NAUJOS METAANALIZĖS DUOMENYS
ĮVADAS
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) vartojami skausmui malšinti nuo 1898 m., kai rinkoje pasirodė Friedricho Bayero užregistruotas aspirinas (Acidum acetylsalicilicum). NVNU blokuoja fermentą ciklooksigenazę ir taip slopina prostaglandinų – uždegimo mediatorių – gamybą bei mažina uždegimą ir skausmą.
Daugelį metų buvo manoma, kad ta pati vaisto cheminė formulė lemia tokį patį veiksmingumą ir nepageidaujamą poveikį. Išskyrus veikliąją medžiagą ir po nuoseklių klinikinių tyrimų pateikus preparatą į rinką, tolesni tyrimai nebuvo atliekami, manant, kad daugiau su ta pačia chemine formule nieko pasiekti nepavyks. Tačiau šiandien mokslas pateikia naują požiūrį į medikamento veikliąją medžiagą. Nustatyta, kad NVNU prostaglandinų sintezės slopinimo ir kartu nuskausminamojo poveikio stiprumas priklauso nuo vaisto molekulės erdvinės struktūros (1) – organizme veikia tik D izomerai.
Vienas stipriausių NVNU klasės analgetikų – ketoprofenas. Šis vaistas sukeldavo santykinai nemažai nepageidaujamų reiškinių. Tačiau šiandien šio vaisto cheminė formulė išgryninta ir į rinką tiekiamas tik D (+) konfi gūracijos enantiomeras – deksketoprofenas (dolmen/7553″>Dolmen), kuris yra toks pat veiksmingas kaip ketoprofenas, tačiau sukelia statistiškai reikšmingai mažiau nepageidaujamų reiškinių (1–4).
VIENAS VAISTAS – DU SKIRTINGO POVEIKIO OPTINIAI STEREOIZOMERAI
Gerėjant žmogaus pažinimui, tobulėjant farmakokinetikos ir farmakodinamikos mokslui, paaiškėjo, kad žmogaus organizme veiklios tik tam tikros erdvinės geometrinės formos molekulės. Toks reiškinys vadinamas chirališkumu. Chirališkumas – tai tokia stereoizomerijos rūšis, kai dvi molekulės yra viena kitos veidrodiniai atspindžiai. Jos vadinamos enantiomerais ir gali būti D (+) arba L (–) konfi gūracijų. Skirstymas į D ir L formas grindžiamas paskutinio chiralinio centro (labiausiai nutolusio nuo oksogrupės) padėties sutapimu su standartu laikoma D ar L tipo glicerolio aldehido molekule. Teigiamas ar neigiamas ženklas priklauso nuo šviesos sukimo kampo (optinė izomerija). Enantiomerai yra tokios pačios cheminės sudėties, tik skiriasi molekulės atomų erdvine padėtimi. Pastebėta, kad vaistų molekulių enantiomerai turi skirtingas farmakologinio poveikio savybes.
Daugelyje medikamentų būna raceminis cheminių junginių mišinys, nes tokia vaisto forma išgaunama lengviausiai, mažiausiomis išlaidomis. Racematas – tai mišinys, kuriame yra po lygiai D (+) ir L (–) vaisto chiralinių stereoizomerų, nors žmogaus organizme įprastai veiklios tik D tipo molekulės.
Ketoprofenas yra raceminis D (+) ir L (–) enantiomerų mišinys. Šis vaistas vartojamas uždegimui ir skausmui malšinti. Ketoprofenas yra vienas iš stipriausių prostaglandinų sintezės blokatorių in vitro. Tačiau manoma, kad šis medikamentas taip pat susijęs su kraujavimo iš virškinamojo trakto komplikacijų didesne rizika, palyginti su kitais NVNU (1, 2).
Nuskausminamuoju poveikiu pasižymi tik ketoprofeno D (+) enantiomeras (deksketoprofenas), o L (–) tokių savybių neturi (3). Atliekant tyrimus su gyvūnais įrodyta, kad dėl L (–) enantiomero poveikio atsiranda opų virškinamajame trakte (3, 4). Todėl, remiantis teoriniais duomenimis, iškelta hipotezė, kad deksketoprofeno skausmą malšinantis poveikis turėtų būti stipresnis, pavartojus pusę ketoprofeno dozės (1 pav.), o nepageidaujamo poveikio rizika mažesnė. Šią hipotezę stengiamasi patvirtinti įvairaus tipo klinikiniais ir epidemiologiniais tyrimais.
Vienas iš jų yra ispanų atliktas atvejo ir kontrolės tyrimas, kuris patvirtina, kad vartojant deksketoprofeną kraujavimo iš virškinamojo trakto rizika sumažėja, palyginti su ketoprofeno vartojimu. Daugelis ekspertų taip pat pritaria šiems teiginiams, nors pripažįsta, kad dar trūksta išsamios tyrimų analizės (2, 4).
VAISTO ERDVINĖS FORMOS ĮTAKA FARMAKOKINETIKAI
Deksketoprofeno trometamolio (dolmen/7553″>Dolmen) savybės
Ketoprofeno ir jo enantiomerų farmakokinetikos ypatybės ištirtos tiek su gyvūnais, tiek su savanoriais. Įprastai vaisto biologinį prieinamumą pagerina veikliosios medžiagos cheminiai junginiai su įvairiomis druskomis (3). Atlikus tyrimą su sveikais savanoriais, nustatyta, kad deksketoprofeno trometamolio druskos biologinis prieinamumas iš tablečių yra panašus kaip ketoprofeno, o iš laisvos deksketoprofeno rūgšties – mažesnis nei ketoprofeno (5, 6). Išgėrus deksketoprofeno trometamolio (dolmen/7553″>Dolmen) tabletę (12,5 ar 25 mg), didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama atitinkamai po 15 ar 45 minučių (6). Taigi greičiausiai pasisavinamas deksketoprofeno trometamolis (Dolmen), kurio didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per labai trumpą laiką.
Remiantis kelių tyrimų rezultatais, pagrindžiamas deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) veiksmingumas vartojant tik pusę ketoprofeno terapinės dozės. Įvertinus tai, kad šis vaistas puikiai mažina skausmą, uždegimą bei temperatūrą ir greitai pradeda veikti, teigiama, kad tai puikus vaistas ūminiam skausmui malšinti (7, 8).
Suvartojus pakartotinę deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) dozę, farmakokinetinės savybės išliko tokios pačios, vaisto biologinis prieinamumas yra didelis ir tolygus (deksketoprofeno trometamolis organizme nesikaupia) (5). Tačiau verta atkreipti dėmesį, kad maistas sulėtina deksketoprofeno pasisavinimą (9).
DEKSKETOPROFENO TROMETAMOLIO VEIKSMINGUMAS IR SAUGUMAS
Siekiant įvertinti deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) veiksmingumą ir saugumą, atlikti daugiacentriai, atsitiktinių imčių lyginamieji klinikiniai tyrimai. Pirmiausia medikamentas lygintas su placebu, siekiant įvertinti įvairios lokalizacijos ūminio skausmo malšinimo veiksmingumą. Tirta daugiau kaip 6300 pacientų, iš jų daugiau nei 3300 vartojo deksketoprofeną. Visais atvejais vaistas buvo veiksmingesnis už placebą arba ne mažiau veiksmingas (vertinimas grindžiamas tyrimo metodikos ypatumais). 25 mg deksketoprofeno trometamolio dozė lyginta su 50 mg rofekoksibo poveikiu po trečiojo krūminio danties ištraukimo. Skausmo malšinimo poveikis buvo panašus (10). Deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) 5 ir 25 mg dozės veiksmingumas lygintas ir su ibuprofeno (400 mg) poveikiu po trečiojo krūminio danties ištraukimo. Kitu tyrimu nustatyta, kad deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) poveikis pasireiškė greičiau (skausmo intensyvumas 50 proc. sumažėjo per 0,9 val., palyginti su 2,1 val. vartojant rofekoksibo) (11).
DEKSKETOPROFENO TROMETAMOLIO VEIKSMINGUMO MALŠINANT ŪMINĮ SKAUSMĄ TYRIMŲ APŽVALGA
Deksketoprofeno trometamolis (Dolmen) ir dantų skausmas
Atsitiktinių imčių, dvigubai slaptu klinikiniu tyrimu buvo palygintas vienos dozės placebo, 50 mg ketoprofeno ir skirtingų dozių (12,5 mg, 25 mg, 50 mg) deksketoprofeno trometamolio veiksmingumas, malšinant skausmą po trečiojo krūminio danties ištraukimo, bei šių vaistų toleravimas.
Skausmo gydymas NVNU visais atvejais buvo statistiškai reikšmingai (p<0,001) veiksmingesnis už placebą. Vartojant deksketoprofeno trometamolio, adekvačiai skausmo kontrolei užteko 25 mg dozės, terapinis poveikis pasireiškė jau po 30 minučių ir truko vidutiniškai 6 valandas. 50 mg ketoprofeno nuskausminamasis poveikis pasireikšdavo vėliau nei skiriant 25 mg deksketoprofeno trometamolio.
Taigi esant ūminiam dantų skausmui galėtų būti skiriama deksketoprofeno trometamolio (Dolmen), nes nuskausminamasis poveikis greitas, vaistas gerai toleruojamas (10, 11, 12).
Kitas daugiacentris atsitiktinių imčių lyginamasis klinikinis tyrimas pagrindė, kad po odontologinių operacijų deksketoprofeno trometamolis (Dolmen) yra saugus ir veiksmingas vartoti po 25 mg 3 kartus per dieną, palyginti su 50 mg ketoprofeno 3 kartus per dieną. 25 mg deksketoprofeno trometamolio ir 50 mg ketoprofeno vienodai veiksmingi pirmas 8 val. po operacijos, bet Dolmen patikimiau malšina skausmą pirmas 24 val. Ir antrą bei trečią gydymo parą (13).
Deksketoprofeno trometamolis ir dismenorėja
Deksketoprofeno trometamolis (Dolmen) tinka gydyti ir dėl dismenorėjos atsiradusį skausmą. 12,5 mg ir 25 mg deksketoprofeno trometamolio bei 50 mg ketoprofeno dozė veiksmingai numalšino skausmą pirmą valandą, palyginti su placebu (skausmas sumažėjo per 4–6 val.). Medikamentai neturėjo poveikio pacienčių kasdienei veiklai, menstruaciniam kraujavimui, buvo gerai toleruojami, naujo nepageidaujamo poveikio neužfi ksuota, palyginti su ketoprofenu ar placebu (14).
Kitu daugiacentriu atsitiktinių imčių lyginamuoju klinikiniu tyrimu įvertintas ilgalaikio dismenorėjos gydymo deksketoprofeno trometamoliu (po 25 mg 3 kartus per dieną) veiksmingumas ir saugumas, palyginti su gydymu ketoprofenu po 50 mg 3 kartus per dieną. Nustatyta, kad gydymas 25 mg deksketoprofeno trometamolio ir 50 mg ketoprofeno dozėmis vienodai veiksmingai mažina dismenorėjos sukeltą skausmą. Taigi Dolmen tinka dismenorėjos sukeltam skausmui ilgą laiką malšinti (15).
Deksketoprofeno trometamolis ir pooperacinis skausmas
Deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) nuskausminamasis poveikis yra labiausiai ištirtas po ortopedinių operacijų. Leidžiant 50 mg deksketoprofeno trometamolio į veną, nuskausminamasis poveikis toks pat kaip ir leidžiant 100 mg ketoprofeno į veną. Verta atkreipti dėmesį, kad remiantis atliktais tyrimais deksketoprofeno trometamolis (Dolmen) po ortopedinių operacijų yra geriau toleruojamas nei ketoprofenas (16).
Mažesnės nei terapinės deksketoprofeno trometamolio dozės kartu su opioidiniais analgetikais, kaip antai fentanilis, sustiprina jų poveikį (17). Tai galėtų pagerinti skausmo malšinimo veiksmingumą ir sumažinti nepageidaujamų reiškinių dažnį (18).
Ligoniams, kurie vartojo deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) po 25 mg 3 kartus per dieną po klubo sąnario artroplastikos, sumažėjo opioidinių analgetikų poreikis, jie išvengė nepageidaujamų reiškinių, kaip antai pykinimas, vėmimas, centrinės nervų sistemos slopinimas. Taigi, stiprų skausmą malšinant deksketoprofeno trometamoliu (Dolmen), opioidinių analgetikų reikia mažiau (19).
Deksketoprofeno trometamolis ir inkstų dieglių sukeltas skausmas
Atliktų tyrimų duomenimis, į raumenis suleidus 25 ar 50 mg deksketoprofeno trometamolio, nuskausminamasis poveikis buvo toks pat kaip suleidus 2000 mg dipirono. O 50 mg deksketoprofeno trometamolio, suleisto į veną, veiksmingumas buvo toks kaip 100 mg ketoprofeno, suleisto į veną (20, 21). Deksketoprofeno trometamolio (Dolmen) poveikis buvo greitesnis nei kitų minėtų vaistų (22).
Deksketoprofeno trometamolis ir sąnarių skausmas
Dviejų atsitiktinių imčių, dvigubai slaptų klinikinių tyrimų metu buvo lyginamas artropatijos nulemto skausmo malšinimo 25 mg deksketoprofeno trometamolio 3 kartus per dieną, 150 mg ketoprofeno ir 150 mg diklofenako per dieną veiksmingumas. Po 2–3 gydymo savaičių nenustatyta jokio skirtumo tarp gydymo deksketoprofeno trometamoliu (Dolmen) ir diklofenaku (23), o gydymas 75 mg per dieną deksketoprofeno trometamolio buvo pranašesnis už gydymą 100 mg per dieną ketoprofeno. Iš gydytų deksketoprofeno trometamoliu (Dolmen) būklė pagerėjo net 75 proc. ligonių, o skiriant ketoprofeno būklė pagerėjo tik 50 proc. Taip pat deksketoprofeno trometamoliu (Dolmen) gydytų li gonių grupėje užfi ksuota mažiau nepageidaujamų reiškinių (24). Dolmen veiksmingas sąnarių sustingimui malšinti artroze sergantiems pacientams: išgėrus 50 mg deksketoprofeno trometamolio ryte, sustingimas sumažėjo greičiau nei kontrolinės grupės pacientams (25).
Deksketoprofeno trometamolis ir ūminis nugaros skausmas
Penki atsitiktinių imčių dvigubai slapti klinikiniai tyrimai vertino trumpalaikio deksketoprofeno trometamolio vartojimo (dažniausiai apie savaitę) veiksmingumą gydant ūminį nugaros skausmą. Vieno tyrimo metu nustatyta, kad gydymo Dolmen po 50 mg 2 kartus per dieną veiksmingumas prilygsta 75 mg diklofenako (26).
Kitų keturių tyrimų metu buvo užfiksuota, kad ligoniams, kuriems ūmiai atsirado stiprus ar vidutiniškai stiprus nugaros skausmas, skiriant po 25 mg 3 kartus per dieną deksketoprofeno trometamolio, gydymo veiksmingumas buvo toks pat kaip skiriant 150 mg diklofenako (27), 150 mg tramadolio (28, 29) ar 800 mg paracetamolio su 60 mg dekstropropoksifeno per dieną (30).
Deksketoprofeno trometamolis ir kaulų bei raumenų skausmas
Deksketoprofeno trometamolis veiksmingai ir greitai malšina galūnių traumų nulemtą skausmą. 25 mg deksketoprofeno trometamolio dozė buvo veiksmingesnė nei 50 mg diklofenako (vertinta pagal skausmo skalę po 15, 30, 45 ir 60 min.) (31).
Gydymo veiksmingumas bent iki keturių dienų skiriant po 25 mg deksketoprofeno trometamolio, 25 mg ketoprofeno ar 500 paracetamolio kartu su 60 mg kodeino čiurnos sausgyslių patempimui gydyti buvo panašus (32).
Dolmen tinka ir onkologiniams ligoniams, kurie skundžiasi vidutinio stiprumo ar stipriu naviko sukeltu kaulų skausmu. Tyrimo metu paskyrus 25 mg deksketoprofeno trometamolio onkologiniams ligoniams, kurie nebuvo gydyti ilgo veikimo NVNU ar opioidiniais analgetikais 15 pastarųjų dienų, nenustatyta jokio statistiškai reikšmingo skirtumo tarp šio vaisto ir 10 mg ketorolako veiksmingumo (33).
DEKSKETOPROFENO TROMETAMOLIO NEPAGEIDAUJAMAS POVEIKIS
Apie nepageidaujamą Dolmen poveikį pranešama mažai. Aprašytais klinikiniais tyrimais buvo tirtas vienos dozės poveikis, deksketoprofeno trometamoliu (Dolmen) gydant įvairias ligas ir būkles iki 3 savaičių (įvairiais būdais ir skirtingomis dozėmis skiriant vaistų), jį lyginant su kitais vaistais. Todėl detail ir tiksli nepageidaujamo poveikio analizė kol kas negalima, o turimi duomenys apibendrinti 1 lentelėje. Nė vieno klinikinio tyrimo metu nebuvo užfi ksuota sunkių nepageidaujamų reiškinių, kaip antai kraujavimas iš virškinamojo trakto, miokardo infarktas ar mirtis (34).
APIBENDRINIMAS
Deksketoprofeno trometamolis (Dolmen) veiksmingumu prilygsta pirmtakui ketoprofenui. Tačiau Dolmen dozė perpus mažesnė, jis rečiau sukelia nepageidaujamų reiškinių, pvz., virškinamojo trakto opas.
Vaistas veiksmingumu prilygsta kitiems veiksmingiems nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo, bet dėl mažesnės dozės statistiškai reikšmingai rečiau sukelia nepageidaujamų reiškinių. Deksketoprofeno trometamolis, skiriamas deriniu su kitais analgetikais, leidžia sumažinti jų dozes. Tai ypač aktualu skiriant opioidinių analgetikų ir siekiant išvengti jų nepageidaujamo poveikio. Kita vertus, deksketoprofeno trometamolis (Dolmen) apskritai dažnai padeda išvengti narkotinių analgetikų, kurių skyrimo tvarka griežta, o gydymas reikalauja atidžiai stebėti pacientą.
Deksketoprofeno trometamolis (Dolmen) dėl farmakokinetinių savybių greičiau rezorbuojamas nei kiti NVNU, todėl tai turėtų būti pirmiausia pasirenkamas vaistas nuo stipraus ir ūmaus skausmo, taip pat vienas iš pasirenkamų vaistų nuo lėtinių skausmų (dėl mažos nepageidaujamų reiškinių rizikos).
Parengė gyd. Aurimas JONAUSKAS,
Rasa ŽEMAITAITYTĖ