KARDIOMETABOLINIS SINDROMAS – PATOGENEZINIAI IR KLINIKINAI ASPEKTAI

Žydrūnė VISOCKIENĖ

Vilniaus universiteto ligoninė Santariškių klinikos

 

METABOLINIS AR KARDIOMETABOLINIS SINDROMAS?

Paskutiniais metais netyla diskusijos dėl metabolinio sindromo (MS) apibrėžimo, pagrindinių kriterijų svarbos bei jų reikšmės vystantis širdies ir kraujagyslių ligoms (ŠKL). Abejonės, ar MS turi būti vertinamas kaip atskira klinikinė būklė, ar kaip nepriklausomas ŠKL žymuo, buvo plačiai aptartos Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir Europos diabeto tyrimų asociacijos (EASD) bendrame pareiškime (1). Pagrindiniai aspektai, sulaukę daugiausia kritikos:

1. Skirtingi MS apibrėžimai, kuriuos naudoja Pasaulinė sveikatos organizacija (PSO), Tarptautinė diabeto federacija (IDF) ir Nacionalinė cholesterolio mokymo programa (NCEP ATP III). Nors daugelis kriterijų, nusakančių metabolinį sindromą, šiuose apibrėžimuose sutampa, kai kurie reikšmingai skiriasi. Netikslumų galima rasti kalbant beveik apie kiekvieną kriterijų: kaip tiksliai matuoti liemens apimtį; ar mikroalbuminurija yra privalomas MS kriterijus; kaip vertinti pilvinio tipo nutukimą (ar pagal juosmens apimtį, ar pagal juosmens ir klubų santykį)? Galiausiai, ar identiškas pilvinio tipo nutukimas vyrams ir moterims lemia tokią pačią širdies ir kraujagyslių ligų riziką? Taigi, skirtingi diagnostikos kriterijai gali lemti net iki 20 proc. paklaidą, nustatant MS pagal vienas ar kitas rekomendacijas (2).

2. Ilgą laiką buvo deklaruojama, kad MS leidžia geriau įvertinti antro tipo cukrinio diabeto (2 tipo CD) riziką, palyginti su alkio ar postprandine glikemija. Tačiau San Antonijo širdies tyrimas įrodė, kad alkio glikemija (AG) leidžia geriau nuspėti 2 tipo CD riziką, o MS kriterijų jautrumas padidėja tik jais naudojantis kartu su AG ir nubrėžus griežtesnes AG ribas, nei buvo įprasta – 5,4 mmol/l (3).

3. Atsparumas insulinui yra vertinamas kaip būtina patofiziologinė metabolinio sindromo grandis, galimai atsirandanti dėl padidėjusio kiekio pilvinių riebalų, kurie pasižymi dideliu metaboliniu aktyvumu (4). Tačiau nėra visiškai aišku, kokie mechanizmai lemia atsparumą insulinui normalaus svorio žmonės, turintiems metabolinį sindromą, ir kodėl ne visi nutukusieji serga MS.

4. Klinikinėje praktikoje atskirų MS komponentų (arterinės hipertenzijos, dislipidemijos, hiperglikemijos) individualaus gydymo rezultatai patenkinami, tačiau net ir koreguojant atskirus MS komponentus išlieka didesnė širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

5. Cukrinio diabeto įtraukimas į MS diagnostikos kriterijus dar labiau supainioja MS kaip širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnio vertinimą, nes pats 2 tipo CD yra neabejotinas šių ligų rizikos veiksnys.

Nepaisant visų aptartų aspektų ir nesutarimų, nėra abejonių, kad MS dramatiškai didina širdies ir kraujagyslių ligų bei 2 tipo cukrinio diabeto riziką juo dar nesergantiems. Tai patvirtina ne vienas klinikinis tyrimas (5–7). Įrodyta, kad MS keliama rizika yra didesnė negu atskirų jo komponentų, todėl klinikiniame darbe nepakanka tik koreguoti tradicinius metabolinio sindromo komponentus, reikia įvertinti ir papildomą riziką, susijusią su pilvinio tipo nutukimu, padidėjusiu visceralinių riebalų kiekiu ir atsparumu insulinui.

Būtent pilvinio tipo nutukimas, kaip sunkiausiai koreguojamas komponentas, dažniausiai lemia tą papildomą riziką. Tai pabrėžiama ir bendrame Amerikos širdies asociacijos (AHA) bei ADA sutarime (8): tradicinių metabolinio sindromo komponentų ir papildomų veiksnių bei su jais susijusių komplikacijų derinys įvardijamas kaip kardiometabolinis profi lis arba kardiometabolinis sindromas.

Antsvorio ir nutukimo įtraukimas į ŠKL rizikos veiksnių sąrašą papildo antropometrinių matavimų – liemens apimties ir bendros kūno riebalų masės – vertinimą. Tai ypač svarbu nustatant ŠKL riziką atskirose etninėse grupėse bei jaunesniame amžiuje. Pavyzdžiui, Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) nuo 1960 iki 2000 metų liemens apimtis vidutiniam vyrui padidėjo 13 cm (9) ir tai tiesiogiai atspindėjo padidėjusį miokardo infarktų dažnį, kardiovaskulinį ir bendrą mirtingumą (10). Diabetu sergančių vaikų tyrimo rezultatai parodė, kad apie 7 proc. 3–9 metų ir bent 25 proc. 10–19 metų vaikų turi bent du ŠKL rizikos veiksnius, o padidėjusi liemens apimtis nustatyta net 95 proc. (11). Kūno masės indeksą laikant reikšmingu kriterijumi, taip pat įrodytas neabejotinas ryšys su ŠKL, 2 tipo cukriniu diabetu ir kitomis ligomis (12).

 

PREDIABETO IR 2 TIPO CUKRINIO DIABETO RYŠYS SU ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ LIGOMIS

2 tipo cukrinis diabetas ne tik patenka tarp svarbiausių kardiometabolinio sindromo komponentų, jis tiesiogiai susijęs su nutukimu (apie 80 proc. Sergančiųjų turi antsvorio arba yra nutukę) ir yra savarankiškas ŠKL rizikos veiksnys (13). Be to, manoma, kad daug didesnę riziką sergant diabetu lemia ne tik minėti tradiciniai ŠKL veiksniai, bet ir papildomi: hiperinsulinemija, hiperglikemija ir su jais susiję patofi ziologiniai pokyčiai. Taigi:

  1. Diabetas turi būti vertinamas kaip neginčijamas aterotrombozės rizikos veiksnys, sustiprinantis žalingą hipertenzijos bei dislipidemijos poveikį kraujagyslėms ir lemiantis ūminių koronarinių būklių klinikinį pasireiškimą.

  2. Esant aterosklerozei, diabetas greitina plokštelių formavimąsi, didina jų nestabilumą ir lemia greitesnę arterijų trombozę.

  3. Diabetas sukelia specifi nius smulkiųjų kraujagyslių pažeidimus, dėl to vystosi mikroangiopatija: retinopatija, nefropatija, neuropatija, kurios kartu su stambiųjų kraujagyslių skleroze dar labiau didina audinių išemiją.

Šie mechanizmai puikiai paaiškina CD ir širdies bei kraujagyslių ligų ryšį ir leidžia suprasti, kodėl net 80 proc. sergančių diabetu miršta nuo ŠKL: apie 75 proc. iš jų būna koronarinė širdies liga (KŠL), likusiems 25 proc. – periferinių ar galvos smegenų kraujagyslių ligos.

Kraujagyslių komplikacijų dažnis tiesiogiai susijęs su ligos trukme (14). Gerokai iki diabeto jau galima nustatyti gliukozės kiekio kraujyje svyravimus. Būtent šiai būklei, įvardijamai kaip prediabetas, kuri apima sutrikusią glikemiją nevalgius bei gliukozės toleravimo sutrikimą, pastaruoju metu skiriamas išskirtinis dėmesys. Šiuo metu prediabetas diagnozuotas 314 milijonų pasaulio žmonių, o 2025 metais numatoma, kad bus diagnozuotas 418 milijonų (15). Ankstyvas diagnozavimas ir gydymas leistų sumažinti prediabeto progresavimą iki 2 tipo CD bei ŠKL ir mikrovaskulinių komplikacijų riziką (16, 17).

Šių metų pradžioje Amerikos klinikinių endokrinologų asociacija ir Amerikos endokrinologijos kolegija priėmė sutarimą dėl prediabeto diagnozavimo, gydymo taktikos ir tolesnių tyrimų poreikio, siekiant pristabdyti šią pasaulyje plintančią epidemiją (18). Kardiometabolinių požymių hierarchijoje prediabetas užima vieną iš svarbiausių vietų.

 

PATOFIZIOLOGINAI POKYČIAI KARDIOMETABOLINIO SINDROMO ATVEJU

Kardiometabolinio sindromo pokyčiai prasideda gerokai iki klinikinio ligos pasireiškimo ir yra susiję su kraujagyslių pažeidimu daugybe mechanizmų:

1. Aterogeninė dislipidemija. Tai vienas iš esminių sutrikimų, jis glaudžiai susijęs su pilviniu nutukimu. Šis sutrikimas apima daugybę grandžių: padidėjusią trigliceridų sintezę kepenyse, sutrikusį labai mažo tankio lipoproteinų cholesterolio metabolizmą, sumažėjusią didelio tankio lipoproteinų cholesterolio sintezę, lipoproteino lipazių ir kitų fermentų veiklos pokyčius (19). Kitas svarbus momentas – kraujyje padidėjęs su lipoproteinais nesusijusių laisvųjų riebalų rūgščių (LRR) kiekis. Jas sekretuoja visceralinis riebalinis audinys, kuriam būdingas didelis lipolizinis aktyvumas. Įvairūs audiniai naudoja LRR kaip energijos šaltinį, tačiau didelis jų kiekis sukelia toksinius kepenų, raumenų, širdies ir kasos pažeidimus ir skatina atsparumą insulinui (20). Įrodyta, kad riebalinė kepenų infi ltracija yra vienas iš veiksnių, skatinančių hiperglikemiją (21).

2. Lėtinis uždegimas. Nors lėtinis uždegimas nustatomas esant bet kokios kilmės aterosklerozei, kardiometabolinio sindromo, ypač 2 tipo CD metu atsiranda papildomų mechanizmų. Hiperinsulinemija didina adhezijos molekulių sintezę ir išskyrimą monocitų paviršiuje, dėl to jie lengvai prikimba prie endotelio, prasiskverbia pro jį į kraujagyslės sienelę ir dalyvauja formuojantis ateroskrotinei plokštelei (22). Be to, insulino ir C-peptido skilimo produktai, nustatomi, kol diabetas yra dar pačių pirminių stadijų, skatina CD4 limfocitų ir monocitų chemotaksį, taip įtraukdami juos į kraujagyslės pažeidimo procesą (23, 24). Atsparumas insulinui tiesiogiai susijęs su C reaktyviojo baltymo (CRB) kiekiu, kuris skatina lėtinį uždegimą ir dalyvauja aterogenezėje (25).

3. Endotelio disfunkcija (ED). Kardiometabolinio sindromo metu, kai nėra gliukozės apykaitos sutrikimo, endotelio pažeidimą sukelia keli įprastiniai veiksniai: hipertenzija, dislipidemija, fi brinogenas (lėtinio uždegimo rodmuo), CRB, homocisteinas ir kt. Tačiau, papildomai atsiradus 2 tipo CD, prisideda endotelio pažeidimas dėl hiperglikemijos, hiperinsulinemijos, nefermentinio baltymų glikozilinimo (susidaro galutiniai glikozilinimo produktai (GGP) ir jų receptoriai (GGPR)) (26, 27) bei lipidų oksidacija, kurios metu formuojasi diabetui būdingi lipidų oksidacijos produktai (28).

Įrodyta, kad endotelio jautrumas šiems žeidžiantiems veiksniams gana didelis, todėl net ir mažas jų kiekis didina endotelio pralaidumą ir sukelia proteoglikanų – pagrindinių kraujagyslės sienelės bazinės membranos komponentų – degradaciją.

4. Oksidacinis ir redukcinis stresas. Metabolinių pakitimų metu sutrinka pusiausvyra tarp oksidacinių

ir antioksidacinių mechanizmų, formuojasi reaktyvieji deguonies radikalai, kurie blogina endotelio

funkciją, skatina trombocitų agregaciją ir trombų formavimąsi (29). Be to, esant hiperglikemijai, susilpnėja antioksidacinės organizmo savybės dėl nuolat gaminamų laisvųjų riebalų rūgščių ir riebalų peroksidų (30).

Kita vertus, padidėjus gliukozės koncentracijai, aktyvinamas sorbitolio ciklas, kurio metu pasigaminusios medžiagos skatina laisvųjų radikalų susidarymą (redukcinis stresas). Šį uždarą ratą papildo GGP ir CRB, kurie taip pat didina laisvųjų radikalų gamybą ir aktyvumą.

5. Suaktyvėjusi krešėjimo sistema.

Tyrimais įrodyta, kad krešėjimo sistemos suaktyvėjimas ir sumažėjęs fi brinolizinis aktyvumas, susijęs su pilviniu nutukimu, atsparumu insulinui, didele dalimi priklauso nuo plazmos protrombino aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 (PAI-1) ir fi brinogeno koncentracijos padidėjimo (31). Taip pat manoma, kad leptinas, kurio kiekis MS metu yra padidėjęs, gali sukelti trombocitų agregaciją ir lemti ūmines trombozines komplikacijas nutukusiems pacientams (32). Sergantiems

diabetu dar 1986 metais in vivo buvo nustatytas padidėjęs trombocitų kiekis bei „spontaninė“ jų agregacija (33).

Vėliau ištirta, kad tai susiję su padidėjusiu adenozino difosfato (ADF) kiekiu, GGP nulemtu glikoproteinų receptorių išskyrimu ir padidėjusiu fosfolipazės C, dalyvaujančios ciklooksigenazės (COX) cikle, aktyvumu (34). Šio ciklo metu gaminamas tromboksanas A2, kuris taip pat didina monocitų / makrofagų aktyvumą ir trombocitų agregaciją (35).

6. Sumažėjęs azoto oksido (NO) aktyvumas. NO – natūralus kraujagysles plečiantis veiksnys, kurį gamina endotelio ląstelės. Dėl oksidacinio streso jo gamyba labai sumažėja, dėl to sutrinka kraujagysles plečiančių ir sutraukiančių veiksnių tarpusavio santykis ir sumažėja trombocitų agregaciją slopinančio faktoriaus gamyba (36).

7. Baltymų glikozilinimas. Esant hiperglikemijai organizme nuolat vyksta nefermentinis baltymų glikozilinimas, t. y. toksiniai produktai susidaro nedalyvaujant specifi niams fermentams, o jų kiekis priklauso nuo gliukozės koncentracijos kraujyje. GGP (tarp jų glikozilintas albuminas, hemoglobinas, insulinas) turi savybę jungtis su audinių baltymais ir lipoproteinais bei formuoti toksinius

darinius, žeidžiančius endotelį (26). GGP ir GGPR trikdo savaiminį lipidų, lipoproteinų ir cholesterolio valymąsi iš audinių, didina endotelio pralaidumą ir gali sukelti net kraujagyslės plyšimą (37, 38).

8. Hiperinsulinemija. Klinikiniai tyrimai įrodė, kad tik dalis pacientų, kuriems nustatytas gliukozės toleravimo sutrikimas ir atsparumas insulinui, susirgs 2 tipo cukriniu diabetu, tačiau visiems jiems padidės širdies ir kraujagyslių ligų rizika (39). Vien alkio glikemijos padidėjimas ar hiperinsulinemija skatina ŠKL, net jei nesergama 2 tipo CD (40). Iki šiol diskutuojama, ar hiperinsulinemija

savaime didina širdies ir kraujagyslių ligų riziką sergant diabetu, ar tai yra tik kompensacinė reakcija – atsakas į atsparumą insulinui (19).

Tai tik keli mechanizmai, nuo kurių priklauso ŠKL vystymasis turintiems kardiometabolinį sindromą ir/arba sergantiems cukriniu diabetu, tačiau reikia įvertinti ir kitus, kurie ne mažiau svarbūs:

tai renino ir angiotenzino sistemos aktyvacija, padidėjęs eikozanoidų sistemos aktyvumas, kt., kurie dar nėra gerai ištirti ir aiškūs.

 

KARDIOMETABOLINIO SINDROMO GYDYMO TAKTIKA

Kardiometabolinio sindromo gydymas yra kompleksinis. Nors šiuo metu taikoma atskirų simptomų korekcija duoda teigiamų rezultatų, ne visuomet veikia esmines patogenezines grandis. Todėl pagrindinės užduotys yra:

  1. Mokėti atpažinti pacientus, jau turinčius kardiometabolinį sindromą, arba tuos, kuriems padidėjusi rizika juo sirgti.

  2. Koreguoti mitybą, siekiant mažinti kūno svorį.

  3. Sudaryti fi zinio aktyvumo planą.

  4. Jeigu reikia – pritaikyti elgesio terapiją.

  5. Numatyti farmakoterapijos kryptis.

Tiek PSO, tiek įvairios regioninės organizacijos yra priėmusios bendrus nuostatus ir sutarimus dėl nutukimo prevencijos ir gydymo. Kadangi tai – vienas iš esminių komponentų, kuriuos galima koreguoti nefarmakologinėmis priemonėmis, tos rekomendacijos galioja ir kardiometabolinį sindromą turintiems pacientams.

Papildomas, griežtesnes, nuostatas rekomenduojama taikyti, jeigu pacientas serga ir 2 tipo cukriniu diabetu. Bendras Amerikos širdies asociacijos (AHA) ir ADA sutarimas (41) skelbia, kad riebalų suvartojimas neturi viršyti 30 proc., sotieji riebalai turėtų sudaryti mažiau kaip 7 proc. bendro paros kalorijų kiekio, o cholesterolio suvartojimas turėtų būti mažesnis kaip 200 mg per dieną. Taip pat rekomenduojama mažinti druskos vartojimą, nerūkyti, riboti alkoholinius gėrimus, vartoti skaidulų

gausų maistą ir reguliariai sportuoti – ne mažiau kaip 150 min. vidutinio arba 90 min. sunkaus fi zinio krūvio per savaitę. EASD remiamos europinės rekomendacijos siūlo riboti kalorijų kiekį iki 1500 kcal per dieną ir didinti mononesočiųjų riebalų vartojimą (42).

Vien gyvensenos koregavimas leidžia sumažinti arterinį kraujospūdį (AKS) – daugumai pacientų užtenka kūno svorį sumažinti apie 4,5 kg, ir AKS sumažėja arba arterinės hipertenzijos pavyksta išvengti (43). Medikamentinio hipertenzijos gydymo rekomendacijos plačiai aptariamos AHA ir

Europos kardiologų draugijos bendrame sutarime (44) ir turi būti taikomos siekiant veiksmingai kontroliuoti kraujospūdį.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad veiksmingas hipertenzijos gydymas sumažina insultų dažnį 40 proc., miokardo infarkto – 25 proc., o širdies nepakankamumo – net 50 proc. (45). Kitos farmakoterapijos kryptys turėtų apimti dislipidemijos, nutukimo gydymą, kraujo reologinių savybių gerinimą bei hiperglikemijos korekciją. Europos kardiologų draugija ir EASD patvirtino rekomendacijas, kuriose nurodomos prediabeto, diabeto ir ŠKL gydymo gairės (42). Taip pat akcentuojama 2 tipo CD prevencijos svarba, atkreipiant dėmesį į padidėjusios glikemijos korekciją. Kol kas nėra nė vieno medikamento, taikomo diabetui gydyti, kuris būtų patvirtintas

ir prediabeto metu esančiai hiperglikemijai koreguoti. Tačiau klinikinėje praktikoje dažnai sutinkame didelės rizikos pacientų, kuriems medikamentinė glikemijos korekcija duotų neabejotiną naudą. Pagrindinis jos tikslas – išvengti 2 tipo CD arba jį atitolinti, taip pat apsaugoti nuo mikrovaskulinių komplikacijų.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad kai kurių grupių vaistai nuo diabeto mažina jo atsiradimo riziką:

  • Akarbozė. STOP NIDDM tyrimas parodė, kad šis vaistas ne tik lėtina prediabeto progresavimą, bet ir mažina ŠKL riziką (46);

  • Metforminas. Bene seniausias vaistas, kurio stambiąsias kraujagysles apsaugantis veikimas įrodytas jau UKPDS tyrimu. Vėliau, pradėjus aiškintis vaisto veikimo mechanizmus, nustatyta, kad metforminas: – gerina endotelio funkciją, mažindamas adhezijos molekulių sintezę bei išsiskyrimą endotelio ląstelių paviršiuje (47) ir didindamas NO sintezę (48); – slopina uždegimą, mažindamas IL-6 ir IL-8 koncentraciją kraujyje (49);

        gerina reologines kraujo savybes, slopindamas von Willebrando faktoriaus ir PAI-I aktyvumą (50).

        mažina reaktyvių deguonies radikalų susidarymą ir oksidacinį stresą (51).

Tyrimai įrodė, kad metforminas gerina endotelio funkciją ne tik sergantiems 2 tipo CD, bet ir jų giminėms, turintiems metabolinį sindromą, tačiau dar nesergantiems

diabetu (52). Be to, visi atlikti tyrimai patvirtino, kad kraujagysles apsaugantis metformino veikimas nepriklauso nuo gliukozės kiekį mažinančio poveikio. Taigi, nors tai yra vaistas, skirtas glikemijai koreguoti sergant diabetu, įrodytas ir jo mažinantis ŠKL riziką veikimas. Be to, Diabeto prevencijos programa parodė, kad metforminas 31 proc. sumažina 2 tipo CD riziką, jeigu skiriamas didelės rizikos pacientams (53).

  • Tiazolidindionai (TZD). DREAM tyrimas parodė, kad šios grupės vaistai lėtina prediabeto progresavimą iki 2 tipo CD (54). Tačiau pastaruoju metu iškilo TZD saugumo klausimų, šių vaistų vartojant ilgą laiką, todėl rekomenduojama juos laikyti rezerviniais – didelės rizikos pacientams, kai kitos priemonės nepakankamai veiksmingos (18).

  • Inkretinai. Inkretinų apykaitą reguliuojantys vaistai šiuo metu yra daug žadanti tyrimų sritis. Jau įrodyta, kad jie gali veiksmingai apsaugoti nuo 2 tipo cukrinio diabeto, esant prediabetui.

Eksperimentiniai modeliai su gyvūnais parodė kasos ß ląsteles apsaugantį ir jų regeneraciją skatinantį veikimą, o žmonėms įrodytas veikimas papildytas teigiamu poveikiu insulino sekrecijai bei apetito reguliavimui (55–57). Kadangi ß ląstelių funkcijos silpnėjimas tiesiogiai susijęs su 2 tipo CD atsiradimu, teoriškai tiek TZD, tiek inkretinų apykaitą reguliuojantys vaistai turėtų būti veiksmingi.

Tačiau aišku, kad reikia papildomų klinikinių tyrimų, kurie leistų įvertinti ilgalaikę šių grupių vaistų naudą.

 

Žurnalas “Internistas”