Erekcijos sutrikimas (ES) apibrėžiamas kaip nuolatinis (kartotinis) negebėjimas pasiekti ir / ar išlaikyti pakankamą erekciją, reikalingą lytiniam aktui [1]. Dėl ES į gydytojus kreipiasi vis daugiau įvairaus amžiaus vyrų. Labai gaila, kad apie tai vis dar gėdijamasi kalbėti. Apklausos rodo, kad mažiau nei pusė ES sergančių vyrų vis dar nesikreipia į gydytoją [2]. Iki XX amžiaus antrosios pusės dauguma ES buvo priskiriami tik psichologiniams sutrikimams, tačiau vystantis farmakologijai, tobulėjant instrumentiniams tyrimams etiologiją imta tyrinėti plačiau. ES sergančių vyrų gyvenimo kokybė labai suprastėja, mažėja savivertė, sutrinka socialinis gyvenimas, vargina konfliktai šeimoje [3]. ES yra įspėjamasis širdies ir kraujagyslių ligų požymis [4].
ES yra dažnas skundas, paveikiantis 150 mln. vyrų pasaulyje. Manoma, kad šie skaičiai padvigubės iki 2025 metų dėl senėjančios visuomenės ir dažnesnių sveikatos problemų [5]. Jungtinėse Amerikos Valstijose ES vargina apie 40–52 proc. 40–70 metų vyrų [6, 7]. Europoje daugiau nei 30 proc. vyrų skundžiasi vidutinio sunkumo ar sunkiais ES [8].
Prie ES rizikos veiksnių priskiriami nutukimas, cukrinis diabetas, dislipidemija, metabolinis sindromas, fizinio aktyvumo stoka, rūkymas, apatinių šlapimo takų ir prostatos sutrikimai, tačiau svarbiausias rizikos veiksnys yra amžius. Klasifikuojant ES priežastis, pateikiama ne viena klasifikavimo sistema, tačiau dažniausiai priežastys skirstomos į neurogenines, kraujagyslines, endokrinines androgenines, psichogenines, traumines, medikamentines ir su gretutinėmis ligomis susijusias. Taip pat ES gali būti skirstomi į 3 kategorijas – organinius, psichogeninius ir mišrius (dažniausias) [9].
ES gydymas
Svarbiausias ES gydymo tikslas yra atkurti gebėjimą pasiekti ir palaikyti standžią varpą. Esant dabartinėms gydymo galimybėms, ES dažniausiai galima sėkmingai gydyti, tačiau visiškai to padaryti nėra įmanoma, išimtys – psichogeninis, potrauminis arteriogeninis ES jauniems pacientams, hormoninės kilmės ES (pvz., hipogonadizmas) [10]. Dauguma pacientų yra gydomi terapiškai, o tai nėra pačios priežasties pašalinimas, todėl gydymo taktika priklauso nuo efektyvumo, invaziškumo, kainos ir pacientų norų.
Geriamieji fosfodiesterazės-5 inhibitoriai (FDE5i) gairėse išlieka pirmojo pasirinkimo preparatais ES gydyti (1 pav.) [11]. FDE5i atsitiktinai buvo atrasti 1985 metais, kai buvo ieškoma preparato kraujospūdžiui mažinti. Vykdant klinikinius tyrimus pastebėta, kad poveikis mažinant kraujospūdį nėra toks, kokio tikėtasi, tačiau tyrimo dalyviai nesuvartotus vaistus grąžindavo nenoriai. Pasirodo, erekcijos pagerinimas buvo nenumatytas sildenafilio poveikis. 1998 metais preparatas patvirtintas kaip pirmasis geriamasis erekciją gerinantis vaistas [12].
FDE5i veikia blokuodami fosfodiesterazės-5 fermentą, kuris paprastai skaido ciklinį guanozino monofosfatą (cGMP). Įprastos seksualinės stimuliacijos metu cGMP atsipalaiduoja varpos kempinkūniuose, todėl kraujagyslių lygieji raumenys atsipalaiduoja ir padidėja arterinė kraujotaka, įvyksta erekcija. Blokuodami cGMP skilimą, FDE5i sustiprina jo poveikį erekcijos funkcijai.
Svarbu nepamiršti, kad norint sukelti erekciją medikamentais vis tiek reikalinga seksualinė stimuliacija – savaime erekcija nėra sukeliama. Kiek vaistas yra veiksmingas, sprendžiama pagal tai, ar įvykusi erekcija yra pakankama penetracijai ir lytiniam aktui palaikyti. Bendras veiksmingumas, lengvas vartojimas, greitas veikimas ir toleruojamas nepageidaujamų reiškinių pobūdis padėjo jiems tapti populiariausiais vaistais, skiriamais per pastaruosius 15 metų [13].
Literatūros duomenimis, tik 30–35 proc. pirmosios kartos FDE5i preparatų vartotojų gydymas buvo efektyvus, todėl jie ir toliau tęsdavo gydymą [14]. Medikamentinės terapijos nutraukimo priežastys buvo susijusios su per dideliais lūkesčiais dėl šių vaistų poveikio, prastu toleravimu ar nepageidaujamais reiškiniais, fiziologinio atsako trūkumu ar šių veiksnių deriniu [15, 16].
Nepageidaujami reiškiniai dažniausiai yra lengvi ir laikini, pavyzdžiui, galvos skausmas, paraudimas, dispepsija, nosies užgulimas ir galvos svaigimas, rečiau mialgija ir nugaros skausmai [17–19]. FDE5i yra kontraindikuotini pacientams, kurie yra patyrę miokardo infarktą, insultą, kenčia nuo aritmijų pastaruosius 6 mėnesius, sergantiems nuolatine (hipo)hipertenziją, nestabiliąja krūtinės angina (arba krūtinės angina, išsivystančia atliekant lytinį aktą), staziniu širdies nepakankamumu, vartojantiems nitratus ar hipertenziją kontroliuojančius vaistus.
FDE5i su nitratais vartoti draudžiama, nes juos vartojant kartu kaupiasi cGMP, gali nenuspėjamai sumažėti kraujospūdis. Kartu vartojant FDE5i su antihipertenziniais preparatais, galima pasiekti papildomą kraujospūdžio sumažėjimo efektą, o tai, esant tam tikroms situacijoms, gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nuolatinis FDE5i vartojimas labai sulėtina nepageidaujamų pokyčių progresavimą kaverninių kūnų struktūrose, susidarančių dėl amžiaus, cukrinio diabeto ar chirurginio pažeidimo [20, 21]. Duomenų apie žmonių populiaciją nėra.
1 pav. ES gydymo algoritmas
Šiuo metu Europos rinkoje galima įsigyti 3 pirmos kartos FDE5i preparatus – sildenafilį, tadalafilį ir vardenafilį. Nuo 2012 metų atsirado ir ketvirtasis preparatas – avanafilis. Tai veiksmingas ir didelio selektyvumo antros kartos FDE5i. Dėl ypatingos molekulinės struktūros avanafilis pasižymi dideliu selektyvumu, palyginti su pirmos kartos FDE5i, todėl šis vaistas yra gerai toleruojamas, o gydymo rezultatai efektyvesni [22].
Rekomenduojama pradinė dozė yra 100 mg, vartojama maždaug 15–30 min. prieš lytinį aktą. Vėliau dozę galima koreguoti atsižvelgiant į veiksmingumą ir toleravimą [23]. Vartoti rekomenduojama 1 k./d., o dozės koreguoti atsižvelgiant į inkstų funkciją, kepenų funkciją ar amžių nereikia [24]. Naujausio perspektyvinio daugiacentrio, neintervencinio AVANTI tyrimo duomenis, gydymą avanafiliu 37,5 proc. tiek gydytojų, tiek pacientų įvertino kaip labai gerą, o apie 10 proc. – kaip prastą [25].
1 lentelė. Pagrindinės FDE5i farmakokinetinės savybėsKriterijus Sildenafilis 100 mg Tadalafilis 20 mg Vardenafilis 20 mg Avanafilis 200 mg Cmax 560 µg/l 378 µg/l 18,7 µg/l 5,2 µg/l Tmax (mediana) 0,8–1 val. 2 val. 0,9 val. 0,5–0,75 val. T1/2 2,6–3,7 val. 17,5 val. 3,9 val. 6–17 val. AUC 1 685 µg/val./l 8 066 µg/val./l 56,8 µg/val./l 11,6 µg/val./l Jungimasis su baltymais 96 proc. 94 proc. 94 proc. 99 proc. Biologinis prieinamumas 41 proc. NA 15 proc. 8–10 proc.
Adaptuota pagal EAU gaires [11].
2 lentelė. Pagrindiniai FDE5i nepageidaujami reiškiniaiNepageidaujamas poveikis Sildenafilis Tadanafilis Vardenafilis Avanafilis 200 mg Galvos skausmas 12,8 proc. 14,5 porc. 16 proc. 9,3 proc. Paraudimas 10,4 proc. 4,1 proc. 12 proc. 3,7 proc. Dispepsija 4,6 proc. 12,3 proc. 4 proc. Retai Nosies užgulimas 1,1 proc. 4,3 proc. 10 proc. 1,9 proc. Galvos svaigimas 1,2 proc. 2,3 proc. 2 proc. 0,6 proc. Regėjimo sutrikimai 1,9 proc. <2 proc. Nėra Nugaros skausmai 6,5 proc. <2 proc. Mialgija 5,7 proc. <2 proc.
AVANTI tyrime, kuriame buvo apklausti pacientai ir jų gydytojai, daugiau nei pusei atvejų (57,9 proc.) gydytojas paciento ES įvertino kaip vidutiniškai sunkius, o vaisto vartojimo stebėjimo laikotarpio pabaigoje 18,2 proc. pacientų nepatyrė ES. Nuo pirmojo iki galutinio vizito nesunkų ES patiriančių pacientų dalis padidėjo nuo 20,5 proc. iki 39,6 proc., o sutrikimo sunkumo mastas sumažėjo 51,9 proc. pacientų (2 pav.).
Geras vaisto efektyvumas džiugino 68,1 proc. pacientų, o tiek gydytojų (70,6 proc.), tiek pacientų (78,6 proc.) teigimu, dažniausia avanafilio paskyrimo priežastis buvo greitas veikimas. 85,5 proc. apklaustų pacientų išlaikė erekciją ir po lytinių santykių, iš kurių 77,2 proc. buvo pakankama pakartotinei penetracijai. Dėl retų arba silpnų nepageidaujamų reiškinių 72,9 proc. pacientų noriai gydymąsi avanafiliu tęsė toliau [25].
2 pav. ES sunkumo pokytis nuo pirmojo iki paskutinio vizito
Remiantis literatūros duomenis, avanafilis 3 kartus padidina tikimybę pasiekti sėkmingą erekciją, 4 kartus padidina sėkmingo lytinio akto tikimybę, nepriklausomai nuo pradinio ES sunkumo, trukmės ir gretutinių ligų (didelis kūno masės indeksas, cukrinis diabetas ir hipertenzija) [26], padidina sėkmingų lytinių santykių dažnį, o 35 proc. pacientų po 12 savaičių avanafilio vartojimo po tausojančiosios radikaliosios prostatektomijos galėjo sėkmingai penetruoti lytinio akto metu [27].
Pacientams, vartojantiems erekciją gerinančius medikamentus, svarbi greita veikimo pradžia, nes tai suteikia spontaniškumo atliekant lytinį aktą, procesas psichologiškai atrodo natūralesnis abiem partneriams [28]. Remiantis įvairiais literatūros šaltiniais, didelė dalis pacientų, išgėrę avanafilio, per 10–12–15 min. (priklausomai nuo dozės) buvo pasiruošę lytiniam aktui [23, 24, 29].
Pirmos ir antros kartos FDE5i maksimalią koncentraciją kraujyje pasiekia skirtingai. Avanafilis yra stiprus FDE5i, todėl maksimali koncentracija kraujo plazmoje nevalgius pasiekiama per 30–45 min. po dozavimo, pirmos kartos FDE5i – per 60–120 min. [30, 31].
Dažniausi FDE5i nepageidaujami reiškiniai yra galvos skausmas, odos paraudimas, nosies užgulimas [32]. Pastebėta, kad dėl didelio antros kartos FDE5i selektyvumo naudojant maksimaliai leidžiamas dozes, nepageidaujamų reiškinių (galvos skausmas, veido paraudimas) pasireiškia rečiau, nei vartojant pirmos kartos FDE5i, pacientai lengviau gali toleruoti vaistą [29, 33–36]. Vienos analizės duomenimis, avanafilio veiksmingumas, palyginti su sildenafiliu, buvo mažesnis, tačiau avanafilis turėjo mažesnį neigiamo poveikio dažnį, priklausomai nuo dozės [37].
Kaip pasirinkti tinkamą preparatą?
Kadangi ES etiologija labai įvairi ir subjektyvios priežastys gali būti kintančios, gydymas priklauso nuo pacientų (ir jų partnerių) savybių ir gretutinių ligų. Skiriant vaistą ES gydyti, reikėtų atkreipti dėmesį į preparatų veiksmingumą, pradžios ir veikimo laiką, jie turėtų būti gerai toleruojami, lengvai vartojami ir sukelti minimalius nepageidaujamus reiškinius. Pacientai, vartojantys erekciją gerinančius vaistus, turėtų turėti galimybę aptarti vaistą su jį paskyrusiu gydytoju, nes tai gali turėti įtakos vaisto vartojimo tęstinumui. Vaisto pasirinkimas taip pat priklauso nuo lytinių santykių dažnio (retkarčiais vartojamo ar reguliaraus gydymo) ir paciento asmeninės patirties. Vaisto kaina turi būti prieinama pacientui, o gydytojas turi būti susipažinęs su vaisto apribojimais, susijusiais su paciento gretutinėmis ligomis [38].
Paskirdamas vaistą, gydytojas turėtų paaiškinti pacientui, kad terapinė sėkmė pastebima tik po 6–8 FDE5i dozių [14]. Svarbu išsiaiškinti pacientų norus ir lūkesčius iš anksto ir į juos atsižvelgti. Pastebėta, kad placebo ar nocebo poveikis dėl neišklausytų pacientų lūkesčių gali papildomai paveikti terapijos poveikį ir nepageidaujamus reiškinius. Pavyzdžiui, AVANTI tyrime daugiau nei 60 proc. pacientų, vartojusių avanafilį, vaistą toleravo geriau, kai pacientas dalyvavo priimant sprendimą dėl gydymo taktikos, o 48 proc. – kai sprendimą priėmė tik gydytojas [25]. Pacientai turi žinoti, ar vaistas veikia trumpai, ilgai, jo galimus trūkumus ir kaip jį vartoti [39].
Apibendrinimas
ES yra dažni, ypač tarp vyresnių vyrų. FDE5i yra pirmojo pasirinkimo vaistai gydant ES. Tiesa, sėkmingam gydymui ir rezultatams reikalingas bendradarbiavimas su pacientu, nes gydymo taktika yra individuali. Besigydančiam pacientui dažniausiai priimtiniausias vaistas, pasižymintis greitu veikimu, palankiu nepageidaujamų reiškinių profiliu ir geru efektyvumu.
Gyd. Vaiva Genytė-Juknevičė¹, dr. Albertas Čekauskas²
¹ Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
²Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Urologijos skyrius
Literatūra
1. NIH, C.D.P.o.I. NIH Consensus Conference. Impotence. JAMA, 1993. 270: 83.
2. Jannini E, Sternbach N, Limoncin N, et al. Health-related characteristics and unmet needs of men with erectile dysfunction: a survey in five European countries. J Sex Med, 11 (2014), pp. 40-50.
3. Latini DM, Penson DF, Wallace KL, Lubeck DP, Lue TF. Clinical and psychosocial characteristics of men with erectile dysfunction: baseline data from ExCEED. J Sex Med. 2006;3(6):1059–1067.
4. Dong, J.Y., et al. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol, 2011. 58: 1378.
5. Ayta IA, McKinlay JB, Krane RJ. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int. 1999;84(1):50–56.
6. Johannes, C.B., et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Urol, 2000. 163: 460.
7. Lindau ST, Schumm LP, Laumann EO, Levinson W, O’Muircheartaigh CA, Waite LJ. A study of sexuality and health among older adults in the United States. N Engl J Med. 2007;357:762–774.
8. Corona G, Lee DM, Forti G, et al. EMAS Study Group Age-related changes in general and sexual health in middle-aged and older men: results from the European male ageing study. J Sex Med. 2010;7:1362–1380.
9. Gratzke C., et al. Anatomy, physiology, and pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7: 445.
10. Isidori, A.M., et al. A critical analysis of the role of testosterone in erectile function: from pathophysiology to treatment-a systematic review. Eur Urol, 2014. 65: 99.
11. Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F et al. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation. European Association of Urology Website. http://uroweb.org/guideline/male-sexual-dysfunction/.
12. Ghofrani H, OsterlohI, Grimminger F. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Nature Reviews Drug Discovery 2006; vol5, p689–702.
13. Evans JD, Hill SR. A comparison of the available phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: a focus on avanafil. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1159–1164.
14. Mcmahon CN, Smith CJ, Shabsigh R (2006) Treating erectile dysfunction when PDE5 inhibitors fail. Bmj 332:589-592.
15. Yuan J, Zhang R, Yang Z, et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2013;63(5):902–912.
16. Carvalheira AA, Pereira NM, Maroco J et al. (2012) Dropout in the treatment of erectile dysfunction with PDE5: a study on predictors and a qualitative analysis of reasons for discontinuation. The journal of sexual medicine 9:2361-2369.
17. Curran M, Keating G. Tadalafil. Drugs. 2003;63(20):2203-12; discussion 2213-4.
18. Keating GM, Scott LJ. Vardenafil: A review of its use in erectile dysfunction. Drugs. 2003;63(23):2673-703.
19. Giuliano F, et al. Safety of sildenafil citrate: Review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int J of Clin Pract. 2010;64(2):240-55.
20. Behr-Roussel D, et al. Chronic sildenafil improves erectile function and endothelium-dependent cavernosal relaxations in rats: lack of tachyphylaxis. Eur Urol, 2005. 47: 87.
21. Vignozzi L, et al. Effect of chronic tadalafil administration on penile hypoxia induced by cavernous neurotomy in the rat. J Sex Med, 2006. 3: 419.
22. Corona G, Maggi M, Jannini EA. EDEUS, a Real-Life Study on the Users of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors: Prevalence, Perceptions, and Health Care-Seeking Behavior Among European Men With a Focus on 2nd-Generation Avanafil. Sex Med 2018;6:15–23.
23. Goldstein I, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med. 2012;9(4):1122-33
24. Hellstrom WJ, et al. Efficacy of Avanafil 15 Minutes after Dosing in Men with Erectile Dysfunction: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study. J Urol. 2015;194(2):485-92
25. Berges R, Schremmer D, Limberg R. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction in practice. Non-interventional study AVANTI. MMW Fortschr Med. 2017 Jun;159(Suppl 5):16-21. 2017.
26. Corona G, et al. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2(nd) generation PDE5i: Comprehensive review and meta-analysis. Expert Opin Drug Safety. 2016;15(2): 237-47.
27. Mulhall JP, et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2013;189:2229-36.
28. Corona G, Maggi M, Jannini E. Avanafil: the second-generation treatment of erectile dysfunction. Eur Med J, 1 (2016), pp. 61-69.
29. Belkoff LH, et al. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract. 2013;67:333–341.
30. Allison M, Grant T, Obaidi M, Marenco T, Yee S, Day W. Pharmacokinetics of avanafil; a novel, rapidly absorbed, selective PDE5 inhibitor for the treatment of mild to severe erectile dysfunction. J Sex Med. 2011(8):S466–S467.
31. Katz E, Tan R, Rittenberg D, Hellstrom W. Avanafil for erectile dysfunction in elderly and younger adults: differential pharmacology and clinical utility. Therapeutics and Clinical Risk Management. (2014) Vol10, pp 701—711.
32. EMA. Spedra: EPAR- Product Information- European Medicine Agency. Updated 2018. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR.Product_Information/human/002581/Last accessed: August 2019.
33. Kyle JA et al. Avanafil for erectile dysfunction. Ann Pharmacother. 2013; 47(10):1312-20.
34. Wang R, et al. Selectivity of avanafil, a PDE5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction: Implications for clinical safety and improved tolerability. J Sex Med. Aug 2012;9(8):2122-9.
35. Zhao C, et al. Efficacy and safety of avanafil for treating erectile dysfunction: Results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BJU Int. 2012;110(11):1801-6.
36. Limin M, et al. Avanafil, a new rapidonset phosphodiesterase 5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Expert opinion on investigational drugs. 2010;19(11):1427-37.
37. Chen L, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network metaanalysis. Eur Urol 2015;68:674-80.
38. Montague DK, et al. Chapter 1: The management of erectile dysfunction: an AUA update. J Urol. 2005;174(1):230-9.
39. Burri A, Porst H. Results from an online survey investigating ED patients’ insights and treatment expectations. 2015. International journal of impotence research 27:191-196.
