ĮVADAS

 

Po ortopedinių operacijų ir taikant ilgalaikę galūnių imobilizaciją būna didelė venų trombinės embolijos rizika. Pavojingiausios būklės yra giliųjų venų trombozė ir jos komplikacija – plaučių arterijos trombinė embolija (1). Nepaisant rutiniškai atliekamos trombinės embolijos profilaktikos mažos molekulinės masės heparinų (MMMH) preparatais, simptominės venų trombinės embolijos dažnis per pirmas 90 dienų po klubo ar kelio sąnario protezavimo operacijų siekia atitinkamai 3,6 proc. ir 3,9 proc. 45–80 proc. visų simptominės giliųjų venų trombozės atvejų po klubo ar kelio sąnario protezavimo operacijų ištinka išrašius iš ligoninės (1). Naudojant šiuolaikines trombozių profilaktikos priemones, mirtinos plaučių arterijos trombinės embolijos dažnis nedidelis. Po klubo ar kelio sąnario protezavimo operacijų plaučių arterijos trombinė embolija ištinka <0,5 proc., o po šlaunikaulio kaklo lūžio <1 proc. pacientų (2).

Šiuo metu po klubo sąnario protezavimo bei šlaunikaulio kaklo lūžio operacijų venų trombozių profilaktiką išrašius iš stacionaro rekomenduojama taikyti nuo 28 iki 35 dienų (1). Literatūroje nurodoma, kad taikant kojos imobilizaciją gipsu simptominė venų trombinė embolija netaikant trombozės profilaktikos pasireiškia nuo 3,2 iki 4,5 proc. pacientų (3, 4). Šiems pacientams MMMH reikšmingai sumažina giliųjų venų trombozės riziką. Trombozės rizika didžiausia naudojant visą koją imobilizuojantį gipsą. JAV publikuotoje literatūroje nurodoma, kad po kelio artroskopinės operacijos simptominė giliųjų venų trombozė pasireiškia 0,6 proc. Pacientų (1). Europos šalių duomenimis, be trombozės profilaktikos simptominės venų trombinės embolijos dažnis po kelio artroskopinių operacijų siekia net 3,7 proc. (5). Po kelio artroskopinių operacijų trombozių profilaktika rekomenduojama esant venų trombinės embolijos rizikos veiksniams, kaip antai anksčiau buvusios venų trombozės, vyresnis nei 40 metų amžius, ilga operacijos trukmė, nėra galimybės anksti pradėti vaikščioti (6).

Literatūros duomenimis, po stuburo operacijų giliųjų venų trombozės ir plaučių arterijos trombinės embolijos dažnis siekia atitinkamai 3,7 proc. Ir 2,2 proc. (7). Venų trombinės embolijos rizika didesnė po nugaros smegenų sužalojimų, mažesnė atliekant disko išvaržos operacijas.

 

ANTITROMBOZINIO GYDYMO REKOMENDACIJOS PO ORTOPEDINIŲ OPERACIJŲ

 

Amerikoskrūtinės gydytojų kolegijos (angl. American College of Chest Physicians, ACCP) 8 sutarime nurodyta, kad po kelio ar klubo sąnario protezavimo operacijų MMMH preparatų rekomenduojama skirti didelės rizikos grupei pritaikytomis dozėmis, pradedant prieš operaciją arba po operacijos (8).

Esant didelei kraujavimo rizikai, pradžioje rekomenduojama naudoti mechanines venų trombinės embolijos profilaktikos priemones, kaip antai pėdos veninę pompą ar intermituojančią pneumatinę kompresiją. Sumažėjus kraujavimo rizikai, rekomenduojama paskirti nurodytas farmakoterapines profi laktines priemones. Po kelio artroskopinių operacijų, nesant kitų venų trombinės embolijos rizikos veiksnių, specifinių profilaktikos priemonių naudoti nerekomenduojama, išskyrus tik ankstyvą paciento fizinio aktyvumo skatinimą. Esant papildomų rizikos veiksnių ar komplikavusis artroskopinei operacijai, venų trombinės embolijos profi laktikai rekomenduojami MMMH preparatai.

Po šlaunikaulio kaklelio lūžio venų trombinės embolijos profilaktikai rekomenduojama naudoti fondaparinuksą, MMMH, geriamuosius antikoaguliantus (siektinas TNS 2,0–3,0) arba mažas nefrakcionuoto heparino dozes. Kai operaciją numatoma atidėti, profilaktiką MMMH ar mažomis nefrakcionuoto heparino dozėmis rekomenduojama pradėti dar iki jos. Po kelio ar klubo sąnario protezavimo bei šlaunikaulio kaklo lūžio operacijų venų trombinės embolijos profi laktiką rekomenduojama taikyti iki 35 dienų (mažiausiai 10 dienų) (8).

 

BEMIPARINAS (zibor/9891">ZIBOR)

 

Bemiparinas yra antros kartos MMMH, kurio molekulinė masė mažiausia (3600 Da) iš visų naudojamų MMMH, ilgiausias pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos periodas (5,3 valandos) ir didžiausias anti-Xa/anti-Iia santykis (8:1) (9). Bemiparinas mažina kraujo krešumą, didindamas anti-Xa aktyvumą. Manoma, kad itin veiksmingas bemiparino antikoaguliacines savybes lemia preparato farmakokinetikos ypatumai, pavyzdžiui, jis didina audinių faktoriaus kelio inhibitoriaus (angl. tissue factor pathway inhibitor TFPI) išskyrimą iš endotelio ląstelių (10). Su makrofagais ir plazmos baltymais susijungia mažesnis bemiparino kiekis (11), todėl mažiau nukenčia antikoaguliacinės savybės, o atsakas į paskirtą dozę tampa lengviau nuspėjamu. Klinikinių tyrimų metu buvo įrodytas bemiparino pranašumas prieš nefrakcionuotą hepariną, perspėjant giliųjų venų trombozę po klubo sąnario protezavimo operacijų (12).

Taip pat nustatyta tendencija, kad bemiparinas veiksmingiau nei enoksaparinas trombozės, plaučių arterijos trombinės embolijos bei simptominės venų trombinės embolijos po kelio sąnario protezavimo operacijų (13).

Siekiant gauti daugiau žinių apie bemiparino veiksmingumą įprastinėje klinikinėje praktikoje, atliktas stebėjimo tyrimas (14). Buvo siekiama gauti informacijos apie bemiparino veiksmingumą ir saugumą įvairiose pacientų grupėse bei įvairių veiksnių, kaip antai bemiparino dozės, kitų kartu vartojamų vaistų, pacientų amžiaus, nutukimo įtaką gydymo išeitims.

 

BEMIPARINO KLINIKINIO TYRIMO CHARAKTERISTIKA

 

Tai buvo perspektyvinis, nekontroliuojamas, atviras, daugiacentris stebėjimo „realiame gyvenime“ tyrimas. Dauguma pacientų buvo gydomi ambulatoriškai, tačiau dalyvavo ir tie, kuriems trombinės embolijos profilaktika pradėta stacionare, planuojant ją tęsti ambulatorinėmis sąlygomis.

Bemiparino buvo skiriama po 3500 TV/d. arba po 2500 TV/d. priklausomai nuo to, ar gydytojo vertinimu pacientas buvo priskiriamas didelės, ar vidutinės trombinės embolijos rizikos grupei. Pacientai buvo apžiūrimi du kartus: pradedant gydyti bemiparinu ir gydymo pabaigoje.

Buvo registruojamas kitų trombozių riziką mažinančių vaistų, kaip antai nesteroidinių nuo uždegimo (NVNU) ir kitų trombocitų agregaciją slopinančių, vartojimas. Antro vizito metu buvo registruojami šie įvykiai:

  • simptominė venų trombinė embolija (giliųjų venų trombozė ir/arba plaučių arterijos trombinė embolija), patvirtinta atlikus Doplerio ultragarsinį tyrimą, kylančiąją kontrastinę venografiją giliųjų venų trombozės atveju ir plaučių skenavimą bei plaučių angiografiją plaučių arterijos trombinės embolijos atveju);
  • „didieji“ kraujavimai (kraujavimas į kritinius organus, t. y. galvos ir nugaros smegenis, retroperitoninį tarpą, vidinius akies audinius, martini kraujavimo atvejai, kraujavimo atvejai, kuriems stabdyti teko atlikti operaciją, kraujavimo atvejai, dėl kurių teko nutraukti gydymą bemiparinu);
  • „mažieji“ kraujavimai;
  • trombocitopenijos atvejai (trombocitų kiekis kraujyje mažesnis nei 150 000/mm3);
  • mirties atvejai;
  • injekcijų vietų komplikacijos.

 

Rezultatai

 

Tyrimo metu buvo išanalizuoti 6456 pacientų duomenys. Vidutinis pacientų amžius buvo 54,7 metų, 56,1 proc. Jų buvo moterys. Šlaunikaulio kaklo lūžio operaciją, klubo sąnario protezavimo ir kelio sąnario protezavimo operaciją patyrusių pacientų amžiaus vidurkis buvo atitinkamai 75,3, 66,7 ir 66,5 metų. Kelio sąnario artroskopiją patyrusių pacientų amžiaus vidurkis buvo 41,6 metų, 64,2 proc. pacientų sudarė vyrai. 3500 TV/d. bemiparino dozė buvo skirta 84,9 proc. Pacientų (jiems konstatuota didelė venų trombinės embolijos rizika), likusiems bemiparino skirta po 2500 TV/d. Po kelio sąnario artroskopijos 3500 TV/d. bemiparino dozė skirta 75 proc. pacientų. Daugumai buvo taikoma kojos imobilizacija gipsu.

Profilaktika bemiparinu buvo atliekama vidutiniškai 28 dienas. Po kelio ir klubo sąnario protezavimo bei šlaunikaulio kaklo lūžio operacijų profilaktika bemiparinu buvo atliekama 30 dienų. Taikant kojos imobilizaciją gipsu, po kitų kojų operacijų bei po stuburo operacijų profilaktika buvo atliekama 21, o po kelio sąnario artroskopijos – 15 dienų.

 

Venų trombinės embolijos dažnis

 

Venų trombinė embolija diagnozuota 59 pacientams (0,91 proc.). Buvo 7 proksimalinių giliųjų venų trombozės, 50 distalinių giliųjų venų trombozių, 4 nemirtini plaučių arterijos trombinės embolijos atvejai. Dviem plaučių arterijos trombinę emboliją patyrusiems pacientams kartu nustatyta distalinių giliųjų venų trombozė. 46 proc. venų trombinės embolijos atvejų ištiko gydant ligoninėse, likę – gydant ambulatoriškai.

Pacientams, priskirtiems didelės rizikos grupei, venų trombinės embolijos atvejų užregistruota santykinai daugiau nei vidutinės rizikos grupėje (0,82 proc., palyginti su 0,66 proc.).

 

Nepageidaujamas poveikis

 

306 (4,74 proc.) pacientams pasireiškė kraujavimas, 249 atvejai buvo kraujavimas iš žaizdų. 11 kraujavimo atvejų buvo pripažinti didžiaisiais, dėl to teko nutraukti gydymą bemiparinu (5 pacientams pasireiškė kraujavimas iš žaizdų, 5 – kraujavimas iš virškinimo trakto, 1 – hematurija). Nebuvo nė vieno mirtino kraujavimo atvejo, kraujavimo į kritinius organus ar kraujavimo, kurį stabdyti tektų operacija.

Tyrimo metu mirė 24 pacientai (0,37 proc., 15 moterų ir 9 vyrai). Vidutinis mirusiųjų amžius – 85 metai (nuo 66 iki 98). Nė vienas mirties atvejis nebuvo susijęs su kraujavimu ar kitu nepageidaujamu bemiparino poveikiu. 3 mirties atvejus galimai lėmė plaučių arterijos trombinė embolija, tačiau šiais atvejais nebuvo atlikta autopsija. Visi trys mirtinos plaučių arterijos trombinės embolijos atvejai ištiko nuo 15 iki 20 pooperacinio laikotarpio dienos. 5 atvejais mirties priežastimi buvo pripažintas širdies nepakankamumas ir plaučių edema, 5 – infekcija ar sepsis, 2 – miokardo infarktas, 3 – vėžys, 2 – kvėpavimo nepakankamumas, 5 – kitos priežastys.

Trombocitopenija nustatyta 33 pacientams (0,51 proc.). Trombocitų kiekis kraujyje svyravo nuo 75 000 iki 148 000/mm3. Nė vienu atveju nereikėjo nutraukti gydymo bemiparinu. Tyrimo metu nebuvo užfi ksuota kitų reikšmingų laboratorinių rodiklių pokyčių. Dauguma vietinių reakcijų injekcijų vietose buvo nežymios ekchimozės. 27 pacientams (0,42 proc.) injekcijų vietose pasireiškė dilgėlinė. 7 pasireiškus dilgėlinei bemiparino skyrimą teko nutraukti, tačiau nebuvo nė vieno sunkaus bėrimo atvejo. 6 pacientams (0,09 proc.) injekcijos vietoje pasireiškė iki 5 cm skersmens kraujosruvos.

Didžiųjų kraujavimo atvejų dažnis 2500 TV/d. ir 3500 TV/d. bemiparino dozių grupėse buvo mažas ir reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai 0,26 proc. Ir 0,15 proc., 95 proc. pasikliautinis intervalas (PI) buvo nuo –0,42 proc. Iki 0,64 proc.). Mažųjų kraujavimo atvejų dažnis mažesnis 2500 TV bemiparino dozės grupėje (1,05 proc., palyginti su 4,25 proc. 3500 TV/d. bemiparino dozės grupėje). 41,4 proc. pacientų kartu vartojo NVNU. Kraujavimo atvejų dažnis nuo to nepriklausė. Tarp kraujavimą patyrusių ir nepatyrusių pacientų NVNU vartojimo dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Tarp visų tyrimo dalyvių 1904 buvo vyresni nei 65 metų amžiaus, o 1881 nutukęs. 97 proc. senyvų ir nutukusių pacientų bemiparino vartojo po 3500 TV/d. Tarp senyvų pacientų, palyginti su jaunesniais, užregistruota daugiau simptominės venų trombinės embolijos atvejų – atitinkamai 1,62 proc. ir 0,58 proc. (95 proc. PI nuo 0,32 proc. iki 1,76 proc.). O didžiųjų kraujavimo atvejų dažnis senyvų ir jaunesnių pacientų grupėse reikšmingai nesiskyrė – atitinkamai 0,15 proc. Ir 0,22 proc. (95 proc. PI nuo –0,29 proc. iki 0,15 proc.). Nutukusių ir nenutukusių pacientų grupėse nei didžiųjų kraujavimo atvejų, nei simptominės venų trombinės embolijos atvejų dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

 

APTARIMAS

 

Tyrimas parodė, kad 3–4 savaičių trukmės profi laktinis gydymas bemiparinu (Zibor) po ortopedinių operacijų lėmė mažą venų trombinės embolijos, kraujavimo ar kito nepageidaujamo poveikio dažnį. Daugiausia venų trombinės embolijos atvejų pasireiškė po kelio ir klubo sąnario protezavimo bei šlaunikaulio kaklo lūžio operacijų.

Daugumą venų trombinės embolijos atvejų sudarė distalinių giliųjų venų trombozė. Skiriant bemiparino (Zibor) užfiksuotas nedidelis tiek didžiųjų, tiek mažųjų kraujavimo atvejų dažnis. Dauguma kraujavimo atvejų buvo iš operacinių žaizdų, mirčių dėl kraujavimo neužfiksuota. Didžiausias mirštamumas tyrimo metu fiksuotas po šlaunikaulio kaklo lūžio operacijų, tai atitinka literatūroje nurodytą tendenciją (15).

Daugumą mirčių tyrimo metu nulėmė širdies ir kraujagyslių sistemos ligos. Nors tyrimo metu gretutinis NVNU vartojimas nepadidino kraujavimų dažnio, nepageidaujamos vaistų tarpusavio sąveikos rizika išlieka ir MMMH preparatais gydomiems pacientams NVNU reikia skirti atsargiai. Kol kas atlikta nedaug tiesioginių, dvigubai slaptų, atsitiktinių imčių, lyginamųjų skirtingų MMMH preparatų veiksmingumo tyrimų. Vieno tyrimo duomenimis, po kelio sąnario protezavimo operacijos bemiparinas sukėlė mažiau simptominės venų trombinės embolijos bei žaizdos hematomos atvejų nei enoksaparinas. Be to, vartojant bemiparino pasireiškė statistiškai reikšmingai mažiau reakcijų injekcijos vietoje (13). Vertinant gydymo išlaidas nustatyta, kad skiriant bemiparino pasiekti geresni klinikiniai rezultatai, o gydymas buvo rentabilus (16).

Neatsitiktinių imčių klinikinio tyrimo duomenimis, vertinant kraujo netekimą pooperaciniu laikotarpiu bei pooperacinių žaizdų komplikacijas, bemiparinas po klubo sąnario protezavimo operacijų buvo saugesnis už enoksapariną bei daltepariną (9).

 

BAMIPARINAS IR KITI MAŽOS MOLEKULINĖS MASĖS HEPARINAI

 

Tiesioginis palyginimas su enoksaparinu

 

Atsitiktinių imčių, daugiacentrio, dvigubai slapto tyrimo metu buvo tiesiogiai lyginamas bemiparino ir enoksaparino veiksmingumas, apsaugant nuo venų trombinės embolijos po kelio sąnario protezavimo operacijų (17). Bemiparino buvo skiriama po 3500 TV/d., profilaktika pradėta taikyta praėjus 6 val. po operacijos, enoksaparino – po 40 mg/d., profilaktika pradėta likus 12 val. iki operacijos.

Profilaktika buvo tęsiama 10+2 dienas. Vaistų veiksmingumas buvo vertinamas apžvelgus 333 pacientų gydymo rezultatus. Pirminės tyrimo išeitys buvo venų trombinės embolijos (giliųjų venų trombozės, patvirtintos atlikus venografiją, simptominės giliųjų venų trombozės, simptominės plaučių trombinės embolijos) atvejai.

Bemiparino grupėje pirminės tyrimo išeitys (venų trombinė embolija) pasireiškė 32,1 proc. pacientų, enoksaparino grupėje – 36,9 proc. pacientų.

Taigi, absoliutinės venų trombinės embolijos pasireiškimo rizikos skirtumas buvo palankesnis bemiparinui ir siekė 4,8 proc. Proksimalinių giliųjų venų trombozių dažnis bemiparino grupėje buvo 1,8 proc., palyginti su 4,2 proc. enoksaparino gupėje. Statistiškai patikimai buvo įrodyta, kad savo veiksmingumu bemiparinas nenusileidžia enoksaparinui. Didžiųjų kraujavimo atvejų abiejose grupėse buvo vienodai (po 3). Tyrimo autoriai apibendrindami tvirtina, kad venų trombinių embolijų profilaktika bemiparinu, pradėta po operacijos, yra tokia pat veiksminga ir saugi, kaip ir enoksaparinu, jo pradedant skirti prieš operaciją.

 

Netiesioginis lyginimas su kitais MMMH

 

Metaanalizės, kurios metu įvairių MMMH veiksmingumas apsaugant nuo venų trombinės embolijos po ortopedinių operacijų buvo lyginamas su nefrakcionuotu heparinu, rezultatai dar kartą patvirtino, kad bemiparinas reikšmingai sumažina giliųjų venų trombozės dažnį (18). Buvo nustatyta tendencija, kad, palyginti su nefrakcionuotu heparinu, bemiparinas sumažino plaučių trombinės embolijos dažnį. Metaanalizės autoriai apibendrindami teigia, kad bemiparinas yra toks pat veiksmingas ir saugus apsaugant nuo venų trombinės embolijos po ortopedinių operacijų, kaip ir kiti MMMH preparatai.

 

APIBENDRINIMAS

 

Po ortopedinių operacijų ir taikant ilgalaikę galūnių imobilizaciją būna didelė venų trombines embolijos rizika. Šiuo metu po klubo sąnario protezavimo bei šlaunikaulio kaklo lūžio operacijų venų trombozių profilaktiką išrašius iš stacionaro rekomenduojama taikyti nuo 28 iki 35 dienų. Tyrimo rezultatai rodo, kad 3–4 savaites po operacijos skiriant bemiparino (zibor/9891">Zibor) galima veiksmingai sumažinti venų trombinės embolijos dažnį, esant mažai kraujavimo ir kitų nepageidaujamo poveikio rizikai.

 

Parengė gyd. M. KARNICKAS

Žurnalas “Internistas”