Arterinio kraujo spaudimo variabiliškumas: klinikinė ir prognostinė reikšmė

Arterinė hipertenzija (AH) yra vienas svarbiausių veiksnių, skatinančių kardiovaskulinės ligos išsivystymą ir organų taikinių pažeidimą [1, 2]. Negana to, sistoliniam arteriniam kraujo spaudimui (AKS) padidėjus per 20 mm Hg, o diastoliniam AKS – per 10 mm Hg, mirtingumas nuo išeminės širdies ligos ar insulto padidėja perpus [3]. Adekvati AKS korekcija yra labai svarbi, tačiau kyla klausimas, ką reikia vertinti? Matuoti vidutinį paros AKS ar AKS gydytojo kabinete? Remtis paciento matavimais, atliktais namie?

Geriausia taktika yra įvairių AKS matavimo būdų derinimas. AKS nėra pastovus rodiklis – jam būdingas spontaniškas kitimas (skaičiuojant tiek minutes, valandas, tiek mėnesius, metus). Šį nepastovumą apibrėžia terminas – AKS variabiliškumas. Yra skiriamas labai trumpas, trumpas ir ilgas AKS kitimas (1 lentelė).

AKS variabiliškumo tipai

AKS kitimas gali būti užfiksuojamas net tarp širdies susitraukimų. Šiam kitimui įtaką daro kardiovaskulinę sistemą reguliuojantys mechanizmai, pavyzdžiui, baroreceptorių refleksas, renino ir angiotenzino sistema, endotelio išskiriamas azoto oksidas ar kraujagyslių raumenų atsakas [4]. Ateityje šis matavimas gali būti prieinamas ir kasdienėje praktikoje, nes jis įgalina antihipertenzinės terapijos individualizavimą. AKS kitimai sukelia tam tikro dažnio virpesius, kurių kiekvienas atspindi vienos ar kitos reguliacinės sistemos aktyvumą. Tokiu būdu galima identifikuoti pacientus, kuriems AKS kitimus sukelia hiperaktyvi simpatinė sistema, ir skirti šią sistemą slopinančius medikamentus. Kitas pavyzdys – AKS kitimai dėl sutrikusios miogeninės funkcijos. Tokiu atveju neigiamai miogeninę funkciją veikiantys kalcio kanalų blokatoriai gali būti žalingi [5]. Paros AKS kitimai apibrėžiami kaip trumpalaikis variabiliškumas. Šį AKS svyravimą lemia centrinė ir autonominės nervų sistemos, elastinės kraujagyslių savybės [6]. Įtakos turi ir fizinis aktyvumas, emocijos, miegas. Net asmenims, kurių AKS yra normalus, per dieną stebimi šiokie tokie AKS svyravimai. Tai yra vadinamasis cirkadinis ritmas – žemiausios AKS vertės, stebimos naktį (dipping), didėja atsikėlus ryte ir pasiekia aukščiausias vertes per pirmąsias aktyvias dienos valandas [7]. Naktį AKS gali sumažėti 10–20 proc. Vystantis ir progresuojant arterinei hipertenzijai, šis mechanizmas sutrikdomas, stebimas AKS variabiliškumas, didelis AKS ryte, kuris nemažėja naktį (1 pav.).

Įdomu tai, kad AKS variabiliškumas gali būti stebimas per dienas, mėnesius ar net tam tikru sezonu. Deja, tokių svyravimų kilmė nėra visiškai aiški. Manoma, kad stebint variabiliškumą per keletą dienų galima įtarti paciento elgesio, rutinos pokyčius. Pavyzdžiui, savaitgaliais AKS yra mažesnis nei darbo dienomis. Tai yra susiję su streso, miego trukmės, druskos ir alkoholio vartojimo skirtumu. Nereikėtų atmesti galimybės, kad tokie pokyčiai kyla pacientui nevartojant medikamentų pagal sudarytą gydymo schemą. Šiuos pokyčius gali sukelti ir patologiniai kraujagyslių pakitimai, pavyzdžiui, padidėjęs arterijų standumas [8, 9]. Sezoninį AKS kitimą lemia kintanti temperatūra. Žiemą tiek ryte, tiek vakare AKS yra kiek didesnis, ypač sistolinis [10].

AKS variabiliškumo klinikinė reikšmė

AKS variabiliškumo sukeliamas neigiamas poveikis kraujagyslėms ir organams taikiniams yra tiriamas įvairiuose tyrimuose. Vieno jų, kuriame buvo vertinti paros intraarteriniai AKS matavimai, išvadose nurodoma, kad arterine hipertenzija sergantys asmenys turi didesnį AKS variabiliškumą, išreikštą didesniais dienos ir nakties AKS svyravimais, didesniu vidutinės reikšmės pasiskirstymu, palyginti su sveikais asmenimis [11].

AKS cirkadinis ritmas yra vienas greičiausiai pažeidžiamų fiziologinių mechanizmų progresuojant arterinei hipertenzijai. Nurodoma, kad 39 proc. arterine hipertenzija sergančių pacientų nėra būdingas AKS kritimo naktį fenomenas (non-dipper), o 14 proc. fiksuojamas itin didelis kraujo spaudimas ryte [12]. Staigus AKS kilimas ryte yra stiprus kardiovaskulinės rizikos rodiklis: 40 proc. didėja miokardo infarkto rizika, 49 proc. – insulto rizika, 29 proc. – staigios mirties rizika [13]. Kiekvienas AKS pakilimas per 10 mm Hg 24 proc. padidina insulto riziką [14]. Per parą svyruojantis sistolinis ar diastolinis AKS, nepriklausomai nuo demografinių ir klinikinių rizikos veiksnių, didina mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų [15, 16]. Vienas mechanizmų, sukeliančių tokius rizikos pokyčius, yra svyruojančio sistolinio AKS įtaka miego arterijų intimos ir medijos storėjimui, kuris laikomas aterosklerozės progresavimo žymeniu [16].

Ryškus AKS variabiliškumas tarp kelių vizitų yra siejamas su didesne organų taikinių pažaida ir kognityvinės funkcijos blogėjimu [17, 18, 19, 20]. Beje, pacientai, kurių vidutinis AKS buvo pastovus, tačiau tarp kelių vizitų išmatuotos pakitusios AKS vertės, turėjo didesnę insulto riziką [21, 22]. Remiantis didelės apimties skandinavų tyrimu, insulto rizika didėja iki 5 kartų, ypač po buvusio praeinančiojo smegenų kraujotakos sutrikimo epizodo [23]. Metaanalizių duomenimis, AKS variabiliškumas tarp vizitų didina mirtingumo ir insulto riziką nepriklausomai nuo amžiaus ar vidutinio AKS [24]. Panašūs rezultatai buvo gauti tiriant ir specifines populiacijas (moteris po menopauzės, pacientus, sergančius lėtine inkstų liga ar 2 tipo cukriniu diabetu) [25, 26, 27]. Net dešimtmetį trukusiu vyresnio amžiaus asmenų AKS variabiliškumo tyrimu nustatyta, kad dideli AKS svyravimai yra susiję su mirtingumo rizika nepaisant to, ar bazinis AKS yra normalus ar padidėjęs [28].

Su padidėjusiu AKS variabiliškumu siejamas inkstų kraujagyslių pažeidimas. Yokota ir kolegų atliktas tyrimas rodo, kad kreatinino koncentracijos padidėjimas per pusę ar pakaitinės inkstų terapijos poreikis padvigubėja didėjant AKS variabiliškumui, išmatuotam tarp vizitų. Tiesa, šie rezultatai buvo gauti tiriant pacientus, sergančius 3–4 stadijos ne diabetine lėtine inkstų liga [29]. Tiriant cukriniu diabetu sergančius pacientus, šių rezultatų nepavyko patvirtinti [30]. Išanalizavus duomenis retrospektyviai, nurodoma, kad esant ryškiam sistolinio AKS varijavimui (vidutinio sistolinio AKS pasiskirstymas siekia 13,5 mm Hg ir daugiau), ryškėja inkstų pažeidimas, išreikštas mažėjančiu glomerulų filtracijos greičiu [31]. Analizuojant ASCOT ir ALLHAT studijas, nustatyta, kad didelis sistolinis AKS variabiliškumas yra labiau išreikštas tiems pacientams, kurių inkstų pažeidimas yra ryškesnis (3 stadijos ar labiau pažengusi lėtinė inkstų liga). Prie variabiliškumą didinančių veiksnių buvo priskirtas amžius, vyriškoji lytis ir rūkymas [32].

AKS variabiliškumo stabilizavimas

Optimali AKS kontrolė apima nuolatinį paros AKS sumažėjimą, cirkadinio ritmo išlaikymą, AKS variabiliškumo sumažinimą ir užtikrinimą, kad pacientas laikysis sudaryto gydymo plano [33]. Trumpą laiką veikiantys hipotenziniai vaistai turi būti vartojami kelis kartus per dieną ir sukelti didesnius AKS kitimus. Stebint didelį AKS variabiliškumą, geriau rinktis ilgo poveikio medikamentus (2 pav.) [34–42]. Siekiant stabilizuoti nakties ir ankstyvo ryto AKS, geriau rinktis medikamentus, pasižyminčius ilgu pusiniu eliminacijos laiku. Kai pacientui AKS kritimas stebimas naktį (dipper), vaistą vartoti rekomenduojama ryte per pusryčius. Nesant AKS kritimo naktį, vertėtų pagalvoti apie papildomą dozę ar vaistą, kuris būtų skiriamas vakare. Siekiant normalizuoti cirkadinį ritmą, hipotenzinių vaistų skyrimą galima perkelti į vakarą.

Nurodomas skirtingas hipotenzinių medikamentų poveikis AKS variabiliškumui. ASCOT-BPLA studija, tyrusi gydymo efektyvumą pagal vaistų schemas amlodipino ar atenololio pagrindu, nustatė, kad amlodipinas mažina AKSo variabiliškumą dieną nepriklausomai nuo poveikio vidutiniam AKS [43]. Panašūs rezultatai gauti išanalizavus ASCOT ir ALLHAT studijas – amlodipinas reikšmingai sumažino sistolinio AKS variabiliškumą [32]. Metaanalizės, apėmusios 389 studijas, duomenimis, kalcio kanalų blokatoriai pasižymi maksimaliu teigiamu poveikiu AKS variabiliškumui, palyginti su renino ir angiotenzino sistemos inhibitoriais ir beta blokatoriais [44].

Teigiamu poveikiu pasižymi vaistų deriniai. Viena studijų nagrinėjo įvairius derinius (kalcio kanalų blokatorius skyrė kartu su diuretikais, renino ir angiotenzino blokatoriais, beta blokatoriais) ir šių medikamentų monoterapijos poveikį AKS variabiliškumui. Ryškiausias AKS svyravimus mažinantis poveikis stebėtas skiriant kalcio kanalų blokatorius ir diuretikus arba šių medikamentų derinį [45]. Ne visiems pacientams pakanka 2 vaistų AKS kontrolei užtikrinti. PIANIST tyrime buvo atliekamas paros AKS stebėjimas. Tiriamieji buvo gydomi fiksuotu perindoprilio, amlodipino ir indapamido deriniu. Stebėtas veiksmingas ne tik vidutinio paros AKS sumažėjimas (–30/13 mm Hg pacientams, sergantiems 3 laipsnio hipertenzija), bet ir tolygi dienos bei nakties kraujospūdžio kontrolė išsaugant paros cirkadinius svyravimus [46].

Dabartinis AKS variabiliškumo supratimas ir jo spragos

AKS variabiliškumas galėtų būti dar vienas svarbus rodiklis vertinant arterinės hipertenzijos aktyvumą, gydymo poveikį ir prognozę. Sunku atskirti, ar tariamą poveikį sukelia padidėjęs vidutinis AKS ar didesnis AKS variabiliškumas? Šią situaciją apsunkina ir tai, kad AKS variabiliškumo išmatavimo reproduktyvumas yra nedidelis, nėra aiškiai apibrėžtų variabiliškumo verčių. Studijos, nurodžiusios AKS kitimus tarp vizitų pas gydytoją, yra neatsitiktinės imties, rezultatai gauti atliekant papildomas statistines analizes, todėl neatspindi realiai veikiančių veiksnių. Beje, studijose AKS variabiliškumas įvertinamas labai skirtingai. Vienose jų naudotas vidutinio AKS standartinis pasiskirstymas, kitose – AKS variabiliškumo koeficientas, gautas analizuojant kelių matavimų vertes ar paros matavimus, dar kitose AKS variabiliškumui įvertinti naudotos sudėtingos statistinės formulės. Tai apsunkina rezultatų interpretaciją ir palyginimą. Didelį AKS variabiliškumą gali sukelti vaistų nevartojimas, gydymo režimo nesilaikymas.

Apibendrinimas

Susidomėjimas AKS variabiliškumu pastaruoju metu yra labai padidėjęs. Studijų rezultatai rodo, kad bet kuriuo laikotarpiu kintantis AKS yra susijęs su didesniu organų taikinių pažeidimu ir kardiovaskuline rizika. Šiandien šis rodiklis yra priskiriamas prie naujesnių širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių ir antihipertenzinės terapijos tikslų.

Klinikinėje praktikoje gydant arterinę hipertenziją labai svarbus yra sudaryto gydymo plano laikymasis. Deja, šeimos gydytojai neturi tinkamų priemonių įvertinti, kaip pacientai vartoja paskirtus vaistus. Yra duomenų, rodančių, kad sistolinio AKS svyravimai, nepriklausomai nuo AKS lygio, gali rodyti antihipertenzinių vaistų suvartojimą. Dėl to gydytojams, ypač bendrosios praktikos, rekomenduojama matuoti pacientų AKS kiekvieno vizito metu ir stebėti AKS svyravimus. Tai padėtų įvertinti vaistų vartojimą ir apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo.

Prof. Marius Miglinas, gyd. Marta Kantauskaitė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Nefrologijos centras

Literatūra:

1. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338(5):b1665. doi:10.1136/bmj.b1665.
2. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2224-2260. doi:10.1016/S0140-6736(12)61766-8.
3. Chobanian A V., Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42(6):1206-1252. doi:10.1161/01.HYP.0000107251.49515.c2.
4. Stauss HM. Identification of blood pressure control mechanisms by power spectral analysis. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007;34(4):362-368. doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04588.x.
5. Khavandi K, Greenstein AS, Sonoyama K, et al. Myogenic tone and small artery remodelling: Insight into diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(2):361-369. doi:10.1093/ndt/gfn583.
6. Parati G, Ochoa JE, Lombardi C, Bilo G. Assessment and management of blood-pressure variability. Nat Rev Cardiol. 2013;10(3):143-155. doi:10.1038/nrcardio.2013.1.
7. Millar-Craig MW, Bishop CN, Raftery EB. CIRCADIAN VARIATION OF BLOOD-PRESSURE. Lancet. 1978;311(8068):795-797. doi:10.1016/S0140-6736(78)92998-7.
8. Mattace-Raso FUS, Hofman A, Verwoert GC, et al. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: “Establishing normal and reference values.” Eur Heart J. 2010;31(19):2338-2350. doi:10.1093/eurheartj/ehq165.
9. Tedla YG, Yano Y, Carnethon M, Greenland P. Association between Long-Term Blood Pressure Variability and 10-Year Progression in Arterial Stiffness. Hypertension. 2017;69(1):118-127. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08427.
10. Modesti PA, Morabito M, Bertolozzi I, et al. Weather-related changes in 24-hour blood pressure profile: Effects of age and implications for hypertension management. Hypertension. 2006;47(2):155-161. doi:10.1161/01.HYP.0000199192.17126.d4.
11. Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, et al. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res. 1983;53(1):96-104. doi:10.1161/01.RES.53.1.96.
12. de la Sierra A, Segura J, Gorostidi M, Banegas JR, de la Cruz JJ, Ruilope LM. Diurnal blood pressure variation, risk categories and antihypertensive treatment. Hypertens Res. 2010;33(8):767-771. doi:10.1038/hr.2010.111.
13. Cohen MC, Rohtla KM, Lavery CE, Muller JE, Mittleman MA. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and sudden cardiac death. Am J Cardiol. 1997;79(11):1512-1516. doi:10.1016/S0002-9149(97)00181-1.
14. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: A prospective study. Circulation. 2003;107(10):1401-1406. doi:10.1161/01.CIR.0000056521.67546.AA.
15. Bombelli M, Toso E, Peronio M, et al. The Pamela study: Main findings and perspectives. Curr Hypertens Rep. 2013;15(3):238-243. doi:10.1007/s11906-013-0348-1.
16. Sander D, Kukla C, Klingelhöfer J, Winbeck K, Conrad B. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: A 3-year follow-up study. Circulation. 2000;102(13):1536-1541. doi:10.1161/01.CIR.102.13.1536.
17. Cuffe RL, Howard SC, Algra A, Warlow CP, Rothwell PM. Medium-term variability of blood pressure and potential underdiagnosis of hypertension in patients with previous transient ischemic attack or minor stroke. Stroke. 2006;37(11):2776-2783. doi:10.1161/01.STR.0000244761.62073.05.
18. Howard SC, Rothwell PM. Reproducibility of measures of visit-to-visit variability in blood pressure after transient ischaemic attack or minor stroke. Cerebrovasc Dis. 2009;28(4):331-340. doi:10.1159/000229551.
19. Howard SC, Rothwell PM. Regression dilution of systolic and diastolic blood pressure in patients with established cerebrovascular disease. J Clin Epidemiol. 2003;56(11):1084-1091. doi:10.1016/S0895-4356(03)00267-1.
20. Niiranen TJ, Asayama K, Thijs L, et al. Outcome-driven thresholds for home blood pressure measurement: International database of home blood pressure in relation to cardiovascular outcome. Hypertension. 2013;61(1):27-34. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00100.
21. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet. 2010;375(9718):895-905. doi:10.1016/S0140-6736(10)60308-X.
22. Dai H, Lu Y, Song L, et al. Visit-to-visit Variability of Blood Pressure and Risk of Stroke: Results of the Kailuan Cohort Study. Sci Rep. 2017;7(1):285. doi:10.1038/s41598-017-00380-9.
23. Johansson JK, Niiranen TJ, Puukka PJ, Jula AM. Prognostic value of the variability in home-measured blood pressure and heart rate: The Finn-HOME study. Hypertension. 2012;59(2):212-218. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.178657.
24. Tai C, Sun Y, Dai N, et al. Prognostic Significance of Visit-to-Visit Systolic Blood Pressure Variability: A Meta-Analysis of 77,299 Patients. J Clin Hypertens. 2015;17(2):107-115. doi:10.1111/jch.12484.
25. Shimbo D, Newman JD, Aragaki AK, et al. Association between annual visit-to-visit blood pressure variability and stroke in postmenopausal women: Data from the Women’s health initiative. Hypertension. 2012;60(3):625-630. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.193094.
26. Hsieh Y-T, Tu S-T, Cho T-J, Chang S-J, Chen J-F, Hsieh M-C. Visit-to-visit variability in blood pressure strongly predicts all-cause mortality in patients with type 2 diabetes: a 5AE5-year prospective analysis. Eur J Clin Invest. 2012;42(3):245-253. doi:10.1111/j.1365-2362.2011.02574.x.
27. Rossignol P, Cridlig J, Lehert P, Kessler M, Zannad F. Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis: Insights from fosidiAL. Hypertension. 2012;60(2):339-346. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.190397.
28. Weiss A, Beloosesky Y, Koren-Morag N, Grossman A. Association between mortality and blood pressure variability in hypertensive and normotensive elders: A cohort study. J Clin Hypertens. 2017;(November 2016):1-4. doi:10.1111/jch.12996.
29. Yokota K, Fukuda M, Matsui Y, Hoshide S, Shimada K, Kario K. Impact of visit-to-visit variability of blood pressure on deterioration of renal function in patients with non-diabetic chronic kidney disease. Hypertens Res. 2013;36(2):151-157. doi:10.1038/hr.2012.145.
30. Yokota K, Fukuda M, Matsui Y, Kario K, Kimura K. Visit-to-visit variability of blood pressure and renal function decline in patients with diabetic chronic kidney disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16(5):362-366. doi:10.1111/jch.12293.
31. Chia YC, Lim HM, Ching SM. Long‐Term Visit‐to‐Visit Blood Pressure Variability and Renal Function Decline in Patients With Hypertension Over 15 Years. J Am Heart Assoc. 2016;5(11):e003825. doi:10.1161/JAHA.116.003825.
32. Jeffers BW, Zhou D. Relationship Between Visit-to-Visit Blood Pressure Variability (BPV) and Kidney Function in Patients with Hypertension. Kidney Blood Press Res. 2017;42(4):697-707. doi:10.1159/000484103.
33. Meredith PA. A chronotherapeutic approach to effective blood pressure management. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(4 Suppl 1):15-19.
34. Hermida RC, Ayala DE, Portaluppi F. Circadian variation of blood pressure: The basis for the chronotherapy of hypertension. Adv Drug Deliv Rev. 2007;59(9-10):904-922. doi:10.1016/j.addr.2006.08.003.
35. Myers MG. Can J Cardiol. 1996;12:1191-1196.
36. Morgan T et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1992;19:61-65.
37. Modesti PA, et al. Blood Press Monit. 1997;2(6):283-287.
38. Morgan T. Br J Cardiol. 1995;2(Suppl 1):S7-S9.
39. Stergiou GS, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42(4):491-496.
40. Stergiou GS, et al. J Hypertens. 2003;21(5):913-920.
41. Radauceanu A, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2002;16(6):545-554.
42. Song JC, et al. Pharmacotherpay. 2000;20:130-139.
43. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-B. Lancet. 2005;366(9489):895-906. doi:10.1016/S0140-6736(05)67185-1.
44. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375(9718):906-915. doi:10.1016/S0140-6736(10)60235-8.
45. Levi-Marpillat N, Macquin-Mavier I, Tropeano A-I, Parati G, Maison P. Antihypertensive drug classes have different effects on short-term blood pressure variability in essential hypertension. Hypertens Res. 2014;37(6):585-590. doi:10.1038/hr.2014.33.
46. Toth et al; PIANIST Investigators. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:137-145.