Ar eozinofilija visada rodo alergiją?

Eozinofilja – padidėjęs eozinofilų (Eo) kiekis kraujyje. Daugelis Eo nuokrypį nuo normos reikšmių sieja su alergija. Šiame straipsnyje aptarsime galimas eozinofilijos priežastis.

Eo – tai eozinofilinis granuliocitas, priskiriamas baltųjų kraujo kūnelių frakcijai. 1879 metais Paulas Erlichas Eo pavadino rūgštiniu leukocitu. Eo yra gaminami kaulų čiulpuose (KČ) iš pluripotentinių kamieninių ląstelių. KČ, prieš patekdami į kraujotaką, jie išbūna apie 8 dienas. KČ Eo sudaro 1–6 proc. visų leukocitų

. Dalis jų patenka į periferinę kraujotaką, kur praleidžia 8–12 val. Tuomet patenka į audinius, kuriuose gyvuoja 1–2 savaites [1]. Daugiausiai jų yra su aplinka kontaktuojančiuose audiniuose (kvėpavimo takuose, virškinimo trakte, šlapimo ir lytiniuose takuose). Eozinofilopoezę skatinantys veiksniai yra GM-KSF (granuliocitų ir makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius), IL-3 (stimuliuoja neutrofilų, bazofilų, Eo, t. y. granuliocitų proliferaciją) ir IL-5 (stimuliuoja tik Eo proliferaciją KČ). IL-5 kartu su GM-KSF, sulėtindami apoptozę, pailgina Eo išgyvenamumą).

Eo kiekį mažinantys veiksniai yra stresas, dauguma bakterinių ir virusinių infekcijų, egzogeniniai ar endogeniniai kortikosteroidai. Šių ląstelių funkcija nėra iki galo aiški. Yra žinoma, kad Eo dalyvauja reguliuojant imuninę sistemą (Th2 nulemtas imuninis atsakas), palaikant imuninę homeostazę (čiobrialiaukėje, KČ, kituose audiniuose), atlieka antivirusinį, antibakterinį ir antiparazitinį poveikį [2].

Normalus Eo kiekis kraujyje yra iki 0,5×10⁹/l.

Eozinofilija apibūdinama kaip:              

• lengva (0,5–1,5×10⁹/l);
• vidutinė (>1,5–5,0×10⁹/l);
• sunki (>5,0×10⁹/l).

Saiki eozinofilija (iki 1×10⁹/l) yra dažnas reiškinys, būdingas 3–10 proc. populiacijos (dažniausiai dėl alerginių reakcijų, padidėjusio jautrumo vaistams, helmintozių) [3]. Hipereozinofilija – Eo kiekio padidėjimas >1,5×10⁹/l, trunkantis 6 mėnesius ir ilgiau; arba eozinofilija >1,5×10⁹/l, atlikus 2 tyrimus per ≥1 mėnesį, kai yra nustatytas eozinofilinis organo(-ų) pažeidimas.

Eozinofilijos priežastys: pseudoeozinofilija, hipereozinofilija, hipereozinofiliniai sindromai, alerginės ligos, infekcinės ligos, hematologinės ir neoplastinės ligos, ligos, kuriomis sergant stebimas specifinis organų pažeidimas, imunologinės reakcijos, endokrininiai sutrikimai [4].

Eozinofilija gali būti skirstoma į reaktyviąją (antrinę) ir kloninę, neoplastinę (pirminę). Trečiasis tipas – tai idiopatiniai hipereozinofilijos sindromai: heterogeninė ligų grupė, kuriai būdinga persistuojanti eozinoflijia >1,5×10*9/l; nėra kitos galimos Eo kiekio kraujyje padidėjimo priežasties, yra organų pažeidimas.

Pseudoeozinofilija – procentinis eozinofilų skaičiaus padidėjimas (kliniškai nereikšmingas radinys). Kraujo eozinofilijos dydis nebūtinai koreliuoja su audinių pažeidimo laipsniu, todėl esant ryškiai eozinofilijai organų taikinių pažeidimo laipsnis ne visuomet bus didesnis, nei esant saikingai eozinofilijai [4].

Reaktyvioji eozinofilija yra dažniausia. Ja sergant, yra aktyvinama Eo proliferacija ir gamyba. Šie procesai prasideda sergant alerginėmis, infekcinėmis ir kai kurių vidaus organų ligomis. Nustačius reaktyviąją eozinofiliją, absoliutaus Eo kiekio padidėjimas yra medijuotas IL-5 [5]. Taip pat šių reakcijų metu galima IL-3, IL-4 hiperprodukcija, o tai skatina imunoglobulino E (IgE) padidėjimą [6].

Antra pagal dažnį eozinofilijos priežastis išsivysčiusiose šalyse yra parazitinės infekcijos – helmintozės (Strongyloides stercoralis, apvaliosios kirmėlės, trichineliozė), grybelinės infekcijos – aspergiliozė, kokcidioidomiozė. Jos sudaro apie 8 proc. [7]. Sergant retrovirusine infekcija (ŽIV-1), taip pat gali būti nustatomas padidėjęs Eo kiekis, tačiau patogenezė nėra aiški.

Tam tikros ligos ir būklės irgi gali būti susijusios su eozinofilija, todėl, prieš atliekant tyrimus (pvz., KČ biopsiją), jos turėtų būti nustatytos. Pirmoje vietoje tarp šių būklių yra antinksčių nepakankamumas. Pastebėta, kad daliai pacientų, sergančių Addisono liga, Eo kiekis kraujyje būna padidėjęs. Taip yra dėl to, kad normaliai funkcionuojant antinksčių veiklai gliukokortikoidai slopina Eo proliferaciją ir išgyvenamumą, tačiau sergant antinksčių nepakankamumu Eo proliferacija nėra slopinama, todėl jų kiekis kraujyje didėja [4].

Ligos, kurioms būdinga eozinofilija ir specifinis organų pažeidimas: odos ligos (buliozinis pemfigoidas, herpetiforminis dermatitas), pulmonologinės ligos (Churgo-Strausso sindromas – eozinofilinė granuliomatozė su poliangitu, ūminė ir lėtinė eozinofilinė pneumonija) [4]. Taip pat bronchopulmoninė aspergiliozė, kuriai būdingas specifinis klinikinis vaizdas. Pacientai dažniausiai serga bronchektaze, laboratoriniais tyrimais jiems nustatomas padidėjęs Aspergillus specifinis IgE [8]. Virškinimo trakto, inkstų, reumatologinės, neurologinės ligos taip pat gali būti susijusios su eozinofilija.

Kita eozinofilijos priežastis – tai hipereozinofiliniai sindromai. Jie apibūdina grupę heterogeninių klinikinių sindromų. Šie sindromai nebūtinai rodo pirminę hematologinę ligą ar neoplastinį sutrikimą. Hipereozinofiliniai sindromai yra retos būklės, kurioms apibūdinti svarbios 2 ypatybės – absoliuti hipereozinofilija (>1,5×10⁹/l kraujo tyrime bent 2 kartus atliekant tyrimus iš eilės) bei organų disfunkcijos simptomai, susiję su eozinofilija, nepaaiškinami kitomis būklėmis [9–11].

Hipereozinofiliniai sindromai skirstomi į 6 potipius: mieloproliferacinius, limfocitinius, persidengiančius, asocijuotus, šeiminius ir idiopatinius. Kol nebuvo sukurta tikslesnių tyrimų metodų, hipereozinofiliniai sindromai buvo mažai suprantami ir dažniausiai apibūdinami kaip idiopatiniai. Patobulėjus molekuliniams tyrimams, išsamiau buvo išnagrinėti dar 2 hipereozinofilinių sindromų potipiai – limfocitinis ir mieloproliferacinis [18].

Limfocitinį hipereozinofilinį sindromą sukelia padidėjusios nenormalių ar kloninių Th2 populiacijos. Eo nėra piktybinio klono dalis, tačiau jų kiekis didėja kaip reakcija į neoplazmą [12]. Limfocitinis klonas skatina IL-5 gamybą, todėl progresuoja eozinofilija. Apie 5–25 proc. atvejų gali transformuotis į limfomą ar leukemiją [13]. Diagnozei nustatyti būtina įrodyti, kad eozinofiliją yra paveikusi pagausėjusi T ląstelių populiacija [12]. Limfocitiniam hipereozinofiliniam sindromui priskiriama epizodinė angioedema su eozinofilija (Gleicho sindromas). Tai kas 28–32 dienas pasikartojanti dilgėlinė, angioedema, eozinofilija, nustatomas CD3-CD4+ T limfocitų klonas, padidėjusi IgM koncentracija.

Mieloproliferacinių hipereozinofilinių sindromų atvejais Eo reprezentuoja ląstelių populiaciją, kilusią iš piktybinio klono. Klasikinis šio tipo eozinofilijos variantas, Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, yra ūminė mieloleukemija, kai nustatomos nenormalios eozinofilinės ląstelės. Pagal PSO, diagnostikai pakanka nustatyti citogenetinius pakitimus [12].

Esant mieloproliferaciniam hipereozinofiliniam sindromui, nustatoma geno 4q12 delecija, todėl vyksta FIP1L1-PDGFRA (trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus alfa) aktyvavimas. Aktyvintas proteinas sugeba paskatinti, aktyvinti eozinofilinės kilmės ląsteles tarp hemopoetinių pirmtakių ląstelių in vitro. Šis sutrikimas žinomas dar kaip lėtinė eozinofilinė leukemija [14].

Persidengiančių hipereozinofiliniu sindromų atveju sunku diferencijuoti tarp vieno organo eozinofilinio ir multiorganinio pažeidimo (abiem atvejais galima eozinofilija). Asocijuotų hipereozinofilinių sindromų atveju eozinofilija yra antrinė (pvz., sergant helmintoze, navikais (tarp jų limfomis)).

Šeiminiai hipereozinofiliniai sindromai yra labai reti, paveldimi autosominiu dominantiniu būdu. Literatūroje yra aprašyti 4 šeiminiai ligos atvejai, kurie pasireiškė ne vienoje kartoje. Šis hipereozinofilinis sindromas yra siejamas su 5q31-q33 lokuso, regiono koduojančio IL-3, IL-5, GM-KSF mutacija.

Šiems pacientams nustatoma anemija ir leukocitozė. Apie pusė likusių sindromų atvejų – idiopatiniai hipereozinofiliniai sindromai. Esant seniai išsivysčiusiai eozinofilijai ir negalint paaiškinti jos priežasties, pacientai priskiriami kaip sergantys idiopatiniu hipereozinofiliniu sindromu. Apibendrinti hipereozinofiliniai sindromai  pateikiami 1 lentelėje [15–21].

1 lentelė. Hipereozinofilinių sindromų apibendrinimas [15–21]

Eozinofilijos ir kitų su ja susijusių būklių bei ligų diagnostika [22]:

• bendrasis kraujo tyrimas su leukograma, ląstelių morfologija (jei eozinofilų ≥1,5–5×10⁹/l, tyrimas kartojamas po >1 mėnesio);
• tyrimas dėl parazitinių infekcijų (išmatų, serologiniai ir kiti tyrimai, priklausomai nuo simptomų (vaizdinimo, biopsija, kt.);
• esant alerginių ligų simptomams – alergologinis ištyrimas (odos dūrio mėginiai, specifiniai IgE);
• KČ aspiracija ir biopsija, citogenetinis tyrimas; KČ biopsija leidžia įvertinti, ar nėra mielofibrozės, triptazė ir specialus dažymas CD117 ar tėkmės citometrijos analizė leidžia įvertinti dėl mastocitozės;
• vitamino B₁₂ kiekis (paneigti mieloproliferacines neoplazmas, autoimuninius limfoproliferacinius sindromus);
• vaizdinimo tyrimai (kompiuterinė tomografija, ultragarso tyrimai) krūtinės ląstos ar pilvo srities dėl limfomos ar navikinio proceso;
• serumo troponinai ir elektrokardiograma / kardioechoskopija (įtariant Eo sukelto miokardito kliniką);
• plaučių funkcijos tyrimai, bronchoalveolinis lavažas esant indikacijoms;
• molekuliniai periferinio kraujo tyrimai dėl genetinių mutacijų (PDGFRA < PDGFRB ir FGFR1 genų persitvarkymo).

Taigi eozinofilija kraujyje nustatoma, kai ji yra didesnė nei 0,5×10⁹/l kartotiniuose (>1 mėnesį) tyrimuose. Klinikinė ligos išraiška dažniausiai yra pagrindinis raktas ieškant eozinofilijos priežasties. Tinkamas ligos simptomų, įvairių diagnostinių tyrimų vertinimas yra svarbūs diagnozei patvirtinti [23]. Eozinofilija yra sudėtinga organizmo būklė, kuri gali būti susijusi su įvairiais sutrikimais. Nepaisant to, kad reaktyvi eozinofilija yra dažniausia, todėl vertėtų atkreipti dėmesį į pacientą varginančių simptomų visumą.

Gyd. Milda Dumčiūtė, gyd. Kotryna Linauskienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

Literatūra

1. Young B, Lowe J, Stevens A, Health AW. Wheather‘s Functional Histology (5th ed.). 2006. Elsevier Limited. ISBN0-443-06850-X.
2. Ackerman SJ, Bochner BS. Mechanisms of eosinophilia in the pathogenesis of hypereosinophilic disorders. Immunology and Allergy Clinics of North America. 2007: 27: 357–75.
3. Andersen CL, Siersma VD, Hasselbalch HC, et al. Eosinophilia in routine blood samples and the subsequent risk of hematological malignancies and death. Am J Hematol. 2013: 88:843-7.
4. Butt NM, Lambert J, Ali S, et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia.British Journal of Haematology. 2017: 176: 553–72.
5. Valent P. Pathogenesis, classification, and therapy of eosinophilia andeosinophil disorders. Blood Rev. 2009: 23:157–65.
6. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Lymphocytic variant hypereosinophilicsyndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2007: 27:389–413.
7. Lombardi C, Passalacqua G. Eosinophilia and diseases: clinical revision of 1862 cases. Arch Intern Med. 2003: 163: 1371–3.
8. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal andidiopathic. Br J Haematol. 2006: 133:468–92.
9. Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et al. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. J Allergy Clin Immunol 2006: 117:1292.
10. Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, et al. Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010: 126:45.
11. Valent P, Klion AD, Rosenwasser LJ, et al. ICON: Eosinophil Disorders. World Allergy Organ J. 2012: 5:174.
12. Nathan D. Montgomery, et al. Diagnostic Complexities of Eosinophilia. Arch Pathol Lab Med. 2013: 137: 259–69.
13. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilicsyndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics andresponse to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009: 124: 1319–25.
14. Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA: whatwe have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias.Leukemia. 2008: 22:1999–2010.
15.Score J, Curtis C, Waghorn K, et al. Identification of a novel imatinib responsive KIF5BPDGFRA fusion gene following screening for PDGFRA overexpression in patients with hypereosinophilia. Leukemia. 2006: 20: 827-32.
16. Elling C, Erben P, Walz C, et al. Novel imatinib-sensitive PDGFRA-activating point mutations in hypereosinophilic syndrome induce growth factor independence and leukemia-like disease. Blood 2011: 117:2935-43.                               
17. Rumi E, Milosevic JD, Casetti I, et al. Efficacy of ruxolitinib in chronic eosinophilic leukemia associated with a PCM1-JAK2 fusion gene. J Clin Oncol 2013: 31: 269-71.
18. Lierman E, Selleslag D, Smits S, et al. Ruxolitinib inhibits transforming JAK2 fusion proteins in vitro and induces complete cytogenetic remission int(8;9)(p22;p24)/PCM1-JAK2-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood. 2012: 120:1529-31.
19. Lefèvre G, Copin MC, Staumont-Sallé D, et al French Eosinophil Network. The lymphoid variant of hypereosinophilic syndrome: study of 21 patients with CD3-CD4+ aberrant T-cell phenotype. Medicine. 2014: 93: 255-66.                        
20. Khoury P, 27 Herold J, Alpaugh A, et alEpisodic angioedema with eosinophilia (Gleich’s syndrome) is a multilineage cell cycling disorder. Haematologica. 2015: 100:300-7.
21. Rioux JD, Stone VA, Daly MJ, et al Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33. Am J Hum Genet 1998: 63:1086-94.
22. Bjerrum OW, Pelliniemi TT, Wadenwik H et al. Nordic MDP study group. Guidelines for the diagnosis and treatment of eosinophilia. 2012
23. Eosinophilia. Anna Kovalszki, MDa, and Peter F. Weller, MDb. Prim Care. 2016 December; 43(4): 607–617. doi:10.1016/j.pop.2016.07.010