Antisekrecinis gydymas ir rikošeto fenomenas

Ligos, pasireiškiančios padidėjusia skrandžio sulčių sekrecija, yra vienos dažniausių ne tik gastroenterologo, bet ir šeimos gydytojo praktikoje. Tai pepsinė opaligė, gastroezofaginio refliukso liga (GERL), funkcinė dispepsija, retesnė – kasos gastrinoma. Vaistai, skirti šioms ligoms gydyti, yra vieni populiariausių ir plačiausiai vartojamų.

Protonų siurblio inhibitoriai (PSI) dažniausiai išrašomų vaistų sąraše JAV užima trečiąją vietą, per metus jų parduodama beveik už 14 mlrd. dolerių. Histamino 2 receptorių blokatoriai (HRB) skrandžio sulčių sekreciją slopina švelniau negu PSI, todėl yra saugesni, jų poveikis lengviau nuspėjamas ir valdomas. Pastarųjų metų tyrimai rodo, kad vartojant PSI, ypač jei gydoma ilgesnį laiką, gali pasireikšti sunkus šalutinis poveikis: padidėti virškinamojo trakto ir kvėpavimo takų infekcijų, skrandžio gleivinės atrofija, šlaunikaulio lūžių, kliniškai reikšmingos nepageidaujamos sąveikos su kai kuriais vaistais (pirmiausia, su klopidogreliu) rizika. Įvairių autorių nuomone, PSI vartojimo indikacijos turėtų būti griežčiau reglamentuojamos – jų tiktų skirti sunkesnės hipersekrecijos atvejais, kai ilgalaikis gydymas HRB  nepakankamai veiksmingas arba reikia greitai nuslopinti skrandžio sulčių gamybą, pavyzdžiui, kraujuojant iš virškinamojo trakto opos.

Vienas kliniškai reikšmingas gydymo PSI nepageidaujamas padarinys – rikošetinė skrandžio sulčių hipersekrecija nutraukus gydymą šiais vaistais. Rikošetinis skrandžio sulčių gamybos suaktyvėjimas galimas nutraukus ir HRB, ir PSI vartojimą, tačiau pastaruoju atveju jis būna ryškesnis, ilgiau trunka ir dažniau lemia padidėjusio rūgštingumo simptomų (rėmens, epigastriumo skausmo ir kt.) atsinaujinimą.

Skrandžio sulčių sekrecijos fiziologija

Skrandžio sultis gamina skrandžio gleivinės pasieninės ląstelės. Šiame procese dalyvauja endokrininiai, parakrininiai, autokrininiai ir nervų sistemos mediatoriai, stimuliuojantys arba slopinantys druskos rūgšties sekreciją. Fiziologinėmis sąlygomis maisto sužadinama skrandžio sulčių sekrecija vyksta trimis etapais:

  • cefalinė fazė: sekreciją stimuliuoja cholinerginiai/klajoklio nervo mediatoriai;
  • skrandžio (gastrinė) fazė: sekreciją stimuliuoja gastrinas, stipriausias mediatorius;
  • žarnyno (intestinė) fazė: jos įtaka sekrecijai nedidelė, mechanizmas neaiškus.

Skrandžio sulčių gamybos ir jos reguliavimo procese dalyvauja 4 tipų ląstelės:

  • pasieninės;
  • į enterochromafinines panašios (ang. ECL);
  • G ir D ląstelės.

Gastrinas yra svarbiausias skrandžio sekrecijos, sužadinamos maisto arba skrandžio mechaninio tempimo, mediatorius. Gastriną išskiria skrandžio prievartyje esančios vadinamosios gastrino raiškos ląstelės. Išsiskirti druskos rūgštį iš pasieninių ląstelių gastrinas skatina netiesioginiu būdu. Pradžioje iš ECL ląstelių išsiskiria histaminas, kuris jungiasi su specifiniais pasieninių ląstelių H2 receptoriais ir stimuliuoja rūgščių gamybą.

Nervus vagus      Acetilcholinas     Pasieninės ląstelės    ATF-azė                 Somatostatinas      Histaminas     D ląstelės (kasos, žarnų)    Gastrinas     Somatostatinas      G ląstelės      D ląstelės     ECL ląstelės 

Gastrino sukelta histamino sekrecija priklauso nuo bendrosios ECL ląstelių masės, kurią reguliuoja gastrinas. Nustatyta, kad gastrinas yra žmogaus skrandžio ECL ląstelių trofinis reguliatorius. Esant gastrinomai (gastriną išskiriančiam navikui) dėl ilgalaikės hipergastrinemijos prasideda skrandžio gleivinės hipertrofija. Tuo tarpu po antrektomijos pasireiškia pasieninių ląstelių atrofija ir sumažėja jų masė, nes nuslopinama gastrino stimuliacija. Bet kokios kilmės hipergastrinemija sukelia gleivinės hiperplaziją ir padidina ECL ląstelių tankumą, todėl padidėja bendrasis sekrecinis skrandžio potencialas.

Skrandžio gleivinės D ląstelės gamina somatostatiną – stiprų skrandžio sekrecijos inhibitorių. Somatostatinas aktyviai slopina histamino, kiek mažiau – gastrino sekreciją, veikia pasienines ląsteles. Kita vertus, skrandžio rūgštys ir gastrinas daro įtaką somatostatino sekrecijai. Taigi, svarbiausia somatostatino paskirtis – grįžtamojo ryšio principu reguliuoti sekrecinį skrandžio atsaką į gastriną.

Panašūs procesai vyksta gydant antisekreciniais vaistais: nuslopinus sekreciją, didėja gastrino gamyba, o hipergastrinemija skatina gleivinės hiperplaziją ir pasieninių ląstelių masės bei sekrecinio skrandžio potencialo didėjimą. Tuo galima paaiškinti nepageidaujamus ilgalaikio gydymo antisekreciniais vaistais padarinius – pripratimą ir rikošetinės hipersekreciją nutraukus vaistų vartojimą.

Klinicistams gerai žinoma, kad prie ilgą laiką vartojamų HRB priprantama dėl:

  • histamino sekrecijos ECL ląstelėse sustiprėjimo dėl hipergastrinemjos;
  • HRB molekulių konkurencijos su histaminu dėl pasieninių ląstelių receptorių.

Pripratimas prie PSI nebūdingas, nes šių vaistų antisekrecinio poveikio mechanizmas kitoks: PSI veikia ne konkurenciniu principu, o tiesiai H+ ir K+ ATF-azę.

Protonų siurblio inhibitoriai ir histamino 2 receptorių blokatoriai

Rikošetinė hipersekrecija, atsirandanti nutraukus antisekrecinį gydymą, detaliai aprašyta daugiau nei prieš du dešimtmečius, tačiau jos klinikinė reikšmė iki šiol nėra aiškiai apibrėžta.

Pirmą kartą rikošetinės hipersekrecijos fenomenas buvo aprašytas prieš 30 metų: nustatyta, kad, nutraukus 4 savaičių trukmės gydymą ranitidinu, trumpą laiką skrandžio sulčių sekrecija buvo didesnė nei iki ranitidino vartojimo.

Reimer su bendradarbiais nustatė, kad sveikiems savanoriams, tam tikrą laiką vartojusiems PSI ir nutraukusiems jų vartojimą, atsirado dispepsijos simptomų. Vėliau šį reiškinį pagrindė kiti tyrimai. Prewett su bendradarbiais atsitiktinių imčių dvigubai aklame tyrime lygino naktinę skrandžio sekreciją sveikiems savanoriams prieš gydymą ranitidinu arba omeprazoliu, 25 dienų gydymo periodu ir po gydymo. Nustatyta, kad ranitidino vartojusiems asmenims trečią dieną po gydymo nutraukimo skrandžio sekrecija, lyginant su buvusia iki gydymo, buvo padidėjusi 17 proc., šeštą dieną – 14 proc., bet devintą dieną susilygino su buvusia iki gydymo.

Nors rikošetinė hipersekrecija gali pasireikšti nutraukus gydymą bet kuriuo antisekreciniu preparatu, dauguma autorių mano, kad hipersekrecija po HRB vartojimo nutraukimo dažniausiai nebūna kliniškai reikšminga – ji trunka neilgai, o jos simptomai lengvi. Rikošeto fenomenas ryškesnis Helicobacter pylori neužsikrėtusiems asmenims.

Kas kita PSI. Jų vartojimas sukelia ryškesnę hiposekreciją bei hipergastrinemiją ir antrinę ECL ląstelių hiperplaziją, kurios trunka ilgiau negu antisekrecinis PSI poveikis. Waldum su bendradarbiais pirmieji įrodė, kad pacientams, sergantiems gastroezofaginio refliukso liga (GERL), 14 dieną po nutraukto 3 mėn. trukmės gydymo omeprazoliu bazinė ir pentagastrino sužadinta skrandžio sekrecija buvo reikšmingai didesnė negu iki gydymo. Per 3 mėnesius reikšmingai padidėjo ECL ląstelių masė – tai buvo hipergastrinemijos pasekmė. Fossmark su bendradarbiais nustatė, kad rikošetinės hipersekrecijos trukmė priklauso nuo gydymo trukmės. Nutraukus ilgiau nei metus vartotus PSI rikošetinė hipersekrecija laikėsi daugiau kaip 2 mėnesius, tai yra kol sumažėjo ir normalizavosi ECL ląstelių masė.

Reimer su bendradarbiais tyrė, ar rikošetinė hipersekrecija gali sukelti klinikinių simptomų. 120 sveikų savanorių buvo suskirstyti į dvi grupes: pirmosios grupės tiriamieji 12 savaičių vartojo placebą, antrosios grupės – 4 savaites placebą, o paskui 8 savaites esomeprazolio. Tyrimo pabaigoje 44 proc. pacientų, vartojusių esomeprazolio, nurodė patyrę mažiausiai vieną hipersekrecijos simptomą (rėmenį, dispepsiją, rūgščių atpylimą) per paskutines 4 tyrimo savaites. Placebą vartojusių pacientų grupėje padidėjusio rūgštingumo simptomų patyrė 15 proc. tiriamųjų. Tai rodo, kad nutraukus gydymą PSI galimi kliniškai reikšmingi simptomai, pacientų apibūdinami kaip ligos atsinaujinimas. Tiesa, kol kas turimų mokslinių tyrimų duomenų labiau apibendrintoms išvadoms padaryti nepakanka. Iki šiol nenustatyta, kaip dažnai rikošetinė hipersekrecija pasireiškia ligonio juntamais klinikiniais simptomais, koks ryšys tarp rikošetinės hipersekrecijos intensyvumo ir simptomų ryškumo ir pan.

Tyrimai rodo, kad rikošetinė hipersekrecija po gydymo antisekreciniais vaistais būna ryškesnė asmenims, neužsikrėtusiems H. pylori. H. pylori eradikacija rikošeto simptomus dažnai suaktyvina. Tyrimas, kuriame H. pylori neužsikrėtę savanoriai 4 savaites vartojo pantoprazolio arba placebo, rodo, kad per 1 savaitę po gydymo nutraukimo dispepsijos simptomų atsirado 44 proc. pantoprazolio vartojusių asmenų ir 9 proc. – vartojusiųjų placebą. Dispepsijos simptomai buvo susiję su serumo gastrino koncentracija, tačiau kiekybinė koreliacijos išraiška nenustatyta. Trečią savaitę po gydymo nutraukimo dispepsijos dažnumas abiejose tiriamųjų grupėse susivienodino – tai rodė rikošeto fenomeno pabaigą.

Išvados

  • Gydymo bet kuriais antisekreciniais vaistais nutraukimas dažniausiai būna lydimas rikošetinės skrandžio hipersekrecijos.
  • Rikošeto fenomenas po gydymo HRB paprastai būna kliniškai nereikšmingas – mažesnio intensyvumo ir trunka trumpiau negu po gydymo PSI.
  • Rikošetinė hipersekrecija po gydymo PSI būna ryškesnė, trunka ilgiau ir neretai lemia hipersekrecijos simptomų atsinaujinimą.
  • Rikošetinė hipersekrecija po gydymo PSI gali būti svarbi priežastis tęsti antisekrecinį gydymą, o tai atsiliepia paciento gyvenimo kokybei, didėja gydymo išlaidos.

Pagal Ivan Lerotic, Nevan Baršic, Sanja Stojsavljecic. Acid inhibition and the acid rebound effect. Dig Dis 2011; 29: 482-486 parengėgyd. J. Kastys

Lietuvos Gydytojo žurnalas