+1
-0
+1
Gerybinės prostatos hiperplazijos gydymas alfa adrenoblokatoriais: tamsulozino savybės, efektyvumas, saugumas

Įvadas

Gerybinė prostatos hiperplazija (GPH) išsivysto dėl prostatos stromos ir epitelinių ląstelių proliferacijos (1). GPH nustatoma pusei 60-mečių ir net 90 proc. vyresnių nei 85 metai vyrų (2). GPH paskatintas šlapimo srovės susilpnėjimas lemia apatinių šlapimo takų simptomų (AŠTS) atsiradimą, sutrikdo šlapimo pūslės išsituštinimą (atsiranda liekamojo šlapimo), padidina šlapimo takų infekcijos riziką. Retais sunkios GPH atvejais gali pasireikšti ūminis šlapimo susilaikymas, urosepsis, vystytis lėtinis inkstų nepakankamumas. 80 proc. išvešėjusios prostatos tūrio sudaro stromos ląstelės, likusius 20 proc. – epitelio ląstelės. Maždaug pusę hiperplazavusios stromos sudaro lygiųjų raumenų ląstelės (3). Dar 1975 metais įrodyta, kad veikiant noradrenalinui, susitraukia prostatos lygieji raumenys (4), o susitraukimą nuslopina fenoksibenzaminas, neselektyvus α adrenoreceptorių blokatorius. Vėliau nustatyta, kad prostatos lygiųjų raumenų susitraukimus sukelia α1 adrenoreceptorių stimuliacija (5).

Yra trys α1 adrenoreceptorių potipiai: α1A, α1B ir α1D. Gydant GPH, svarbiausi yra α1A ir α1D adrenoreceptorių potipiai. α1B receptorių yra arterijų lygiųjų raumenų sienelėse, jie dalyvauja reguliuojant arterinį kraujospūdį. Vaistų selektyvumas α1 adrenoreceptoriams skiriasi, o kartu skiriasi nepageidaujami reiškiniai. Kadangi neselektyvūs α1 adrenoblokatoriai sukelia vazodilataciją, dažniausias nepageidaujamas poveikis yra galvos svaigimas ir sinkopė. Tai gali būti grėsminga, ypač vyresniems pacientams, nes padidėja griuvimo ir nelaimingų atsitikimų rizika. Selektyvūs α1 adrenoblokatoriai šiuo aspektu yra saugesni.

Europos urologų asociacijos GPH gydymo gairės

Remiantis Europos urologų asociacijos gairėmis, α1 adrenoblokatoriai pirmiausia rekomenduojami esant vidutinio sunkumo ir sunkiems AŠTS (įrodymų lygis 1a, laipsnis A) (6). Esant lengviems AŠTS, siūloma stebėti ir taikyti elgesio terapijos bei gyvensenos keitimo metodikas:

· mažinti išgeriamų skysčių kiekį (bet ne mažiau nei iki 1,5 l/d.);

· vengti kofeino turinčių gėrimų ir alkoholio;

· šlapinantis nesistanginti, naudoti atsipalaidavimo metodikas;

· taikyti elgesio terapijos, dėmesio atitraukimo technikas (siekiant sumažinti dirginimo simptomus);

· rekomenduojamas šlapinimosi atidėjimas pajutus poreikį. Taip siekiama padidinti šlapimo tūrį pūslėje ir pailginti laikotarpius tarp šlapinimųsi;

· peržiūrėti paciento vartojamus vaistus ir pakeisti mažesniu poveikiu šlapimo sistemai pasižyminčiais preparatais;

· vengti vidurių užkietėjimo. 5α-reduktazės inhibitoriai rekomenduojami esant vidutinio sunkumo ir sunkiems AŠTS, kai prostatos tūris viršija 40 ml arba nustatoma padidėjusi prostatos specifinio antigeno koncentracija (>1,4–1,6 μg/l). 5α-reduktazės inhibitoriai gali apsaugoti nuo ligos progresavimo ir taip padeda išvengti ūminio šlapimo susilaikymo bei operacinio gydymo (įrodymų lygis 1b, laipsnis A). Muskarininių receptorių antagonistai gali būti rekomenduojami esant vidutinio sunkumo ir sunkiems AŠTS, kai sutrinka šlapimo kaupimas pūslėje (įrodymų lygis 1b, laipsnis B). Dėl naktinės poliurijos pasireiškiančiai nikturijai gydyti gali būti rekomenduojamas desmopresinas (įrodymų lygis 1b, laipsnis A). Fosfodiesterazės 5 inhibitoriai sumažina vidutinio sunkumo ir sunkius AŠTS ir rekomenduojami erekcijos sutrikimais besiskundžiantiems pacientams bei esant plautinei hipertenzijai (įrodymų lygis 1b, laipsnis A).

Monopolinė transuretrinė prostatos rezekcija, esant 30–80 ml prostatos tūriui ir vidutinio sunkumo bei sunkiems AŠTS, yra pirmiausia pasirenkamas operacinio gydymo metodas. Jos veiksmingumas didesnis už minimaliai invazinių gydymo metodų, tačiau didesnis ir komplikacijų dažnis. Transuretrinė prostatos incizija gali būti rekomenduojama esant

ir prostatos tūriui viršijant 80–100 ml (įrodymų lygis 1b, laipsnis A). Transuretrinės mikrobangų terapijos veiksmingumas mažinant ligos simptomus tolygus transuretrinei prostatos rezekcijai, bet mažiau pagerina šlapimo srovės rodiklius (įrodymų lygis 1a, laipsnis A).

Transuretrinė adatinė abliacija gali būti alternatyva transuretrinei prostatos rezekcijai, bet procedūras gali tekti kartoti, o simptomai gali nepakankamai sumažėti (įrodymų lygis 1a, laipsnis A). Taigi pirmiausia pasirenkamas GPH gydymo metodas yra medikamentinis, o α1 adrenoblokatoriai čia yra lyderiai.

α adrenoblokatorių apžvalga

Pirmieji adrenoblokatoriai buvo trumpo veikimo (prazosinas). Juos tekdavo vartoti kelis kartus per dieną, be to, dažnai sukeldavo arterinę hipotenziją. Šiuo metu GPH sukeltiems AŠTS gydyti naudojami ilgo veikimo selektyvūs α1 adrenoblokatoriai:

· terazosinas;

· doksazosinas;

· tamsulozinas;

· alfuzosinas;

· silodosinas.

Nauji α1 adrenoblokatoriai buvo kuriami siekiant sumažinti nepageidaujamus reiškinius ir pagerinti toleravimą. Pirmasis selektyvus ilgo veikimo α1 adrenoblokatorius buvo terazosinas. Atliktais klinikiniais tyrimais įrodyta, kad vaistas veiksmingai sumažina AŠTS ir sustiprina šlapimo srovę. Tyrimuose buvo naudojamos 2–10 mg/d. dozės. Dėl pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių tyrimo nebaigė 7 proc. pacientų

(placebo grupėje – 4 proc.) (7). Siekiant išvengti hipotenzinio pirmos dozės efekto, gydymas turėtų būti pradedamas nuo 1 mg/d.

Antrasis α1 adrenoblokatorius buvo doksazosinas. Jo skyrimas, siekiant išvengti hipotenzinio pirmos dozės efekto, taip pat pradedamas nuo mažos dozės. Nors jo pusinės eliminacijos laikotarpis ilgesnis už terazosino, klinikinės šio skirtumo reikšmės nenustatyta.

Terazosinas ir doksazosinas vienodai stipriai blokuoja visus α1 adrenoreceptorių potipius, todėl sukelia daugiausia su vazodilatacija susijusių nepageidaujamų reiškinių (8). Dėl to šių vaistų dozes rekomenduojama didinti iš lėto.

Terazosino ir doksazosino arterinį kraujospūdį mažinantį poveikį galima panaudoti arterine hipertenzija sergantiems pacientams. Tiesa, ALLHAT klinikinis tyrimas (angl. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) parodė, kad α1 adrenoblokatoriai nėra tokie veiksmingi arterinei hipertenzijai gydyti, kaip kiti antihipertenziniai vaistai, todėl nurodoma, kad abi būkles gydyti vienu preparatu nepakanka (9).

Tamsulozinas yra trečiasis α1 adrenoblokatorius, patvirtintas gydyti GPH. Jis yra pirmasis selektyvusis α1A ir α1D adrenoreceptorių blokatorius, todėl retai sukelia nepageidaujamą poveikį – vazodilataciją (10). Jis 10 kartų stipriau jungiasi prie α1A, nei prie α1B receptorių (11). AŠTS sumažina ir šlapimo srovės stiprumą padidina abi 0,4 mg ir 0,8 mg tamsulozino dozės (1 pav.) (23). Siekiant išvengti hipotenzinio pirmosios dozės efekto, titravimas nebūtinas, 0,4 mg dozė jau yra veiksminga. Vėliau į klinikinę praktiką įdiegtas alfuzosinas, kurio skiriama po 10 mg/d. Puikų vaisto toleravimą lemia lėto atpalaidavimo forma. Jo dozės taip

pat nereikia titruoti. Klinikiniu veiksmingumu jis šiek tiek nusileidžia tamsulozinui ir kitiems α1 adrenoblokatoriams (12).

Penktasis buvo silodosinas, pasižymintis unikaliu selektyvumu α1 adrenoreceptorių potipiams. Silodosinas yra 162 kartus selektyvesnis α1A, nei α1B, bei 55 kartus selektyvesnis α1A, nei α1D receptoriams (13), todėl neturi įtakos arteriniam kraujospūdžiui (14). Duomenys apie silodosino veiksmingumą ir saugumą dar kaupiami. Dviejuose 12 savaičių tyrimuose nustatyta, kad silodosinas veiksmingai sumažino AŠTS ir sustiprino šlapimo srovę, bet beveik trečdaliui pacientų sukėlė ejakuliacijos sutrikimus (15). Manoma, kad jis nuslopina lytinių organų lygiųjų raumenų susitraukimus.

Vaistų palyginamieji tyrimai

Nepageidaujami reiškiniai

α1 adrenoblokatorių veiksmingumas ir saugumas gydant GPH įvertintas 15 klinikinių tyrimų apžvalgoje. Nustatyta, kad doksazosinas ir tamsulozinas yra veiksmingiausi, daugiausia nepageidaujamų reiškinių sukėlė terazosinas. Autoriai pažymėjo, kad α1 adrenoblokatorių sukeliami nepageidaujami reiškiniai paprastai yra lengvi ir gerai toleruojami (16). Metaanalizėje buvo siekiama įvertinti nepageidaujamų reiškinių, susijusių su vazodilatacija, riziką: galvos svaigimą, hipotenziją ar sinkopę (sudėtinis rodiklis) (17). Per tyrimus tamsulozino buvo skiriama po 0,4 mg/d., alfuzosino – po 10 mg/d. Doksazosino dozės svyravo nuo 2 mg/d. iki 8 mg/d., terazosino – nuo 1 mg/d. iki 10 mg/d. Įvertinus kiekvieno α1 adrenoblokatoriaus sukeliamų nepageidaujamų reiškinių dažnį, nustatyti reikšmingi skirtumai. Palyginti su placebu, alfuzosinas, terazosinas ir doksazosinas statistiškai reikšmingai padidino pirminės sudėtinės išeities (t. y. su vazodilatacija susijusių) nepageidaujamų reiškinių dažnį. Tik tamsulozino atveju nepageidaujamų reiškinių dažnio skirtumas, palyginti su placebu, nebuvo statistiškai reikšmingas.

Kiti tiesioginiai palyginamieji tyrimai parodė, kad tamsulozinas yra toks pat veiksmingas kaip ir alfuzosinas bei terazosinas, tačiau terazosinas sukėlė daugiau nepageidaujamų reiškinių (37 proc. pacientų) nei tamsulozinas (2 proc. pacientų) (19). Alfuzosinas ir terazosinas reikšmingai sumažino arterinį kraujospūdį, to nebuvo užfiksuota tamsulozino grupėje.

Dar vieno tyrimo autoriai tamsuloziną lygino su terazosinu (dozė laipsniškai titruota nuo 1 mg/d. Iki 5 mg/d.). Nustatyta, kad tamsulozinas po 0,4 mg/d. sukelia mažiau simptominės ortostatinės hipotenzijos atvejų (4 proc. atvejų, o terazosino grupėje – 36 proc. pacientų) (20).

Veiksmingumo analizė

Įrodymų apie α1 adrenoblokatoriaus tamsulozino veiksmingumą pateikia Cochrane apžvalga (18). Joje apžvelgti 14 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 4 122 GPH sergantys pacientai, duomenys. Tamsulozino veiksmingumas buvo lyginamas su placebu arba kitais α1 adrenoblokatoriais, augaliniais preparatais, skirtais GPH gydyti, antiandrogenais. Tyrimo dalyvių patiriamų simptomų sunkumas ir šlapimo srovės rodikliai atitiko vidutinio sunkumo GPH.

Metaanalizės rezultatai parodė, kad, palyginti su placebu, tamsulozinas reikšmingai sumažino simptomus ir padidino šlapimo srovės greitį. Vertinant simptomų intensyvumo skalės pokyčius, nustatyta, kad vartojant 0,4 mg ir 0,8 mg tamsulozino, skalės balų suma sumažėjo atitinkamai 12 proc. ir 16 proc. (mažesnė skalės vertė rodo didesnį veiksmingumą).

Vartojant po 0,4 mg/d. arba po 0,8 mg/d. tamsulozino, vidutinis svertinis šlapimo srovės greičio pokytis nuo pradinių reikšmių skyrėsi 1,1 ml/min. Nickelio ir bendrautorių atliktos metaanalizės duomenimis, įvairių α1 adrenoblokatorių veiksmingumas, vertinant šlapimo srovės greičio bei simptomų intensyvumo skalių pokyčius, statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Visi α1 adrenoblokatoriai maksimalų šlapimo srovės greitį (Qmax) padidino vidutiniškai 1,32 ml/min., palyginti su placebu, o simptomų intensyvumo skalės balų suma sumažėjo vidutiniškai 1,92 balo (17).

Apibendrindami metaanalizių rezultatus, autoriai pabrėžia, kad tamsulozinas, palyginti su placebu, sumažino GPH simptomus ir padidino šlapimo srovę. Vaistas veiksmingumu nenusileido kitiems α1 adrenoblokatoriams, bet buvo saugesnis.

Tamsulozino poveikis nikturijai

Dar vienas klinikinis tamsulozino tyrimas atliktas siekiant įvertinti vaisto veiksmingumą gydant GPH nulemtą nikturiją (21). 160-čiai pacientų, besišlapinančių 2 ir daugiau kartų per naktį, 8 savaites buvo skiriama tamsulozino po 0,2 mg/d. Remiantis terapiniu atsaku (šlapinimosi dažnio sumažėjimu), visi tyrimo dalyviai buvo suskirstyti į 2 grupes. Vienoje grupėje (97 pacientams) pasiektas reikšmingas pagerėjimas, t. y. šlapinimosi dažnis sumažėjo 1 ir daugiau kartų per naktį, kitai grupei (63 pacientams) šlapinimosi dažnis sumažėjo mažiau nei 1 kartą per naktį. Palyginus šias pacientų grupes, nustatyta, kad pirmojoje buvo reikšmingai ilgesnis laikotarpis nuo užmigimo iki pirmojo kėlimosi šlapintis (tai laikas, kai miegas giliausias ir produktyviausias, t. y. Pirmosios 3–4 miego valandos), didesnis šlapimo kiekis pirmojo naktinio šlapinimosi metu, bet mažesnis bendras naktinio šlapimo kiekis, stipresnė šlapimo srovė, mažesnis liekamasis šlapimo tūris. Apibendrindami tyrimo autoriai pažymėjo, kad tamsulozinas pagerino pacientų gyvenimo kokybę reikšmingai sumažindamas nikturijos dažnį ir pailgindamas nesutrikdyto miego trukmę. Nikturijos dažnis sumažėjo, sumažėjus naktinio šlapimo kiekiui.

Vienoje hipotezių, aiškinančių teigiamą tamsulozino poveikį naktinio šlapinimosi dažniui, teigiama, kad užblokavus šlaplės ir prostatos α1 adrenoreceptorius, sumažėja funkcinė obstrukcija ir sustiprėja šlapimo srovė. Be to, vaistas mažina sensorinių šlaplės nervų galūnėlių sužadinimą ir taip slopina šlaplės bei šlapimo pūslės refleksą, didina šlapimo pūslės prisipildymą. Dėl šios priežasties padidėja šlapimo tūris vieno šlapinimosi metu ir sumažėja šlapinimųsi dažnis.

Apibendrinimas

Taigi visi α1 adrenoblokatoriai yra daugmaž vienodai veiksmingi, tačiau skiriasi nepageidaujamų reiškinių dažniu, ypač kalbant apie arterinį kraujospūdį. Dėl specifinio poveikio α1 adrenoreceptorių potipiams, klinikinių tyrimų metu tamsulozinas normalų kraujo spaudimą turintiems pacientams kraujo spaudimo nesumažino.

Tamsulozino nereikia titruoti siekiant išvengti hipotenzinio pirmosios dozės poveikio, tai padeda apsisaugoti nuo sinkopių ir griuvimų. Pastarieji užima 6 vietą tarp senyvo amžiaus žmonių mirčių priežasčių (22), todėl ypač svarbus vaistų poveikis arteriniam kraujospūdžiui.

Tyrimų duomenimis, tamsulozinas pagerino GPH sergančių pacientų gyvenimo kokybę reikšmingai sumažindamas nikturijos dažnį ir pailgindamas nesutrikdyto miego trukmę.

Parengė gyd. Marius Karnickas

LT/Flo/2014/01

Žurnalas „Internistas“