<strong>Vaikų alerginis rinitas ir su juo susijusios ligos</strong>

Alerginis rinitas (AR) – tai viena dažniausių lėtinių vaikų ir suaugusių žmonių ligų išsivysčiusiose šalyse. Sergamumas AR didėja ir siekia daugiau kaip 40 proc. visos populiacijos [1]. 6–8 metų vaikų sergamumas AR siekia 8 proc., o 13–14 metų vaikų – iki 35 proc. [2–3]. Daugiau kaip 75 proc. vaikų, be AR, kartu pasireiškia ir kitos ligos, tokios kaip konjunktyvitas, bronchų astma, atopinis dermatitas (AD), rinosinusitas, vidurinės ausies uždegimas ar adenoidų hiperplazija. Tai rodo, kad AR nėra tik izoliuota liga, ji labai dažnai susijusi su sistemine patologija (1 lentelė) [4].

Tyrimų duomenimis, vaikams, palyginti su suaugusiaisiais, AR dažniau yra epizodinis, sukelia mažiau simptomų, tačiau yra sunkesnės formos, sukeliantis daugiau gretutinių ligų [5]. Nosies obstrukcijos ligos gali turėti neigiamą įtaką AR sunkumui, kontrolei, sergančiųjų gyvenimo kokybei ir gydymo atsakui tiek vaikų, tiek suaugusiųjų populiacijoje [6, 7].

Nors alerginių ligų priežiūra ir gydymas pastaraisiais metais labai patobulėjo, gydymo gairės, sergančiųjų gyvenimo kokybės gerinimas orientuojasi vien tik į AR sergančius pacientus. Vis dėlto reikalingas ypatingas dėmesys sisteminiam gydymui [4].

1 lentelė. Ligų, susijusių su AR, diagnostika [4]

LigosKlinikiniai požymiaiDiagnostiniai tyrimai
Nosies pertvaros defektasNuolatinė nosies obstrukcija, dažniausiai vienpusė
Blogas atsakas į medikamentinį gydymą
Nosies trauma anamnezėje
Priekinė rinoskopija
Fibroskopinis ar endoskopinis nosies tyrimas
Nosies kriauklių hiperplazijaĮvairaus laipsnio nosies obstrukcija, pasireiškianti pakaitomis skirtingose nosies pusėse
Blogas atsakas į medikamentinį gydymą
Uoslės sutrikimai
Priekinė rinoskopija ir endoskopija
Kvėpavimo parametrų tyrimas
Priekinė rinometrija prieš ir po vazokonstriktorių pavartojimo
Adenoidų hiperplazijaNosies obstrukcija
Kvėpavimas per burną
Knarkimas
Kartu pasireiškiantys vidurinės ausies uždegimo simptomai
Užpakalinė rinoskopija
Fibroskopinis nosies tyrimas
Šoninė galvos rentgenograma
RinosinusitasNosies obstrukcija / užgulimas
Pūlingos išskyros
Uoslės sutrikimai
Galvos skausmas
Kosulys
Fibroskopinis nosies tyrimas
Sinusų KT
Bronchų astmaKosulys
Švokštimas
Dusulys
Bronchospazmas fizinio krūvio metu
Maksimalaus iškvepiamo srauto greičio tyrimas
Spirometrija (su broncholitiku)
Provokaciniai testai (fizinio krūvio, metacholino)
FeNO
Atopinis dermatitasOdos niežėjimas
Egzema
Paraudimas
Bėrimai
Bėrimai veido, kaklo, galūnių tiesiamųjų paviršių odoje vaikams
Egzema pažastų, kirkšnių srityse
Alergija maistuiAlerginės reakcijos, pasireiškiančios po burnos ar gerklų kontakto su maistuOdos dūrio ar odos lopo mėginiai
Specifiniai IgE kraujyje
Peroraliniai provokaciniai testai
KonjunktyvitasAkių niežėjimas
Ašarojimas
Odos dūrio ar odos lopo mėginiai
Specifiniai IgE kraujyje
Plyšinės lempos tyrimas
Junginės išskyrų mikroskopiniai tyrimai
Specifiniai IgE ašarose
Akies junginės provokaciniai testai
Vidurinės ausies uždegimasSulėtėjusi, pagarsėjusi kalba
Bloga koncentracija
Otoskopija
Timpanometrija
Audiometrija
KT – kompiuterinė tomografija, FeNO – azoto oksido koncentracija iškvėptame ore, IgE – imunoglobulinas E.

Nosies obstrukcijos sutrikimai

Nosies obstrukcija – pablogėjęs oro tėkmės praeinamumas nosies ertmėse, susijęs su anatominėmis nosies savybėmis ir / ar nosies gleivinės uždegimu. Tai yra pagrindinis simptomas sergant AR [8].

Nosies pertvaros defektas (NPD) – viena dažniausių nosies obstrukcijos priežasčių. NPD turi iki 90 proc. suaugusiųjų ir iki 30 proc. vaikų [9, 10]. Įvairaus laipsnio nosies pertvaros deformacijos nevienodai veikia kvėpavimo kokybę, o nuo to priklauso ir specifinio operacinio gydymo parinkimas [11]. Vienpusė priekinė ir abipusė nosies obstrukcija dėl nosies pertvaros defekto tiek vaikams, tiek suaugusiesiems yra siejama su sunkesne AR forma ir blogesniu medikamentinio gydymo atsaku [12].

Nosies kriauklių hiperplazija – apatinės nosies kriauklės yra pirmoji alergeno nusėdimo vieta, kur paprastai prasideda uždegiminis procesas, lemiantis nosies užgulimą ir obstrukciją [13]. Dėl gleivinės hiperplazijos, kraujagyslių išsiplėtimo, fibrozės ir uždegimo nosies kriauklės alergiškiems žmonėms būna kur kas labiau padidėjusios [14]. Tyrimuose pastebėta, kad pacientams, kuriems gydymas kortikosteroidais į nosį, antihistamininiais vaistais ar leukotrienais buvo neefektyvus, dažniau buvo nustatomi obstrukciniai nosies pertvaros defektai ir nosies kriauklių hiperplazija, o tai lėmė sunkesnę AR eigą. Didelė nosies kriauklių hiperplazija yra susijusi su stipresniu nosies užgulimu, rinorėja ir uoslės praradimu [4]. Vaikams, sergantiems nuolatiniu AR ir nosies kriauklių hiperplazija, nesėkmingo gydymo kortikosteroidais į nosį rizika padidėja daugiau kaip 5 kartus [6]. Į nosį patekę alergenai per nosies kriauklių gleivinėje esančius receptorius skatina išsiskirti uždegiminius mediatorius, o tai lemia negrįžtamą apatinių kriauklių gleivinės fibrozę. Be to, nosies kriauklių uždegimas mechaniškai apsunkina intranazalinių kortikosteroidų pasiskirstymą nosies ertmėje [15]. Apatinių nosies kriauklių plastika sumažina ne tik nosies obstrukciją, bet ir lemia rinorėjos, čiaudulio, nosies niežėjimo, uoslės sutrikimų sumažėjimą ir pagerėjusią kvėpavimo funkciją. Vis dėlto ilgalaikis prevencinis intranazalinių kortikosteroidų skyrimas po operacijos yra būtinas [16].

Adenoidų hiperplazija (AH) – nuolatinis alergenų sukeltas viršutinių kvėpavimo takų uždegimas gali lemti limfoidinio audinio išvešėjimą. Tyrimuose buvo vertinamas AH poveikis AR sunkumui ir trukmei. Nustatyta, kad AH sergantys vaikai dažniau sirgo nuolatiniu ir vidutinio sunkumo ar sunkiu AR, jų atsakas į medikamentinį gydymą buvo blogesnis. Tyrimų duomenys leidžia daryti prielaidą, kad nuolatinis AR, kaip pasikartojanti uždegiminė liga, lemia AH išsivystymą, dėl kurio didėja atsparumas gydymui [6, 17].

Ūminis ir lėtinis rinosinusitas

EPOS (angl. European Position Paper on Rhinoinusitis and Nasal Polyps) 2012 metais pateiktas klinikinis rinosinusito apibūdinimas pateiktas 2 lentelėje [18]. Ūminis rinosinusitas – tai uždegimas, trunkantis iki 12 savaičių, kurio simptomai visiškai išnyksta, palyginti su lėtiniu AR. Ryšys tarp rinosinusito ir AR nėra iki galo aiškus. Kai kuriais tyrimais patvirtinta, kad vaikams, sergantiems lėtiniu rinosinusitu, kur kas dažniau pasireiškė atopijos požymiai [19, 20]. Kiti tyrimai rodo, kad AR nėra lėtinio rinosinusito išsivystymo rizikos veiksnys [21, 22]. Prieštaringi rezultatai gauti ir Taivano bei Italijos mokslininkų tyrimuose, kuriuose buvo nustatomas AR ir ūminio rinosinusito ryšys [23, 24].

2 lentelė. Rinosinusito apibūdinimas [18]

Tai nosies ir prienosinių ančių uždegimas, kuriam būdingi 2 ar daugiau simptomų kartu su
Nosies blokada, obstrukcija, užburkimas
Nosies išskyros (priekinė / užpakalinė rinorėja)
Veido skausmas / spaudimo jausmas
Uoslės sumažėjimas / netekimas
Endoskopiniai nosies polipų požymiai
Kompiuterinės tomografijos pokyčiai osteomeataliniame komplekse ir / ar sinusuose

Uoslės jautrumo sumažėjimas

Uoslės jautrumo sumažėjimas – vienas dažniausių AR simptomų. Apie 50 proc. sergančiųjų AR pasireiškia vidutinio sunkumo hiposmija [25, 26]. Uoslės sutrikimas yra susijęs su ilgiau trunkančiu ir sunkesnės formos AR dėl kelių priežasčių – nosies obstrukcijos (kvapų dalelės sunkiau pasiekia uoslės receptorius nosies gleivinėje) ir gleivinės uždegimo [27]. Tyrimais patvirtinta, kad uoslės sutrikimas buvo sunkesnis pacientams, kuriems AR medikamentinis gydymas buvo neefektyvus, sirgusiems sunkios formos nuolatiniu AR ir obstrukcija dėl nosies kriauklių hiperplazijos ar NPD [28].

Bronchų astma

AR ir bronchų astma yra dvi atskiros ligos, pasireiškiančios dėl imunoglobulino E (IgE) sukelto uždegiminio proceso, pažeidžiančio visą kvėpavimo takų sistemą. Sergančiuosius vidutinio sunkumo ar sunkiu AR rekomenduojama tirti ir dėl bronchų astmos [1]. Bronchų astmos išsivystymas vaikystėje dažniausiai yra susijęs su įsijautrinimu alergenams, o astmos išsivystymas sulaukus vyresnio amžiaus rečiau siejamas su alergija [5]. Tiek AR, tiek nealerginis rinitas gali būti susiję su sergamumu bronchų astma. Bloga astmos simptomų kontrolė gali būti susijusi su nepakankamu nuolatinio AR gydymo efektyvumu [29, 30].

Alerginis maršas

Alerginis maršas – tai atopinių ligų, priklausomų nuo IgE, pasireiškiančių skirtingais simptomais ir skirtingu pacientų amžiaus laikotarpiu, bet turinčių tą pačią patogenezę, eiga. Kūdikystėje alerginis maršas paprastai prasideda alergija maistui ar AD, ikimokyklinio ir mokyklinio amžiaus vaikams pasireiškia AR simptomai, susiję su konjunktyvitu, vyresniems vaikams – bronchų astma, o po to ir kitos atopinės ligos [31]. Europiečių atliktų tyrimų duomenimis, egzemos, bronchų astmos, rinito išsivystymas tam pačiam vaikui pasitaiko dažniau, nei tikėtasi. Tikimybė, kad 4 metų vaikai, sergantys bent viena šių ligų, sulaukę 8 metų sirgs 2 ar 3 šių ligų, yra beveik 4–7 kartus didesnė, palyginti su nesergančiais vaikais. 4 metų vaikai, sergantys 2 ar 3 alerginėmis ligomis, turės dar didesnę tikimybę – 30–60 kartų – jomis sirgti ir būdami 8-erių [32]. Teigiama šeimos alerginių ligų anamnezė yra glaudžiai susijusi su alerginio maršo pasireiškimu vaikams. Tikslesnis alerginio maršo išsivystymo mechanizmo nustatymas galėtų padėti anksčiau diagnozuoti alergines ligas, paskirti tinkamą gydymą, taikyti prevencines priemones [33].

AD

AD – tai uždegiminė odos liga, pasireiškianti niežtinčiais bėrimais. AD patogenezei reikšmės turi epidermio barjerinės funkcijos pakitimai, imuninės sistemos sutrikimai, įsijautrinimas maistui, aplinkos alergenai. ISAAC (angl. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood) duomenimis, AD paplitimas vaikų populiacijoje įvairuoja nuo 0,3 iki 20 proc., be to, šis procentas vis didėja [3]. AD vaikams paprastai pasireiškia jau pirmaisiais gyvenimo metais. 45 proc. vaikų AD simptomai pasireiškia jau per pirmuosius 6 mėnesius, 60 proc. – per pirmuosius metus, o 85 proc. – iki 5 metų [3]. Kroatijos mokslininkai skelbia, kad eozinofilų skaičiaus ir specifinių IgE alergenams padidėjimas kraujyje turi didelę įtaką bronchų astmai išsivystyti, o AR vystymuisi daugiau reikšmės turi teigiama šeimos narių alerginė anamnezė ir ankstyva AD pradžia [34]. Keletas tyrimų siekia patvirtinti hipotezę, kad reguliarus ir profilaktinis emolientų naudojimas gali sumažinti AD išsivystymo tikimybę. Tyrimais nustatyta, kad įsijautrinimas žiedadulkių alergenams didėja su amžiumi, o įsijautrinimas namų dulkių erkių ir gyvūnų epitelio alergenams dažniau pasireiškia jaunesniems pacientams; tai gali būti susiję su alergenų patekimu į organizmą per sutrikusį odos barjerą. Taigi reguliarus emolientų naudojimas kūdikystėje galėtų būti vienas profilaktikos būdų siekiant išvengti AD, AR, bronchų atsmos ir alergijos maistui išsivystymo ateityje [35].

Alerginis konjunktyvitas

Akių junginė yra lengvai pažeidžiama įvairių aplinkos alergenų. 33–56 proc. alerginio konjunktyvito atvejų pasireiškia kartu su AR [1, 36]. Alerginės reakcijos pasireiškia alergenams tiesiogiai kontaktuojant su akies jungine arba patekus per nosį ir pasiekus akių paviršių [37]. Ištyrus vidutinio sunkumo ir sunkiu AR sergančius pacientus, 35 proc. vaikų, 22 proc. paauglių ir 16 proc. suaugusiųjų nurodė, kad akių niežėjimas yra labiausiai juos varginantis simptomas. Vadinasi, gydant alerginį konjunktyvitą reikėtų skirti daugiau dėmesio, nes jis daro neigiamą įtaką sergančiųjų gyvenimo kokybei [38].

Alergija maistui

Alergija maistui – tai įvairios nepageidaujamos imuninės reakcijos, pasireiškiančios į organizmą patekus maisto baltymams. Šia alergija serga 1–10 proc. bendrosios populiacijos, tačiau tiksliai nėra žinoma, ar sergamumas didėja. Alergija maistui paprastai pasireiškia dar prieš prasidedant AR ir bronchų astmai. Bronchų astma, kaip gretutinė liga, gali lemti stipresnių, gyvybei pavojingų simptomų išsivystymą pasireiškus alergijai maistui. Odos sąlytis su maisto alergenais gali būti vienas įsijautrinimo būdų, ypač sergantiems AD pacientams [39].

Vidurinės ausies uždegimas

Naujausi tyrimai rodo, kad atopija ir AR yra rizikos veiksniai, skatinantys vidurinės ausies uždegimą. Alergenų sukeltas uždegimas vystosi ir vidurinės ausies gleivinėje, todėl alerginių ligų gydymas turėtų palengvinti ir vidurinės ausies uždegimo simptomus [40].

Gyvenimo kokybė

AR, nors ir nėra gyvybei pavojinga būklė, daro neigiamą įtaką sergančiųjų gyvenimo kokybei, veikdamas socialinį gyvenimą, pasitikėjimą savimi ir rezultatus mokykloje, darbe. AR lemia nedarbingumo padidėjimą, produktyvumo darbe, koncentracijos ir galimybės mokytis sumažėjimą [41]. Gyvenimo kokybės pablogėjimas dažnai naudojamas kaip rodiklis ligos sunkumui įvertinti. AR simptomai blogina sergančiųjų miego kokybę, o tai lemia nuolatinį nuovargį, dirglumą, atminties sutrikimus, mieguistumą dieną ar net depresiją. Vaikai, sergantys AR, yra labiau linkę į drovumą, depresiją, nerimą ir baimę. Paaugliams, sergantiems AR, dažniau pasireiškia koncentracijos sutrikimai mokantis. Jie dažniau išreiškia nepasitenkinimą dėl nosinių poreikio ar vaistų vartojimo reikiamybės, bet, skirtingai nei suaugusieji, paaugliai jaučia mažesnę neigiamą įtaką emocinei gerovei ar kasdienei veiklai [1]. Dažniausiai įvardijami simptomai, bloginantys gyvenimo kokybę vaikų ir paauglių grupėje, yra nosies obstrukcija ir nosies niežėjimas [38]. Paauglės mergaitės, sergančios AR ar bronchų astma, dažniau nurodo gyvenimo kokybės pablogėjimą, palyginti su paaugliais berniukais. Manoma, kad tai gali būti susiję su tuo, kad mergaitės lengviau atkreipia dėmesį į jas varginančius simptomus ir paprasčiau vertina savo sveikatą [42].

Nosies plovimas druskos tirpalais

AR gydymas priklauso nuo paciento amžiaus, ligos sunkumo, pasireiškimo dažnio ir kartu su AR pasireiškiančių ligų. Be abejonės, alergeno vengimas yra pirmas žingsnis geros ligos kontrolės link. Intranazaliniai kortikosteroidai, peroraliniai ir intranazaliniai antihistamininiai vaistai, dekongestantai (vaistai, mažinantys nosies gleivinės paburkimą), kromolinai, leukotrienų receptorių antagonistai ar jų deriniai yra dažniausiai taikomas medikamentinis AR gydymo būdas. Nosies plovimas druskos tirpalais, dar vadinamas irigacija, yra lengvai prieinamas, patogus, sukeliantis mažai ir nedidelių nepageidaujamų reakcijų nemedikamentinis AR gydymo būdas ir kai kuriais atvejais gali būti naudojamas kaip alternatyva gydant AR. Praktikoje dažniausiai naudojami izotoniniai (0,9 proc. koncentracijos) ir hipertoniniai (daugiau kaip 0,9 proc. koncentracijos) druskos tirpalai. Hipertoniniai druskos tirpalai turi didesnį osmosinį slėgį, todėl efektyviau mažina nosies gleivinės edemą, pašalina įkvėptus alergenus ir susidariusius uždegimo mediatorius. Atlikti tyrimai rodo, kad hipertoniniai druskos tirpalai geriau nei izotoniniai palengvina kvėpavimo funkciją per nosį. Tiek hipertoniniai, tiek izotoniniai druskos tirpalai mažina antihistamininių vaistų, vartojamų esant reikalui, poreikį ir turi panašų nedidelį nepageidaujamų reakcijų skaičių. Tyrėjai teigia, kad hipertoniniai druskų tirpalai turėtų būti skiriami kaip papildoma priemonė gydant AR [43].

Apibendrinimas

Vaikams AR dažniausiai pasireiškia kartu su kitomis ligomis, tokiomis kaip konjunktyvitas, AD, bronchų astma, rinosinusitas, vidurinės ausies uždegimas ar alergija maistui. Tai rodo, kad AR – organizme vykstančio sisteminio uždegiminio proceso dalis, o ne vien tik izoliuota būklė. Vaikams ir paaugliams AR paprastai pasireiškia nosies obstrukcija, kuri pablogina ligos simptomus, pailgina ligos trukmę ir padidina jos sunkumą, sumažina gydymo efektyvumą, taip pablogindamas sergančiųjų gyvenimo kokybę. Diagnozuojant ir gydant vaikų AR turi dalyvauti gydytojų komanda – pediatrai, alergologai ir klinikiniai imunologai, dermatologai, pulmonologai, ausų, nosies, gerklės gydytojai, kad būtų pasiekta kiek įmanoma geresnė segančiųjų gyvenimo kokybė.

Gyd. alergologė ir klinikinė imunologė Gintarė Paulikaitė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų filialo Vaikų ligoninės Pediatrijos centras

Literatūra

1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63(Suppl 86):8–160.
2. Nieto A, Mazon A, Martin-Mateos MA, et al. Pediatric allergy and immunology in Spain. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(7):742–50.
3. Ait-Khaled N, Pearce N, Anderson HR, Ellwood P, Montefort S, Shah J. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three. Allergy. 2009;64(1):123–48.
4. Mariño-Sánchez F, Valls-Mateus M, Santos G, et al. Multimorbidities of Pediatric Allergic Rhinitis, Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature 2019.
5. Izquierdo-Dominguez A, Jauregui I, Del Cuvillo A, et al. Allergy rhinitis: similarities and differences between children and adults. Rhinology. 2017;55(4):326–31.
6. Marino-Sanchez FS, Valls-Mateus M, Ruiz-Echevarria K, et al. Nasal obstructive disorders induce medical treatment failure in paediatric persistent allergic rhinitis (the NODPAR Study). Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(2):176–84.
7. Valls-Mateus M, Marino-Sanchez F, Ruiz-Echevarria K, et al. Nasal obstructive disorders impair health-related quality of life in adolescents with persistent allergic rhinitis: a real-life study. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(5):438–45.
8. Ciprandi G, Tosca MA, Signori A, Ameli F. Comparison between symptoms and endoscopy in children with nasal obstruction. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010;74(12):1405–8.
9. Mladina R, Cujic E, Subaric M, Vukovic K. Nasal septal deformities in ear, nose, and throat patients: an international study. Am J Otolaryngol. 2008;29(2):75–82.
10. Subaric M, Mladina R. Nasal septum deformities in children and adolescents: a cross sectional study of children from Zagreb, Croatia. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002;63(1):41–8.
11. Guyuron B, Uzzo CD, Scull H. A practical classification of septonasal deviation and an effective guide to septal surgery. PlastReconstr Surg. 1999;104(7):2202–9 discussion 10-2.
12. Marino-Sanchez F, Valls-Mateus M, Cardenas-Escalante P, et al. Influence of nasal septum deformity on nasal obstruction, disease severity, and medical treatment response among children and adolescents with persistent allergic rhinitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2017;95:145–54.
13. Cingi C, Gevaert P, Mösges R, Rondon C, et al. Multi-morbidities of allergic rhinitis in adults: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Task ForceReport. Clin Transl Allergy. 2017;7:17.
14. Farmer SE, Eccles R. Chronic inferior turbinate enlargement and the implications for surgical intervention. Rhinology. 2006;44(4):234–8.
15. Dowley AC, Homer JJ. The effect of inferior turbinate hypertrophy on nasal spray distribution to the middle meatus. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2001;26(6):488–90.
16. Parthasarathi K, Christensen JM, Alvarado R, Barham HP, Sacks R, Harvey RJ. Airflow and symptom outcomes between allergic and non-allergic rhinitis patients from turbinoplasty. Rhinology. 2017;55(4):332–8.
17. Dogru M, Evcimik MF, Calim OF. Does adenoid hypertrophy affect disease severity in children with allergic rhinitis? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017;274(1):209–13.
18. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinol Suppl. 2012:23 3 p preceding table of contents, 1–298.
19. Veling MC. The role of allergy in pediatric rhinosinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;21(3):271–6.
20. Gutman M, Torres A, Keen KJ, Houser SM. Prevalence of allergy in patients with chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130(5):545–52.
21. Nguyen KL, Corbett ML, Garcia DP, et al. Chronic sinusitis among pediatric patients with chronic respiratory complaints. J Allergy Clin Immunol. 1993;92(6):824–30.
22. Iwens P, Clement PA. Sinusitis in allergic patients. Rhinology. 1994;32(2):65–7.
23. Lin SW, Wang YH, Lee MY, et al. Clinical spectrum of acute rhinosinusitis among atopic and nonatopic children in Taiwan. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012;76(1):70–5.
24. Leo G, Incorvaia C, Cazzavillan A, Consonni D, Zuccotti GV. Could seasonal allergy be a risk factor for acute rhinosinusitis in children? J Laryngol Otol. 2018;132(2):150–3.
25. Stuck BA, Hummel T. Olfaction in allergic rhinitis: a systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1460–70.
26. Langdon C, Guilemany JM, Valls M, et al. Allergic rhinitis causes loss of smell in children: the OLFAPEDRIAL study. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(8):867–70.
27. Doty RL, Frye R. Influence of nasal obstruction on smell function. Otolaryngol Clin N Am. 1989;22(2):397–411.
28. Mariño-Sanchez F, Valls-Mateus M, Haag O, Alobid I, Bousquet J, Mullol J. Smell loss is associated with severe and uncontrolled disease in children and adolescents with persistent allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(5):1752–1755.e3.
29. Kou W, Li X, Yao H, Wei P. Meta-analysis of the comorbidity rate of allergic rhinitis and asthma in Chinese children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018;107:131–4.
30. Plaza V, Rodriguez del Rio P, Gomez F, et al. Identification of gaps in the clinical patient care of asthma in Spain. Results of the OPTIMA-GEMA survey. An Sist Sanit Navar. 2016;39(2):181–201.
31. Shaker M. New insights into the allergic march. Curr Opin Pediatr. 2014;26(4):516–20.
32. Pinart M, Benet M, Annesi-Maesano I, et al. Comorbidity of eczema, rhinitis, and asthma in IgE-sensitised and non-IgE-sensitised children in MeDALL: a population-based cohort study. Lancet Respir Med. 2014;2(2):131–40.
33. McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2):280–91.
34. Cosickic A, Skokic F, Selimovic A, et al. Development of respiratory allergies, asthma and allergic rhinits in children with atopic dermatitis. Acta Clin Croat. 2017;56(2):308–17.
35. Lowe AJ, Leung DYM, Tang MLK, Su JC, Allen KJ. The skin as a target for prevention of the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;120(2):145–51.
36. Gradman J, Wolthers OD. Allergic conjunctivitis in children with asthma, rhinitis and eczema in a secondary outpatient clinic. PediatrAllergy Immunol. 2006;17(7):524–6.
37. Hom MM, Bielory L. The anatomical and functional relationship between allergic conjunctivitis and allergic rhinitis. Allergy Rhinol (Providence). 2013;4(3):e110–9.
38. Devillier P, Bousquet PJ, Grassin-Delyle S, et al. Comparison of outcome measures in allergic rhinitis in children, adolescents and adults. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(4):375–81.
39. Vega F, Panizo C, Dordal MT, Gonzalez ML, et al. Relationship between respiratory and food allergy and evaluation of preventive measures. Allergol Immunopathol (Madr). 2016;44(3):263–75.
40. Cheng X, Sheng H, Ma R, Gao Z, et al. Allergic rhinitis and allergy are risk factors for otitis media with effusion: a meta-analysis. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(1):25–32.
41. Meltzer EO, Blaiss MS, Derebery MJ, et al. Burden of allergic rhinitis: results from the Pediatric Allergies in America survey. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(3Suppl):S43–70.
42. Macintyre S, Hunt K, Sweeting H. Gender differences in health: are things really as simple as they seem? Soc Sci Med. 1996;42(4):617–24.
43. Chia-Ling L, Hsiao-Chuan L, Chien-Yu L, Teh-Fu H. Effectiveness of Hypertonic Saline Nasal Irrigation for Alleviating Allergic Rhinitis in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 2019; 8(1):64.