas yra galimas (Atnaujintos geros klinikinės praktikos rekomendacijos).

Ištyrimas

  • Rekomenduojama surinkti detalią anamnezę, ypač atkreipiant dėmesį į mitybą; valgymo sutrikimus; fizinį krūvį; svorio svyravimus; miego ypatumus; stresorius; nuotaiką; mėnesinių sutrikimus; kaulų lūžius; piktnaudžiavimą medžiagomis ir asmeninius bruožus (pvz., perfekcionizmą, aukštus socialinius reikalavimus, ambicijas ir didelius lūkesčius sau ir kitiems) (Atnaujintos geros klinikinės praktikos rekomendacijos).
  • Rekomenduojama atmesti nėštumą, atlikti klinikinius tyrimus, tarp jų ir ginekologinį (išorinį ir, išskirtiniais atvejais, bimanualinį) tyrimą, norint nustatyti organinę amenorėjos priežastį (1/⊕⊕⊕○).
  • Rekomenduojama atlikti diagnostinius laboratorinius tyrimus: žmogaus β-chorioninį gonadotropiną, bendrąjį kraujo tyrimą, elektrolitų, gliukozės, bikardonatų, šlapalo, kreatinino, kepenų fermentų ir, esant reikalui, eritrocitų nusėdimo greitį ir / ar C reaktyviojo baltymo kiekį (1/⊕⊕⊕⊕).
  • Endokrinopatijų diferencinei diagnostikai rekomenduojama atlikti: skydliaukės tirotropinį hormoną (TSH), laivąjį tiroksiną (FT4), prolaktiną, LH, FSH, estradiolį (E2) ir antimiulerinį hormoną (AMH). Įvertinti bendrąjų testosterono ir dehidroepiandrosterono sulfato (DHEA-S) kiekį pacientėms, kurioms pasireiškė hiperandrogenizmo požymių, ir rytinį (8 val.) 17-hidroksiprogesterono lygį pacientėms, kurioms įtariama vėlyvoji įgimtoji antinksčių hiperplazija (1/⊕⊕⊕⊕).
  • Paneigus nėštumą, siūloma atlikti progestinų testą, siekiant sukelti nutraukimo kraujavimą (lėtinio estrogeno veikimo požymis) (2/⊕⊕⊕○).
  • Rekomenduojama atlikti galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimą (MRT) (su hipofizės pjūviais ir kontrastu) paauglėms ir moterims, sergančioms amenorėja, jei anamnezėje buvo stiprus ar nuolatinis galvos skausmas; nuolatinis vėmimas, kuris nėra specialiai išprovokuotas; regėjimo sutrikimai, troškulys, dažnas šlapinimasis, nesukeltas kitų priežasčių; neurologiniai požymiai; kiti klinikiniai ar laboratoriniai tyrimai, patvirtinantys galimą hipofizės hormonų trūkumą ar perteklių (1/⊕⊕⊕○).
  • Siūloma ištirti kaulų mineralinį tankį (KMT) DXA tyrimu paauglėms ir moterims, jei mėnesinės yra išnykusios 6 ar daugiau mėnesių. Tyrimą atlikti skubiai toms pacientėms, kurių anamnezėje buvo ar yra sunkus mitybos nepakankamumas, kitos energijos trūkumo būklės ir (arba) kaulų trapumas (2/⊕⊕⊕○).
  • Pirminės amenorėjos atvejais siūloma įvertinti Mullerio latakų galimas anomalijas (įgimtąsias ar įgytąsias), atlikti ginekologinius tyrimus, progestinų testą, transabdominalinį ar vaginalinį ultragarsinį tyrimą ir (arba) MRT, priklausomai nuo įtariamos patologijos ir pacientės pageidavimų (2/⊕⊕⊕○).
  • Pacientėms, sergančioms FHA ir policistiniu kiaušidžių sindromu, siūloma:
    a) įvertinti KMT DXA tyrimu pacientėms, kurioms 6 ir daugiau mėnesių nėra mėnesinių, ar pacientėms, kurioms anamnezėje buvo ar yra įtariamas sunkus mitybos nepakankamumas, kitos energijos trūkumo būklės ir (arba) kaulų trapumas (2/⊕⊕○○);
    b) klinikinis hiperstimuliacijos stebėjimas pacientėms, kurios gydomos gonadotropinais nuo nevaisingumo (2/⊕⊕○○).

FHA ir kitų susijusių būklių gydymas

  • Rekomenduojama įvertinti stacionarinio gydymo būtinumą pacientėms, sergančioms FHA, esant sunkiai bradikardijai, hipotenzijai, ortostatinei hipotenzijai ir (arba) elektrolitų disbalansui (1/⊕⊕⊕○).
  • Gydymą rekomenduojama pradėti nuo energijos subalansavimo, siekiant atkurti sutrikusią hipotalaminės-hipofizės-kiaušidžių ašies funkciją; tai reikalauja paciento elgesio pokyčių. Energijos pusiausvyra atkuriama padidinus suvartojamų kalorijų kiekį ir (arba) pagerinus mitybą, ir (arba) sumažinus krūvį . Šie žingsniai lemia svorio padidėjimą (1/⊕⊕⊕○).
  • Siūloma pacientėms, sergančioms FHA, suteikti psichologinę pagalbą, pavyzdžiui, kognityvinę elgesio terapiją (2/⊕⊕○○).
  • Geriamų kontraceptikų (SKT) vartojimas siūlomas tik siekiant sugrąžinti mėnesines ir pagerinti KMT (2/⊕⊕○○).
  • Pacientes, sergančias FHA bei vartojančias SKT, siūloma informuoti apie tai, kad SKT vartojimas gali maskuoti spontaninių menstruacijų grįžimą, be to, kaulų masės praradimas gali tęstis, ypač jei išlieka energijos trūkumas (2/⊕⊕○○).
  • Siūloma pakaitinė hormonų terapija – trumpalaikė transderminio E2 terapija ir ciklinis geriamųjų progestinų vartojimas paauglėms ir moterims, kurioms mėnesinės neatsirado po tinkamo mitybos režimo grąžinimo ir (arba) psichologinės pagalbos (2/⊕○○○).
  • KMT pagerinti nerekomenduojama vartoti bisfosfonatų, denozumabo, testosterono ir leptino (2/⊕○○○).
  • Trumpalaikis rekombinantinio parathormono 1-34 (rPTH) vartojimas siūlomas suaugusioms moterims, sergančioms FHA, tais atvejais, kai nustatomas lėtinis lūžių gijimas ir labai mažas KMT (2/⊕○○○).
  • Po išsamių nevaisingumo tyrimų norinčioms pastoti moterims, sergančioms FHA, siūloma:
    a) pulsacinę terapiją GnRH (pirmo pasirinkimo) arba gydymą gonadotropinais ir ovuliacijos indukciją, kait GnRH nėra prieinamas (2/⊕○○○);
    b) gydymą gonadotropinu skirti atsargiai (2/⊕○○○);
    c) esant pakankamam endogeninio estrogeno kiekiui, taikyti ovuliacijos indukciją klomifeno citratu (2/⊕○○○);
    d) kispeptinas ir leptinas nevaisingumui gydyti nerekomenduojamas (2/⊕○○○);
    e) siūloma taikyti kognityvinę elgesio terapiją, nes šis gydymas gali atkurti ovuliacinius ciklus ir padėti išvengti gydymo vaistais. Nepaisant to, kad buvo atliktas tik vienas tyrimas, patvirtinantis teigiamą kognityvinės elgesio terapijos efektą sergant FHA, potenciali psichoterapijos žala nežinoma (2/⊕⊕○○).
  • Siūloma ovuliaciją skatinti tik toms moterims, kurių KMI yra >18,5, ir tik pamėginus atkurti normalų energijos balansą, nes mažo svorio moterims yra didesnė nėštumo bei gimdymo komplikacijų rizika (negyvagimių, mažo svorio naujagimių, priešlaikinio gimdymo ir cezario pjūvio operacijų) (2/⊕⊕○○).

Doc. dr. Alessandro Genazzani yra Modenos universiteto (Italija) Akušerijos ginekologijos departamento Ginekologinės endokrinologijos sekcijos vadovas, 130 mokslinių straipsnių bei 14 leidinių autorius ir bendraautorius, 6 mokslinių žurnalų redaktorių kolegijos narys. Jo pagrindinės domėjimosi sritys yra neuroendokrininis / endokrininis reprodukcinės funkcijos reguliavimas, pagumburio veiklos sutrikimai, policistinių kiaušidžių sindromas, nutukimas ir hiperinsulinemija, perimenopauzės ir menopauzės laikotarpių sutrikimai.

Doc. dr. A. Genazzani pranešime Stresas ir reprodukcija: gerai organizuotas gynybinis mechanizmas kalbėjo apie nepalankių aplinkos sąlygų įtaką žmogaus fiziologijai. Anot docento, gyventojų prieaugis žemėje įmanomas tik esant saugiai aplinkai ir pakankamam maisto kiekiui. Badmečiais, ieškodami maisto, senovės žmonės keliaudavo didelius atstumus, patirdavo nuolatinį stresą, nes galėjo mirti badu arba būti suvalgyti laukinių gyvūnų. Tokie laikotarpiai nėra tinkami reprodukcijai. Žvelgiant iš istorinės perspektyvos, FHA yra natūrali kontraceptinė priemonė, skirta žmonijai išsaugoti, nes besilaukianti moteris yra ypač pažeidžiama.

Šiais laikais moters organizmas į užsitęsusį stresą reaguoja, todėl išsivysti FHA. Trumpalaikis stresas yra naudinga adaptacinė priemonė, padedanti susitvarkyti su dirgikliu. Jo metu įvykę fiziologiniai pokyčiai (padidėjęs CNS aktyvumas ir raumenų tonusas, pagreitėjusi medžiagų apykaita ir neuroendokrininių medžiagų gamyba) yra trumpalaikiai ir grįžtami, tačiau patiriant nuolatinį stresą atsiranda ilgalaikių CNS veiklos pakitimų. Taigi sutrikus GnRH sekrecijai pagumburyje, sutrinka ir hipofizės bei kiaušidžių veikla, todėl išsivysto FHA (pagumburio). Doc. dr. A. Genazzani teigimu, galvos smegenų žievė ir jos atliekamos kognityvinės funkcijos (žmogaus charakterio savybės bei jautrumas) yra tiesiogiai susijusios su pagumburio atliekamomis funkcijomis, todėl kiekvienai moteriai riba, kai trumpalaikis stresas tampa ilgalaikiu, yra labai individuali. Svarbu suprasti, kad badavimas irgi yra nuolatinį stresą sukeliantis veiksnys, kai padidėjusi kortizolio ir adrenalino koncentracija, skydliaukės funkcijos pakitimai ir pasikeitusi medžiagų apykaita nulemia mėnesinių ciklo sutrikimus. Manoma, kad 10–15 proc. kūno svorio (30 proc. kūno riebalų) netekimas sukelia FHA. Doc. dr. A. Genazzani atliktų mokslinių tyrimų duomenimis, sergant FHA streso hormono kortizolio koncentracija organizme būna daugiau nei 2 kartus didesnė, palyginti su kortizolio koncentracija sergant kitos kilmės amenorėja ir kontroline grupe. Taigi FHA yra gamtos sukurtas būdas apsaugoti moterį nuo nėštumo ypač nepalankiomis aplinkos sąlygomis.

Jelena Klimašenko
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Akušerijos ir ginekologijos klinika

Doc. dr. Žana Bumbulienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Akušerijos ir ginekologijos klinika

Literatūra:

1. Gordon CM. Functional hypotalamic amenorrhea. N Engl J Med 2010;363:365–71.
2. Liu JH, Bill AH. Stress-associated or functional hypotalamic amenorrhea in the adolescent. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135:179–84.
3. WHO multicenter study on menstrual and ovulatory patterns in adolescent girls. Longitudinal study of menstrual patterns in the early postmenarchal pariod, duration of bleeding episodes and menstrual cycles. J Adolesc Health Care 1986; 7:236–44.
4. Falsetti L, Gambera A, Barbetti L, et al. Long-term follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:500–5.
5. Meczekalski B, Podfigurna-Stopa A, Warenik-Szymankiewicz A, et al. Functional hypotalamic amenorrhea: current view on neuroendocrine aberrations. Gynecol Endocrinol 2008;24:4–11.
6. Bruni V, Dei M, Morelli C, et al. Body composition variables and leptin levels in functional hypothalamic amenorrhea and amenorrhea related to eating disorders. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2011; 24(6):347-52.
7. Grinspoon S, Miller K, Coyle C, et al. Severity of osteopenia in estrogen-deficient women with anorexia nervosa and hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(6):2049-55.
8. Andrico S, Gambera A, Specchia C, et al. Leptin in functional hypothalamic amenorrhoea. Hum Reprod 2002; 17(8):2043-8.
9. Welt CK, Chan JL, Bullen J, et al. Recombinant Human Leptin in Women with Hypothalamic Amenorrhea. N Engl J Med 2004; 351:987-997.
10. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(5):1413-1439.