Etiniai ir generiniai vaistai. Kurį rekomenduoti?

Gydymas vaistais šiuolaikinėje medicinoje užima išskirtinai svarbią vietą. Vaistų vartojama ne tik ligoms gydyti, bet ir profilaktiškai. Skirti pacientui tinkamiausius vaistus neretai būna sudėtinga, nes rinktis kartais tenka iš kelių ar keliolikos panašiai ar kone identiškai veikiančių preparatų, priklausančių tai pačiai ar panašaus poveikio farmakologinei klasei ar vaistų grupei.
Šiuolaikiniams vaistams keliama daug reikalavimų: jie turi būti veiksmingi, saugūs, patogūs vartoti, kuo mažiau sąveikauti su kitais vaistais ir maistu ir t. t. Labai reikšmingos farmakoekonominės vaisto charakteristikos – didžiausias veiksmingumas ir saugumas mažiausiais galimais kaštais.

Gydymas parinktais vaistais turėtų netrikdyti įprastinio paciento gyvenimo, nebloginti gyvenimo kokybės ir pan. Tos pačios veikliosios medžiagos ir to paties tarptautinio pavadinimo vaistų šeimą (grupę) sudaro originalus preparatas ir vėliau pagamintos kopijos – vadinamieji generiniai vaistai, arba generinės originalo versijos. Dabartinės farmacinės technologijos, paremtos Geros gamybos praktikos standartais, užtikrina aukščiausią etinių ir generinių vaistų kokybę. Vis dėlto tarp etinių ir generinių vaistų dėti lygybės ženklo negalima, nes šie vaistai turi nemažai skirtumų, kurie gali būti kliniškai reikšmingi. Tam tikromis charakteristikomis tarpusavyje gali skirtis ir generiniai vaistai.
Etinių ir generinių vaistų skirtumai neapsiriboja jų pakuočių ir kainų skirtumais.

Vaisto kaina ir gydymo kaina
Dauguma generinių vaistų (bet ne visi) parduodami iki 20–30 proc. pigiau nei originalios to vaisto versijos. Kartais generikai tiekiami truputį didesnėmis pakuotėmis, bet parduodami už tokią pat, kaip ir etinių vaistų, kainą („plius dvi nemokamos tabletės“). Valstybių sveikatos politikams mažesnė generinio vaisto kaina neretai tampa svarbiu argumentu formuojant vaistų kompensavimo sistemas, nustatant vaistų pasirinkimo eiliškumą ligų gydymo schemose ir pan.
Gydymo etiniais ir generiniais vaistais kurso kaina gali labai skirtis nuo pakuočių kainų. Gydymas aktyvesniu, kokybiškesniu, kad ir brangesniu, vaistu neretai būna efektyvesnis, todėl mažiau trunka, išvengiama šalutinių poveikių ir komplikacijų, kurių gydymas irgi kainuoja. Moksliniai tyrimai rodo, kad visuminiai efektyvesnio gydymo net ir brangesniu originaliu vaistu kaštai dažniausiai būna mažesni.
Rinkų tyrimai rodo, kad generinių vaistų kainos būna vidutiniškai trečdaliu mažesnės už etinių. Daugelyje Europos Sąjungos valstybių tokia kainų politika įteisinta įstatymo. Didėjant konkurencijai rinkoje, ilgainiui generinių vaistų kainos krenta dar labiau (iki 40 proc.) lyginant su etiniais. Gerokai mažesnes generinių vaistų kainas lemia ekonominiai ir neekonominiai veiksniai. Generinių vaistų gamintojai tik kopijuoja originalą – jiems nereikia investuoti šimtų milijonų eurų į naujų molekulių paieškas, sintezę, brangius ikiklinikinius eksperimentus ir klinikinius tyrimus, nereikia aktyviai rūpintis naujo vaisto rinkodara, reklama ir kt. Todėl nereikėtų stebėtis, kad vienodos dozuotės etinių vaistų pakuotė brangesnė nei generinių.
Kainų skirtumai nebeatrodo tokie reikšmingi, kai paaiškėja, jog generinis vaistas:
gali būti 20 ar 30 proc. mažiau aktyvus (tai reikštų, kad 30 etinio vaisto tablečių atitiktų 40 tablečių generiko);
gydantis generiniais vaistais dėl įvairių sudedamųjų medžiagų kartais gali būti dažnesnės įvairios alerginės reakcijos ar kiti nepageidaujami vaisto poveikiai;
jei gydymas generiniu vaistu trunka ilgiau, gydymas nepadeda pasiekti tikslinių verčių, padidėja gydymo kaštai;
jei gydymas generiniu vaistu negarantuoja visiško pasveikimo ir liga pereina į lėtinę formą, tai gali sukelti pastovų ar ilgalaikį paciento darbingumo sumažėjimą ar net neįgalumą (tada prie gydymo medicininių kaštų prisideda socialinio draudimo ir rūpybos išlaidos);
jei gydymas generiniu vaistu namuose nepakankamai veiksmingas, ligonį tenka stacionarizuoti, gydymo kaštai dar labiau padidėja.
JAV mokslininkai nustatė, kad pigesniais generiniais vaistais besigydantys ligoniai reikšmingai dažniau kreipėsi medicinos pagalbos į sveikatos priežiūros įstaigas, o bendrieji gydymo kaštai buvo netgi didesni lyginant su etiniais vaistais gydytų pacientų.

Kokybė
Nors tarptautiniai ir nacionaliniai ekspertų dokumentai įpareigoja gamintojus, kad generiniai vaistai svarbiausiomis charakteristikomis neturėtų ir negali skirtis nuo originalių (referencinių), vaistų kokybės kontrolės institucijų patirtis ir klinikinė praktika rodo, jog generinių preparatų gamintojams ne visada pavyksta pagaminti originalui visais atžvilgiais identišką, ekvivalentišką produktą. Pirmiausia tai pasakytina apie labai sudėtingos molekulinės sandaros preparatus, kaip antai raceminius izomerus ar kelių veikliųjų izomerų kompleksus, mišinius.
Etiniai ir generiniai vaistai gali skirtis:
veikliosios medžiagos molekuline struktūra;
klinikiniu (farmakodinaminiu) aktyvumu;
farmakokinetika (tirpumu vandenyje, riebaluose, organizmo skysčiuose, penetracija į audinius, poveikio pradžia ir trukme, sąveika su maistu ar kitais paciento vartojamais vaistais ir kt.);
preparato sudėtyje esančiomis papildomomis (spalvinėmis, skonio, jungiamosiomis, stabilizuojamosiomis ir kt.) medžiagomis;
vaisto forma (tabletės, milteliai, geriamasis ar injekcijų tirpalas, žvakutės ar kt.).

Etinių vaistų terapinis veiksmingumas ir saugumas įrodomi patikimais ir brangiais moksliniais tyrimais, kuriuose dalyvauja gausios pacientų grupės (tūkstančiai ar dešimtys tūkstančių). Generinių vaistų klinikiniai tyrimai dažniausiai neatliekami, nes to nereikalauja teisės aktai, todėl apsiribojama biologinio ekvivalentiškumo įrodymais.
Vienas svarbiausių dviejų vaistų panašumo įrodymų – jų biologinis ekvivalentiškumas. Tačiau ekvivalentiškumas nereiškia, kad vaistai esti visiškai tapatūs. Generinių vaistų gamintojams ne visada pavyksta ar yra technologinių galimybių sukurti tapatų originalui produktą (preparatą).

Molekulės skirtumai
Jei etinė molekulė labai sudėtinga (pvz., vaisto nuo kraujospūdžio Nebilet), o gamybos licencija neįsigyta, generinės kopijos gamintojui tiesiog techniškai neįmanoma atkurti identiškos originalui molekulinės vaisto struktūros. Tokiu atveju galima kalbėti tik apie „supaprastintą“ generinės molekulės variantą, kuris atitinka originalą daugeliu charakteristikų, bet ne visomis. Minėto Nebilet (nebivololio) originalo veiklioji medžiaga susideda iš šešių skirtingų optinių izomerų, lemiančių originalų farmakologinį ir klinikinį šio vaisto veikimą. Generinių nebivololio kopijų gamintojams kol kas pavyksta susintetinti tik tris iš šešių izomerų, todėl generiniai nebivololio preparatai, kurių vien Lietuvos rinkoje dabar yra 14 versijų, gali veikti ne visiškai taip, kaip veikia originalus nebivololis. Beje, neretai tai pabrėžia ir patys pacientai, kuriems gydant lėtinę širdies ir kraujagyslių ligą etinis vaistais buvo pakeistas generiniu.

Pagalbinės medžiagos
Preparato sudėtyje esančios pagalbinės (spalvinės, skonio, stabilizuojamosios ir kt.) medžiagos neretai būna „kaltos“ dėl vaisto nepageidaujamų ar netikėtų nenumatytų poveikių. Kol nepasibaigęs originalaus vaisto gamybos būdo patento laikas, kiekviena generinė kompanija vaistą-kopiją gamina savaip, naudodama tam tikras papildomas medžiagas. Todėl generinės vaisto versijos dažniausiai skiriasi ne tik nuo originalaus preparato, bet ir viena nuo kitos: spalva, skoniu, kvapu, trapumu, tirpumu ir kt. Moksliniai tyrimai įrodė, kad alergines reakcijas, įskaitant ir gyvybei pavojingą anafilaksiją, dažniausiai sukelia ne veiklioji medžiaga, o pagalbiniai preparato komponentai. Originalaus vaisto saugumas, galimi šalutiniai poveikiai (įskaitant galimą alerginį) išsamiai tiriami klinikiniais tyrimais, todėl į rinką patenka visais atžvilgiais patikrinti preparatai. Generiniai vaistai klinikiniuose tyrimuose neišbandomi, todėl juos vartojant šalutinių poveikių tikimybė ir pobūdis neaiškūs. Etinį vaistą pakeitus generiniu, gali būti sunku prognozuoti, kaip pasikeis ne tik gydymo kokybė, efektyvumas, bet ir saugumas.

Tarptautinė patirtis
Klinikiniai tyrimai rodo, kad originalaus vaisto pakeitimas generiniu kartais gali turėti neprognozuojamų nepageidaujamų pasekmių gydymo efektyvumui, saugumui ir vėlesnėms baigtims. Todėl vaistų (taip pat vieno generiko kitu generiniu) keitimas visada turi būti motyvuotas, pagrįstas, gydytojo atvirai aptartas su pacientu, nurodant galimas keitimo pasekmes. Keičiant vieną vaistą kitu būtina atidi paciento būklės kontrolė, didesnis gydytojo bei paties ligonio budrumas.
The People´s Pharmacy nurodo, kad gydytojų ir pacientų pranešimų, jog generiniai vaistai klinikiniu poveikiu ir saugumu ne visada identiški etiniams, pasaulyje nemažėja. Pavyzdžiui, pastaruoju metu daugėjo nusiskundimų, kad antidepresanto Wellbutrin XL, Toprol XL (metoprololio sukcinato) ir antitraukulinio vaisto Keppra (levetiracetamo) kai kurios generinės versijos farmakologiškai ir kliniškai neprilygsta etinėms. Dr. Harry Lever, Klivlendo (JAV) klinikos kardiologas, teigia, kad jo pacientai, vartodami etinį metoprololio sukcinatą (Toprol XL) jautėsi pastebimai geriau nei perėję prie gydymo generiniu metoprololio sukcinatu. Anot gydytojo, akivaizdu, kad generinė lėto atsipalaidavimo metoprololio versija nėra identiška etiniam vaistui, todėl mažiau veiksminga. Tai pripažino ir kai kurie gamintojai. Antai „Sandoz“ ir „Ethex“ jau nutraukė lėto atsipalaidavimo metoprololio sukcinato preparatų gamybą. JAV maisto ir vaistų tarnyba (FDA) nustatė, kad šios kompanijos nesilaikė metoprololio sukcinato gamybos reikalavimų.

Nebivololis: kopijų rekordai
Nebivololis – vienas populiarumo farmacijoje rekordininkų, rinkoje turintis keliolika generinių versijų. Jo originali (Nebilet molekulė) pasižymi sudėtinga struktūra: joje yra 4 chiraliniai centrai. Kliniškai aktyvūs net 16 nebivololio erdvinių izomerų, tačiau jų aktyvumas, beta1 blokados laipsnis ir selektyvumas, nevienodi, skiriasi ir saugumo, šalutinių poveikių profilis. Antai L nebivololio izomeras (Nebilet) beta1 adrenoreceptorius blokuoja 150 kartų selektyviau, o SSSS izomeras – net 1000 kartų selektyviau nei D nebivololio izomeras. Šie selektyvumo skirtumai turi reikšmingos įtakos ir nebivololio terapiniam poveikiui.
S. Koval ir bendr. nustatė, kad generiniai nebivololio preparatai, lyginant su etiniu Nebilet:
•    silpniau mažina padidėjusį kraujospūdį (sistolinį kraujospūdį atitinkamai 21 ir 25,5 proc., diastolinį kraujospūdį – atitinkamai 15 ir 19,1 proc.);
•    ne taip aktyviai retina širdies susitraukimų dažnį (atitinkamai 16 ir 16,7 proc.);
•    blogiau šalina hipertenzijos simptomus – galvos skausmą (atitinkamai 66 ir 86 proc.), skausmą širdies plote (atitinkamai 61 ir 82 proc.), galvos svaigimą (atitinkamai 66 ir 89 proc.).
Apklausos parodė, kad 74 proc. gydytojų yra pastebėję akivaizdžių etinių ir generinių vaistų skirtumų savo kasdienėje klinikinėje praktikoje, 36 proc. gydytojų įsitikinę, kad tokie skirtumai galimi, nes plazmoje susidaro nevienoda etinių ir generinių vaistų koncentracija.
Skirdamas generinį vaistą, gydytojas:
•    rizikuoja suklysti dėl vaisto bioekvivalentiškumo;
•    negali būti tikras dėl terapinio poveikio (jį sunku tiksliai prognozuoti, numatyti);
•    ne visada gali patikimai įvertinti vaisto veiksmingumą ir saugumą;
•    nėra garantuotas, kad pacientui paskyrė norimo veiksmingumo ir saugumo vaistą.

Generikų populiarumas mažėja

Daugumos dabar rinkoje esančių generinių vaistų molekulės (veiklioji medžiaga) buvo sukurtos etinių kompanijų prieš 10–15 ar net daugiau metų, taigi iš esmės generinė farmakoterapija atstovauja mažiausiai dešimtmečio praeities medicinai. Kita vertus, daugelis anuomet sukurtų vaistų yra efektyvūs, kai kurie tiesiog nepakeičiami ir šiais laikais, todėl generikų vartojimas yra pagrįstas ir kliniškai, ir ekonomiškai. Išimtys galėtų būti taikomos sudėtingos molekulinės struktūros preparatams, kurių generinės versijos dėl technologinių priežasčių nėra visais atžvilgiais identiškos originalui.
Tai, kad generiniai vaistai ne visada atstoja etinius, įsitikina ne tik mokslininkai ir gydytojai, bet ir pacientai. Šią patirtį atspindi generinei rinkai nepalankūs pokyčiai, pastebimi pastaraisiais metais pasauliniu mastu. Kaip skelbia IMS Health (NYSE: RX), vien 2007–2008 metais per 12 mėnesių receptinių generinių vaistų pardavimų augimas pasaulyje sumažėjo 3,6 proc., nors tuo metu baigėsi daugelio originalių vaistų patentų apsaugos terminai ir į rinką plūstelėjo lavina generikų.
Beveik pusę (apie 47 proc.) generinės rinkos valdo 10 didžiųjų generinių kompanijų. Per minėtus 12 mėnesių pasaulyje generinių vaistų buvo parduota už 78 mlrd. dolerių, vis dėlto daugelyje šalių jų pardavimai krito arba neaugo tiek, kaip tikėtasi. Siaurėjanti generinių vaistų rinka darė įtaką etinių vaistų pardavimų dinamikai.
Šios tendencijos labiausiai pastebimos JAV ir Jungtinės Karalystės rinkose, kur generinių vaistų gamintojai susiduria su ypač nuožmia konkurencija ir kainų varžymo priemonėmis, skatinamomis privačių ir valstybinių pirkėjų.
Aštuoniose didžiausiose pasaulio rinkose (JAV, Vokietijos, Prancūzijos, Jungtinės Karalystės, Kanados, Italijos, Ispanijos ir Japonijos) parduodama apie 84 proc. visų generinių vaistų. JAV, didžiausioje generinių vaistų rinkoje (42 proc. pasaulio generinių pardavimų) 2007–2008 m. per 12 mėnesių generinių vaistų pardavimai smuko 2,7 proc., nors bendrasis vaistų pardavimas išaugo 5,4 proc.
Generiniai vaistai užima 63,7 proc. JAV vaistų rinkos. Iki 2007 m. jų apyvarta sudarė 34 mlrd. dolerių, o 2008 m. – 33 mlrd. dolerių, t. y. sumažėjo 1 mlrd. dolerių.

Literatūra
1.     Generic drugs: are they “exactly” the same as brand name drugs? Carolyn Thomas, The People,s pharmacy, March 30, 2010.
2.    Dr. Ben Goldacre’s Rapid-Fire Story of the “Nocebo Effect”.
3.    How Big Pharma’s ‘Pay For Delay’ Tactics Keep Generic Drugs Off the Market.
4.    Mancia G, De Backer G, Dominiczak A,  J, Van Zwietenp, Waeber B, WILLIAMS B. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines
5.    for the management of arterial hypertension (ESC). Eur Heart J 2007; 28: 1462-1536.
6.    Lewington S, Clarke R,  Age-specific relevance of usual blood pressureto vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-1913.
7.    Materson BJ, Reda DJ. Revised figures and new data. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents.
8.    Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomisedtrials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. Br Med J 2009; 338: b1665.
9.     Macmahon S, Peto R. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease.
10.     Baldwin CM, Keam SJ. Nebivolol: in the treatment of hypertension in the US. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 253-260.
11.     Siebert CD, Hansicke A, Nagel T. Stereochemical  comparison of nebivolol with other beta-blockers. Chirality 2008; 20: 103-109.
12.     Kamp O, Metra M, Bugatti S, Bettari L, Dei Cas A, Petrini N, Dei Cas L. Nebivolol: haemodynamic effects and clinical significance of combined betablockade and nitric oxide release. Drugs. In press.
13.     Ignarro LJ. Different pharmacological properties of two enantiomers in a unique beta-blocker, nebivolol. Cardiovasc Ther 2008; 26: 115-134.