+2
-0
+2
Hipertenzija ir prieširdžių virpėjimas: diagnostika, prevencija ir gydymas

2012 m. Europos kardiologų draugijos Arterinės hipertenzijos, Aritmijų ir Trombozės darbo grupių sutarimas

Hipertenzija yra dažniausia kardiovaskulinė liga, kuria serga 20–50 proc. suaugusiųjų išsivysčiusiose pasaulio valstybėse [1]. Hipertenzijos dažnis didėja su amžiumi: ja serga daugiau negu 50 proc. vyresnių negu 50 metų asmenų. Prieširdžių virpėjimas yra dažniausias kliniškai reikšmingas ilgalaikis širdies ritmo sutrikimas: šia liga serga daugiau negu 6 milijonai Europos gyventojų, prognozuojama, kad šis skaičius per 50 metų turėtų padvigubėti [2].

Kadangi prieširdžių virpėjimas stipriai pablogina sergančiųjų hipertenzija prognozę, Europos hipertenzijos draugijos darbo grupė „Hipertenzijos aritmijos ir trombozė“, apibendrinusi hipertenzijos, susijusios su prieširdžių virpėjimu diagnostinės taktikos, prevencijos ir gydymo tyrimų rezultatus, ir pateikė savo poziciją dėl „geriausios klinikinės praktikos“, kurią ir apžvelgsime šiame straipsnyje.

Epidemiologija

Prieširdžių virpėjimo (PV) išsivystymui įtakos turi įvairūs rizikos veiksniai, gretutiniai susirgimai bei vidaus organų pažeidimai: hipertenzija, cukrinis diabetas, nutukimas, miego apnėja, amžius, metabolinis sindromas, kairiojo skilvelio hipertrofija (KSH), išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas ir kiti. Hipertenzija padidina PV riziką du kartus [3], bet, dėl didelio paplitimo, ji PV sukelia dažniau negu bet kuris kitas rizikos veiksnys. Hipertenzija dažnai pasireiškia su kitomis su PV susijusiomis būklėmis: 72 proc. insulto, 82 proc. lėtinės inkstų ligos, 77 proc. diabeto, 73 proc. vainikinių arterijų ligos, 71 proc. širdies nepakankamumo ir 62 proc. metabolinio sindromo atvejų [4]. Ilgalaikė hipertenzija, ypač jeigu jos gydymas nėra pakankamas, sukelia KSH, struktūrinius kairiojo prieširdžio pokyčius, prieširdžių laidumo sutrikimus bei fibrozę [5] – visi šie pokyčiai gali turėti įtakos PV išsivystymui [6–9].

Hipertenzija yra lėtinės inkstų ligos rizikos veiksnys, be to, neseniai atlikti tyrimai parodė, kad progresuojantis inkstų funkcijos sutrikimas stipriai didina naujo PV atsiradimo riziką hipertenzija sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo KSH ar kairiojo prieširdžio dilatacijos [23].

Hipertenzija, cukrinis diabetas, nutukimas ir kiti veiksniai didina PV riziką ankstyvomis kardiovaskulinių ligų stadijomis sergantiems pacientams. Kita vertus, ne tik organų pažeidimas didina PV riziką, bet ir atvirkščiai – PV gali padidinti kardiovaskulinės ligos riziką. ADVANCE tyrimo rezultatai parodė, kad diabetu ir PV sergančių pacientų bendrojo mirtingumo rizika buvo 61 proc. didesnė, palyginti su pacientais, kuriems PV nenustatytas. Panašūs rezultatai gauti ir įvertinus kardialinės mirties, insulto ir širdies nepakankamumo riziką [24].

PV yra dažniausias širdies nepakankamumu (ŠN) sergantiems ligoniams pasireiškiantis ritmo sutrikimas, kuris pablogina sergančiųjų III ir IV NŠA (Niujorko širdies asociacijos) klasės ŠN prognozę  [25]. Be to, ŠN prognozę blogina ne tik jau pasireiškiantis PV, bet ir naujai atsiradęs PV [27]. PV lemia daugiausia (trečdalį) hospitalizacijų dėl aritmijų [28], jų skaičius pastaraisiais metais išaugo 2–3 kartus [29].

Prieširdžių virpėjimo patofiziologija

Negydoma ar nepakankamai gydoma hipertenzija sudaro sąlygas atsirasti KSH – vienam dažniausių subklinikinių organų pažeidimų, kuris yra nepriklausomas kardiovaskulinių įvykių, taip pat ir PV, rizikos veiksnys. KSH sumažina kairiojo skilvelio gebą išsiplėsti, skilvelis pasidaro standesnis, padidėja prisipildymo spaudimas, sumažėja vainikinės kraujotakos rezervas, padidėja krūvis skilvelio sienelėms, aktyvuojama simpatinė nervų sistema bei renino – angiotenzino – aldosterono sistema. Šio proceso metu taip pat proliferuoja prieširdžių fibroblastai, diferencijuojasi į miofibroblastus, ir taip vystosi fibrozė. Struktūrinė remodeliacija sutrikdo elektrinių impulsų sklidimą tarp raumenų pluoštelių, todėl palengvina PV atsiradimą ir išlikimą. Dėl šių pokyčių  atsiranda daugybė mažų grįžtamąjį ryšį turinčių elektrinių grandinių, kurios sudaro sąlygas atsirasti ilgai išliekančiai aritmijai. Ilgainiui, dėl audinių remodeliacijos išsivystę prieširdžio pokyčiai palaiko ir skatina PV.  Pati prieširdžių remodeliacija susideda iš trijų komponentų:

  1. Elektrinė remodeliacija: dėl PV metu vykstančių greitų elektrinių ciklų prieširdžiuose, kalcio apykaitos ląstelėse pokyčiai lemia veikimo potencialo trukmės sutrumpėjimą. Vis dėlto, net ilgiau trunkančio PV atvejais, atstačius sinusinį ritmą, elektrinė remodeliacija greitai ir visiškai atsistato.
  2. Kontraktiliškumo remodeliacija: sutrikusi kalcio apykaita greitų ciklų metu lemia kontraktiliškumo sumažėjimą, šie pokyčiai įvyksta greitai. Kontraktiliškumo remodeliacija PV metu gali sukelti sunkiausią šios ligos komplikaciją – insultą. Sutrikęs prieširdžių susitraukimo mechanizmas lemia kraujo stazę, ypač kairiojo prieširdžio ausytėje, o tai, kaip manoma, turi didžiausią įtaką kraujo krešulių formavimuisi bei trombembolijai.
  3. Struktūrinė audinių remodeliacija: pasireiškia PV trunkant kelias savaites ar mėnesius. Šiuo atveju stebimi mikroskopiniai ir makroskopiniai pokyčiai miokarde, kurie prisideda prie kontraktiliškumo sutrikimo bei dar labiau sumažina širdies minutinį tūrį [30].

Framinghamo širdies studija parodė, kad sistolinis AKS ir hipertenzijos trukmė turi įtakos kairiojo prieširdžio remodeliacijai [31], o didelis pulsinis spaudimas yra susijęs su didesniu PV atvejų skaičiumi [32]. Kituose tyrimuose buvo nustatytas kairiojo prieširdžio padidėjimo, nutukimo, hipertenzijos bei didesnio gimimo svorio ryšys su PV [33–36]. Hipertenzija sergantiems pacientams, dj-CRB ir P bangos dispersija yra tarpusavyje susiję rodikliai, taip pat turintys ryšį su PV. Tai leidžia manyti, kad PV sukelianti elektrinės prieširdžių remodeliacija yra susijusi su uždegimo mechanizmais [37].

Prieširdžių virpėjimo pasekmės

PV didina bendrąjį mirtingumą 40–90 proc., palyginti su sveikaisiais [38]. PV yra susijęs kitomis kardiovaskulinėmis ligomis ir dažnai pasireiškia kaip jų komplikacija. Iš jų svarbiausios yra širdies nepakankamumas ir insultas [39–42]. Gerai žinoma, kad svarbiausias insulto rizikos veiksnys yra hipertenzija, bet daug tyrimų parodė, kad PV yra nepriklausomas šios ligos ir kitų trombembolinių ligų rizikos veiksnys, lemiantis 15–20 proc. visų išeminių insultų, ir padidinantis insulto riziką 4–5 kartus [42–43]. PV didina sunkaus insulto ir insulto pasikartojimo riziką [44]. PV taip pat pablogina kognityvinę funkcija, didina hospitalizacijos riziką, gydymo kaštus bei blogina gyvenimo kokybę, kaip ir ŠN, miokardo infarktas. PV taip pat yra susijęs su visomis demencijos formomis ir didesne Alzheimerio ligos rizika [55].

Tyrimai parodė, kad PV yra susijęs su 2 kartus didesne kardiovaskulinių įvykių rizika ir 5 kartus didesne hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizika [9]. VALUE tyrime nustatyta, kad pacientų, kuriems PV prasidėjo neseniai, kardiovaskulinių ligų prognozė buvo beveik tokia pat prasta kaip ir tų, kurie šia liga serga ilgesnį laiką [45]. Šie rezultatai nepriklausė nuo to, ar pacientai sirgo cukriniu diabetu.

Nepriklausomi insulto rizikos veiksniai yra: anksčiau įvykęs insultas arba praeinantis smegenų išemijos priepuolis, amžius, hipertenzija, cukrinis diabetas, struktūrinė širdies liga ir nutukimas [47]. Sergant hipertenzija ir PV, kasmetinė insulto rizika patrigubėja [48], be to, net iki 33 proc. PV gali nesukelti jokių simptomų [49]. Asimptominiai PV epizodai, nustatomi Holterio monitoriumi, pasireiškia 10–12 kartų dažniau negu simptominiai priepuoliai [50–51], bet jų pasekmės yra tokios pačios. Iš 2600 viename tyrime dalyvavusių vyresnių negu 65 asmenų, sergančių hipertenzija, net 36 proc. buvo nustatytas iki tol nediagnozuotas PV [52]. Tiems, kuriems PV epizodas pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius, insulto ir sisteminės embolijos rizika buvo dvigubai didesnė. 

PV diagnostika ir rizikos įvertinimas

PV gali sukelti širdies plakimus, galvos svaigimą, nerimą, bendrą silpnumą ir dusulį. Visgi, daugiau negu 90 proc. PV epizodų simptomų nesukelia. Sunkesnius simptomus, tokius kaipkrūtinės skausmas, stiprus dusulys ir hemodinamikos nestabilumas gali lemti kartu pasireiškiančios ligos – išeminė širdies liga ar širdies nepakankamumas. Jeigu įtariamas PV, pirmiausia rekomenduojama užrašyti 12 derivacijų EKG. Įtariant aritmiją arba su gydymo nulemtus simptomus, diagnostikai gali būti naudinga atlikti tyrimą Holterio monitoriumi arba kitomis išorinio stebėjimo sistemomis. Hipertenzija sergantiems pacientams reikėtų atlikti širdies ultragarsinį tyrimą. Įvairios širdies patologijos: vožtuvų ligos, išeminė širdies liga bei ŠN, gali būti susijusios su PV, todėl, patvirtinus PV diagnozę EKG ir kitais tyrimais, specifinių širdies biožymenų tyrimas serume bei B tipo natriuretinio peptido koncentracijos įvertinimas gali suteikti vertingos informacijos.

PV diagnostika vis dar turi trūkumų. Kaip parodė SAFE tyrimo rezultatai, dauguma bendrosios praktikos gydytojų negali patikimai diagnozuoti PV pagal EKG: net 20 proc. atvejų PV nebuvo diagnozuotas, o tikimybė, kad PV diagnozė yra teisinga, siekė tik 41 proc. [56].

PV skirstomas į naujai diagnozuotą (nepriklausomai nuo trukmės), ūminis (< 48 val.) arba užsitęsusį (48 val - 7 dienos), išliekamąjį (> 7 dienas) ir nuolatinį (trunka ilgiau negu 1 metus). Besimptomis PV gali būti nustatytas tik pasireiškus su PV susijusioms komplikacijoms arba atsitiktinai, atlikus EKG [57].

Rizikos suskirstymas ir prieširdžių virpėjimo sukeliamos trombembolijos prevencija

PV atsiradimo riziką didina įvairūs veiksniai, bet hipertenzija yra dažniausiai PV lemiantis rizikos veiksnys, didinantis riziką vyrams 1,5 karto ir 1,4 karto moterims. PV yra susijęs su didesne trombembolijų išsivystymo rizika. PV sergantiems pacientams insulto riziką didina insultas arba PSIP anamnezėje, amžius, hipertenzija ir struktūrinė širdies liga (KSH arba disfunkcija). Įvairūs rizikos veiksniai ir schemos naudojami PV komplikacijų rizikos nustatymui.

Remiantis Framinghamo studijos rezultatais, sukurtas rizikos nustatymo modelis, leidžiantis apskaičiuoti absoliučią PV išsivystymo riziką per ateinančius 10 metų. Šiame modelyje naudojami įvairūs klinikiniai veiksniai, turintys įtakos PV atsiradimui. Ankstyvas šių veiksnių nustatymas ir prevencinės priemonės gali padėti užkirsti kelią PV atsiradimui. Daugiaveiksnės analizės parodė, kad net 64 proc. šios rizikos lemia amžius, lytis, KMI, sistolinis AKS, hipertenzijos gydymas, PR intervalas ir širdies nepakankamumas [58].

CHADS2 skalė (angl. C- širdies nepakankamumas, H - hipertenzija, A - amžius, D - diabetas, S- insultas), dėl paprastumo yra dažniausiai naudojama sistema klinikinėje praktikoje [59]. Apskaičiuojant CHADS2 indeksą po 1 balą skiriamą už širdies nepakankamumą, hipertenziją, amžių > 75 metų ir diabetą ir 2 balai – už insultą arba PSIP anamnezėje. Pagal šią sistemą, pacientai suskirstomi į mažos rizikos (0 balų), vidutinės rizikos (1 balas) arba vidutinės/didelės insulto rizikos (2 ir daugiau balų) grupes. Pacientams su žema rizika rekomenduojama skirti aspiriną (81-325 mg), su vidutine rizika – aspiriną arba antikoaguliantus (varfariną ar naujos kartos antokaoguliantus – trombino, X faktoriaus inhibitorius), o nustačius didelę riziką ir nesant kontraindikacijų – varfariną, palaikant TNS 2,0–3,0 (tikslinis rodiklis 2,5), arba skirti naujos kartos antokaoguliantus. Išsamesnė CHADS2 versija, į kurią įtraukti senesnėse gairėse „silpnesniais“ ir „ne taip gerai patvirtintais“ laikyti rizikos veiksniai – moteriška lytis, 65–74 metų amžius ir kraujagyslių liga, vadinama CHA2DS2-Vasc skale [60]. Ši skalė neseniai buvo validuota keliuose nepriklausomuose tyrimuose. CHA2DS2-Vasc skale patikimiau nustatomi tikrai mažą riziką turintys pacientai, kuriems nereikalingas antitrombotinis gydymas, tuo tarpu tie, kuriems nustatytas bent vienas rizikos veiksnys, turėtų vartoti geriamuosius antikoaguliantus – varfariną arba vieną iš naujesnių preparatų, kuriuos vartojant nereikalingas TNS stebėjimas.

Prieširdžių virpėjimo gydymas

PV gydymas susideda iš PV prevencijos, kontroliuojant rizikos veiksnius, esant PV - simptomų mažinimo ir sunkių komplikacijų prevencijos.

Prieširdžių virpėjimas ir antihipertenzinis gydymas

Antihipertenziniai vaistai sumažina PV riziką iš esmės dėl savo antihipertenzinio poveikio. Visgi, kai kurie antihipertenziniai vaistai taip pat gali sumažinti šią riziką ir veikdami kitais mechanizmais.

Renino – angiotenzino sistemos blokatoriai

Remiantis kiek seniau atliktos meta – analizės rezultatais, renino – angiotenzino sistemos (RAS) blokatoriai statistiškai reikšmingai sumažina naujo PV atsiradimo riziką 28 proc. (15–40 proc.), bet šis poveikis būdingas tik kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimu bei KSH sergantiems pacientams [62]. Kita meta – analizė parodė, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) sumažina naujo PV riziką 49 proc. (35–72 proc.), elektrinės kardioversijos nesėkmės riziką – 53 proc. (24–92 proc.), o PV pasikartojimo po elektrinės kardioversijos riziką – 61 proc. (20–75 proc.). Pirminė PV prevencija yra efektyviausia KSH ir/arba ŠN sergantiems pacientams. Visgi, reikia turėti omenyje, kad tyrimai, kurių duomenimis pagrįsti šių metaanalizių rezultatai, nebuvo specifiškai skirti PV. VALUE tyrimas parodė, kad valsartanas 16 proc. sumažino naujo PV dažnį ir 32 proc. sumažino išliekamojo PV dažnį, palyginti su amlodipinu [46]. Panašūs duomenys gauti ir palyginus ARB bei beta blokatoriaus atenololio poveikį [9]. 2007 metų ESC/ESH gairėse apibendrinti post–hoc analizių duomenys parodė, kad ARB gydomiems pacientams (viename tyrime pacientai gydyti ir AKFI) PV atvejų dažnis sumažėjo. Todėl, nepaisant galimų tokio tipo analizių trūkumų, ESC/ESH gairėse ARB ir AKFI buvo rekomenduoti kaip pirmojo pasirinkimo vaistai hipertenzija sergantiems asmenims, kuriems gali išsivystyti PV.

Po ESC/ESH šių gairių paskelbimo atliktų tyrimų rezultatai nevisiškai atitiko šias rekomendacijas. ONTARGET tyrimas parodė, kad ARB telmisartanas pagal poveikį naujo PV atsiradimui buvo tik nežymiai mažiau efektyvus už AKFI ramiprilį [67]. TRASCEND [68] ir PROFESS [69] tyrimų duomenimis, ARB nepasižymėjo didesne apsauga nuo PV atsiradimo už placebą, nors absoliutus skirtumas buvo nedidelis ir išvadų pritaikomumu galima abejoti dėl nedidelės tyrimo galios. HOPE ir TRANSCEND tyrimuose skirtumų tarp pacientų, gydomų, AKFI/ARB ir placebu, pagal naujo PV dažnį nebuvo nustatyta. Be to, gydymas AKF inhibitoriais nesumažino PV išsivystymo rizikos [68,70]. Keletas mažesnių randomizuotų prospektyvinių tyrimų parodė, kad gydymas ARB arba AKFI sumažino PV pasikartojimo riziką po kardioversijos, jeigu šie vaistai buvo skiriami kartu su antiaritminiais vaistais, paprastai amiodaronu [71,72]. Šiais tyrimais paremtose meta – analizėse nustatytas statistiškai reikšmingas 45–50 proc PV pasikartojimo rizikos sumažėjimas [73,74]. Iki šiol didžiausias antrinės prevencijos tyrimas GISSI–AF, kuriame dalyvavo 1442 kardiovaskulinius rizikos veiksnius turintys ir PV sergantys pacientai. Šis tyrimas parodė, kad per vienerių metų trukmės stebėjimo laikotarpį valsartanas neturėjo papildomo poveikio PV pasikartojimui.

RAS blokatorių teigiamą poveikį mėginama paaiškinti PV, prieširdžių dilatacijos ir KSH ryšiu [65,66]. RAS blokada gali užkirsti kelią kairiojo prieširdžio dilatacijai, prieširdžių fibrozei, disfunkcijai ir laidumo sumažėjimui, be to, kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad jie pasižymi antiaritminiu poveikiu. RAS blokatorių teigiamas poveikis širdies pokyčiams – prieširdžių dilatacijai ir KSH – gali paaiškinti naujai atsiradusio PV rizikos sumažėjimą [69,70].

Beta blokatoriai

Beta blokatorių, kaip pirmojo pasirinkimo priemonės hipertenzijos gydymui, savybės pastaraisiais metais kelia abejonių, bet šie vaistai yra neabejotinai efektyvūs, kontroliuojant PV dažnį ir, galbūt, padeda išlaikyti sinusinį ritmą, ypač sergant ŠN ir po operacijų [77,78]. Apžvelgus beveik 12000 sistoliniu ŠN sergančių pacientų duomenis, nustatyta, kad gydant betablokatoriais, naujai atsiradusio PV dažnis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis, palyginti su placebu (santykinė rizika mažesnė 22 proc. [78]. PV ir sistolinis ŠN anamnezėje gali būti specifinės indikacijos naudoti beta blokatorius. Gydymas sotaloliu (neselektyvus BAB, III antiaritminė klasė), gali padėti efektyviai išlaikyti sinusinį ritmą po kardioversijos. Deja, šis vaistas taip pat pasižymi proaritminiu poveikiu, todėl nerekomenduojamas hipertenzijos gydymui. Tyrimai parodė, kad pagal naujo ir pasikartojančio PV riziką, losartanas yra efektyvesnis atenololį. Deja, pagal tyrimų, kuriuose lyginami du arba daugiau hipertenzijos gydymo būdų, rezultatus, išvadas dėl PV daryti sunku.

Didžiosios Britanijos pacientų registro, apimančio daugiau nei 5 milijonus sergančiųjų duomenis, analizė parodė, kad AKF inhibitoriai, ARB ir beta blokatoriai efektyviau už kalcio kanalų blokatorius (KKB) sumažina PV riziką [79]. Manoma, kad beta blokatoriai gali apsaugoti nuo remodeliacijos ir išeminių procesų, sumažinti simpatinės nervų sistemos poveikį, lemiantį veikimo potencialo sutrumpėjimą, todėl padeda sumažinti PV riziką [77,78]. Visgi, net gydant beta blokatoriais, PV pasikartojimo dažnis yra didelis.

Kalcio kanalų blokatoriai

Šią antihipertenzinių vaistų grupę sudaro nedihidropiridininiai KKB (verapamilis, diltiazemas) ir dihidropiridininiai KKB (amlodipinas, lerkanidipinas, lacidipinas) ir kt. Verapamilis ir diltiazemas naudojami sulėtinti skilvelių atsakui PV metu. Verapamilis taip pat buvo tiriamas kaip vaistas, galintis išlaikyti sinusinį ritmą po kardioversijos. KKB teoriškai galėtų sumažinti per didelį kalcio kiekį tachikardijos sukelto elektrinės širdies remodeliacijos metu [80]. De Simone ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad kartu su propafenonu papildomai paskyrus verapamilį, PV pasikartojimo dažnis sumažėja [81]. Deja, kiti tyrimai šio fakto nepatvirtino [80–82]. VALUE tyrime nustatyta, kad nuo naujo PV efektyviau apsaugo valsartanas negu amlodipinas [46].

JAV atliktame tyrime, kuriame naudoti 5500 hipertenzija sergančių pacientų, nustatyta, jog gydant AKFI, ARB bei BAB, PV rizika yra mažesnė, negu gydant KKB.

Diuretikai

Diuretikai dažnai naudojami hipertenzijos gydymui, bet jų poveikis naujo PV atsiradimui iki šiol dar nebuvo kruopščiai ištirtas. Rekomenduojama atkreipti dėmesį į elektrolitų balanso pokyčius, gydant hipertenziją diuretikais, skatinančiais kalio ekskreciją: tiazidiniais diuretikais, chlortalidonu ir indapamidu.

Aldosterono antagonistai

Pirminiu hiperaldosteronizmu sergantiems pacientams būdinga 12 kartų didesnė PV rizika, palyginti su sergančiaisiais pirmine hipertenzija. PV sergantiems pacientams nustatoma padidėjusi aldosterono koncentracija. Nors žmonių tyrimų rezultatų dar nėra, šiuo metu vykdomi keli spironolaktono ir eplerenono tyrimai.

Prieširdžių virpėjimas ir antitrombotinis gydymas

PV tyrimuose hipertenzijos dažnis svyruoja nuo 60 iki 90 proc., taigi, hipertenzija yra svarbus PV rizikos veiksnys [10–23] Hipertenzija yra įtraukta CHADS2, CHA2DS2–VASc insulto rizikos skales, pagal kurias 1 rizikos balą surinkusiems asmenims rekomenduojama skirti aspiriną arba geriamuosius antikoaguliantus, nors pastarieji vaistai yra labiau rekomenduojami [63]. Dažniausiai PV pasireiškia vyresniems negu 65 metų asmenims bei moterims, o kadangi hipertenzija sergantys pacientai jau turi bent 2 rizikos balus, daugeliui jų, nesant kontraindikacijų, rekomenduojamas gydymas geriamaisiais antikoaguliantais. Šie vaistai turėtų būti skiriami ne tik asmenims, sergtantiems permanentiniu PV, bet ir tiems, kuriems pasireiškia PV paroksizmai.

Daugiau negu pusę amžiaus vieninteliai geriamieji antikoaguliantai PV gydymui buvo vitamino K antagonistai (VKA). Šiuo metu gydymas šiais vaistais išlieka standartiniu, o rekomenduojama tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) reikšmė – 2–3. Jeigu TNS reikšmė išlieka šiame intervale bent 60–70 proc. gydymo laiko, VKA yra labai efektyvūs. Siekiant susilpninti koaguliacines kraujo savybes, būtina užtikrinti pusiausvyrą tarp išeminio insulto rizikos ir hemoraginių komplikacijų pavojaus. Dėl šios priežasties rizikos – naudos santykis kiekvienam pacientui įvertinamas individualiai. Dėl didelės kraujavimo rizikos silpniausia antikoaguliacija rekomenduojama vyresnio amžiaus PV sergantiems pacientams. Prieš pradedant gydymą antikoaguliantais, rekomenduojama įvertinti kraujavimo riziką. Tam turėtų būti naudojama HAS–BLEED skalė [84], pagal kurią 3 ir daugiau balų rodo didesnę kraujavimo riziką. Tokiu atveju gydymą reikia skirti atsargiai ir/arba reguliariai vertinti paciento būklę bei koreguojamus rizikos veiksnius (pvz., nekontroliuojamą kraujospūdį, aspirino/NVNU vartojimą, prastą TNS kontrolę ir kt.). 29 tyrimus apėmusi meta – analizė, kurioje buvo apibendrinti daugiau negu 28000 pacientų duomenys, parodė, kad gydymas varfarinu sumažino išeminio insulto riziką 64 proc., o bendrąjį mirtingumą – 26 proc. Analizuojant prevencijos efektyvumą gydymo metu, nustatyta, kad jis siekė daugiau negu 80 proc. Todėl gydymas geriamaisiais antikoaguliantais rekomenduojamas, jeigu nustatytas bent vienas rizikos veiksnys ir nėra kontraindikacijų. Aspirinas PV sergantiems pacientams užtikrina tik nedidelę apsaugą nuo insulto ir gali sumažinti riziką iki 19 proc. [85]. Gydymas VKA yra efektyvesnis už gydymą aspirinu 39 proc.

ACTIVE–W tyrimas parodė, kad insulto prevencijai geriamieji antikoaguliantai yra efektyvesni už klopidogrelio ir aspirino derinį (santykinė rizika mažesnė 40 proc.) [86]. Kraujavimo komplikacijų rizika tarp tyrimo grupių nesiskyrė. Šiame tyrime taip pat buvo tiriama, ar klopidogrelio ir aspirino derinys yra efektyvesnis už monoterapiją aspirinu. Tyrimo rezultatai parodė, kad aspirino ir klopidogrelio derinys sumažino didžiųjų komplikacijų riziką 11 proc. daugiau negu aspirinas [87]. Didžiąją dalį šio rezultato lėmė mažesnė insulto rizika. Visgi, aspiriną ir klopidogrelį vartojantiems pacientams būdinga didesnė kraujavimo rizika, palyginti su tik aspirinu gydomais asmenimis.

Nors varfarinas yra labai efektyvus vaistas, jis turi nemažai trūkumų, gali sukelti sunkių ir net mirtinų komplikacijų, o gydymas šiuo vaistu yra sudėtingas, ypač daug įvairių vaistų vartojantiems vyresnio amžiaus pacientams. Deja, net 54 1998–2008 metais atliktuose tyrimuose nustatyta, kad gydymo geriamaisiais antikoaguliantais efektyvumas didelės rizikos pacientams yra nepakankamas. Daugiau negu dviejų trečdalių tyrimų rezultatai rodo, kad mažiau negu 60 proc. patyrusių insultą arba PSIP pacientų nustatytos efektyvios vaisto koncentracijos. Daugelyje tyrimų. paremtų CHADS2 skale, tokios koncentracijos nustatytos mažiau negu 70 proc. pacientų [88].

Dėl šios priežasties pradėti kurti alternatyvūs geriamieji antikoaguliantai, galintys stipriai pakeisti šį gydymo procesą.

Naujieji ir tiriami antitrombotiniai vaistai

Naujieji geriamieji antikoaguliantai išskiriami į dvi plačias kategorijas: geriamiuosius tiesioginius trombino inhibitorius (pvz., dabigatranas, ksimelagatranas) ir geriamuosius Xa faktoriaus inhibitorius (pvz., rivaroksabanas, apiksabanas, edoksabanas). Trumpai aptarsime svarbiausiųjų jau paskelbtų šios srities tyrimų išvadas ir rezultatus.

RELY tyrimas

Šiame dideliame atvirame atsitiktinių imčių tyrime, kuriame dalyvavo 18113 pacientų, buvo lyginamas dabigatrano ir varfarino (TNS 2,0–3,0) poveikis [20]. Visi tiriamieji sirgo nevožtuviniu PV, jiems buvo nustatytas bent vienas rizikos veiksnys. Tyrime vertintos dvi dabigatrano dozės: 110 ir 150 mg du kartus per dieną. Vidutinis pacientų amžius buvo 71 metai, pusė anksčiau buvo vartoję VKA, o vidutinis CHADS2 balų skaičius buvo 2,1. Pagrindinis tyrimo vertinimo rodiklis – insultas (išeminis arba hemoraginis) bei sisteminė embolija. Gydymas dabigatranu 150 mg 2 kartus per dieną buvo efektyvesnis už gydymą varfarinu. Insultas arba sisteminė embolija per metus ištiko 1,71 proc. varfarinu gydytų pacientų, 1,54 proc. 110 mg 2 kartus per dieną gydytų tiriamųjų (p = 0,34) ir 1,11 proc. 150 mg 2 kartus per dieną vartojusių asmenų (p < 0.001). Didžiausia kraujavimo komplikacijų rizika nustatyta varfarino grupėje (3,57 proc. per metus). 110 mg ir 150 mg dabigatrano dozėmis gydytų pacientų grupėse, ši rizika buvo, atitinkamai, 2,87 proc. (p = 0,003) ir 3,32 proc. (p = 0.31) [89]. Hemoraginio insulto rizika, gydant abiem dabigatrano dozėmis, buvo mažesnė negu gydant varfarinu (0,12 proc. per metus, gydant 110 mg doze, 0,10 proc., gydant 150 mg ir 0,38 proc., gydant varfarinu, p < 0,001).

Varfarino poveikis turi būti kontroliuojamas, nuolat tiriant TNS, tuo tarpu gydant dabigatranu, to daryti nereikia. RELY tyrimo grupių analizė parodė, kad ryšio pagal terapinį efektyvumą tarp laikotarpio, kuomet varfarino poveikis atitiko terapinę normą ir gydymo dabigatranu nenustatyta, taigi, tai rodo, kad dabigatranas 150 mg 2 kartus per dieną sumažina insulto riziką, nepriklausomai nuo gydymo varfarinu kokybės [90]. Taip pat nustatyta, kad pagal insulto prevenciją, pacientams, kuriuos anksčiau ištiko insultas arba pasireiškė PSIP, abi dabigatrano dozės buvo ne mažiau efektyvios už varfariną, bet nebuvo efektyvesnės pacientams, kurių rizika pagal CHADS2 siekė 3 ir daugiau balų [91].

Dabigatrano pusinė veikimo trukmė – 12–17 val. Palaikomasis gydymas, ištikus hemoragijai, susideda iš šviežiai šaldytos plazmos, eritrocitų masės, hemodializės bei, esant būtinybei, chirurginių intervencijų. Dabigatrano eteksilatą JAV Maisto ir vaistų administracija nuo 2010 spalio 19 d. patvirtino insulto ir sistemonės embolijos prevencijai nevožtuviniu PV sergantiems pacientams ir šio skyrimo indikacija įsigaliojo ir Europos Sąjungoje. Taigi, dabigatranas yra pirmasis naujas geriamasis antikoaguliantas per pastaruosius 50 metų.

ROCKET–AF tyrimas

Šiame dvejopai dvigubai aklame tyrime dalyvavo 14264 pacientai, kuriems skirtas Xa faktoriaus inhibitorius rivaroksabanas 20 mg 1 kartą per dieną (15 mg, jeigu kreatinino klirensas 30–49 ml/min) arba varfarinas pagal TNS koreguojamomis dozėmis (TNS 2,0–3,0). Įtraukimo į tyrimą kriterijai buvo PV, patvirtintas per 6 mėnesius iki pacientų skirstymo į grupes ir bent du rizikos veiksniai [21]. Pacientai, kurie surinko 2 balus pagal CHADS2 skalę, sudarė tik 13 proc. pacientų, 87 proc. tiriamųjų surinko 3 ir daugiau balų.

Insultas arba trombembolija pasireiškė 2,12 proc. pacientų, gydytų rivaroksabanu, ir 2,42 proc., gydytų varfarinu (p = 0,117). Tyrimas parodė, kad rivaroksabanas ne mažiau efektyviai negu varfarinas sumažina insulto ir trombembolijos riziką ir yra efektyvesnis už varfariną, jeigu pacientai gydomi ilgiau negu 40 mėnesių. Kita vertus, konservatyvesnė ir įprastesnė ketinimo gydyti (angl. intention to treat) analizė parodė, kad rivaroksabanas nėra efektyvesnis už varfariną.

Stiprus kraujavimas pasireiškė 3,6 proc. pacientų rivaroksabano grupėje ir 3,45 proc. varfarino grupėje (p=0,576). Intrakranijinės hemoragijos dažnis buvo statistiškai patikimai mažesnis, gydant rivaroksabanu (0,49 proc., palyginti su 0,74 proc., p = 0,019). Vertinant pagal miokardo infarkto dažnį, gydymas abiem vaistais nesiskyrė.

AVERROES tyrimas

AVERROES tyrimas buvo dvigubai aklas, atsitiktinių imčių palyginamasis tyrimas, kuriame buvo vertinamas geriamojo Xa faktoriaus inhibitoriaus apiksabano ir aspirino poveikis insulto prevencijai PV sergantiems pacientams, kurie negali vartoti VKA. Pacientams atsitiktine tvarka paskirtas apiksabanas 5 mg 2 kartus per dieną arba aspirinas (81 – 324 mg per dieną). Iš viso tyrime dalyvavo 5600 pacientų. Tyrimas nutrauktas po tarpinės analizės, nustačius, kad gydant apiksabanu, per vidutiniškai 1,1 metų, insulto ir sisteminių embolijų skaičius sumažėja daugiau negu 55 proc., palyginti su aspirinu.

39,5 proc. AVERROES tyrime dalyvavusių pacientų anksčiau vartojo VKA. Iš visų dalyvavusiųjų tyrime, 72 proc. pacientų surinko 2 arba mažiau balų pagal CHADS2 skalę. Per metus insultas arba sisteminė embolija įvyko 3,9 proc. insulinu ir 1,7 proc. apiksabanu gydomų pacientų (p < 0,001). Stiprus kraujavimas pasireiškė 1,2 proc. aspirinu ir 1,4 proc. apiksabanu gydomų asmenų (p = 0,33). Statistiškai patikimo skirtumo pagal hemoraginio insulto dažnį nebuvo – jis įvyko 0,2 proc. tiriamųjų abiejose grupėse. Be to, aspirinas dažniau sukėlė nepageidaujamą poveikį [22].

Taigi, pacientams, kuriems VKA yra neefektyvūs arba pacientai atsisako tokio gydymo, aspirinas yra ryškiai mažiau efektyvus vaistas insulto prevencijai: jis nėra saugesnis, vertinant stipraus kraujavimo ir intrakranijinės hemoragijos riziką bei yra prasčiau toleruojamas negu geriamasis antikoaguliantas apiksabanas.

ARISTOTLE tyrime, kuriame dalyvavo 18201 PV sergantis pacientas, buvo lyginamas gydymas apiksabanu (5 mg du kartus per dieną) bei varfarinu (tikslinis TNS 2,0–3,0). Po vidutiniškai 1,8 metų trukusio gydymo, nustatyta, kad apiksabanas 21 proc. sumažino insulto bei sisteminės embolijos, 31 proc. – kraujavimo ir 11 proc. – bendrojo mirtingumo riziką, palyginti su varfarinu [94].

Keletas praktinių gydymo dabigatranu aspektų

Norint skirti dabigatraną vietoje varfarino, šis vaistas turėtų būti pradedamas skirti tuomet, kai nutraukus gydymą varfarinu, TNS nukrinta žemiau 2,0. Jeigu reikia vėl pradėti skirti varfariną, o inkstų funkcija yra normali (t.y. kreatinino klirensas > 50 ml/min), gydymas varfarinu pradedamas kartu skiriant dabigatraną dar 3 dienas. Jeigu inkstų funkcija yra sutrikusi (kreatinino klirensas 30–50 ml/min), varfarinas pradedamas skirti kitą dieną nutraukus gydymą dabigatranu. Jeigu ketinama atlikti planinę operaciją, o inkstų funkcija yra normali (kreatinino klirensas > 50 ml/min), ją galima atlikti praleidus 2 dabigatrano dozes, t.y., po 24 valandų. Jei yra sutrikusi inkstų funkcija (kreatinino klirensas 30–50 ml/min), dabigatraną reikia nutraukti likus 3–5 dienoms iki procedūros. Maksimalus antikoaguliacinis poveikis pasireiškia po 6 valandų po vaisto vartojimo.

Kai kuriems pacientams, vartojantiems dabigatraną, pasireiškia dispepsija. Šie pacientai turėtų vartoti vaistą užgerdami vandeniu arba valgio metu. Protonų siurblių inhibitoriai tokiais atvejais taip pat gali būti labai naudingi.

Apibendrinimas

Hipertenzija sergantiems pacientams būdinga didesnė PV rizika, o hipertenzija yra dažniausiai pasitaikanti gretutinė liga PV tyrimuose. Žinant tai, kad hipertenzija didina PV riziką, šia liga sergančius pacientus reikia atidžiau stebėti, nes atsiradęs PV gali sukelti daug sunkių komplikacijų. PV dažniausiai yra progresuojanti liga, kuri, laikui bėgant, dėl prieširdžių struktūrinės, elektrinės ir kontraktiliškumo remodeliacijos, sunkėja. PV pablogina širdies funkciją ir padidina trombembolijų riziką. Prevencija ir naujos gydymo galimybės gali padėti sumažinti insulto ir kitų ligų riziką, ypač vyresnio amžiaus ligoniams ir sergantiesiems nekontroliuojama hipertenzija.

PV gydomas antihipertenziniais, antiaritminiais ir antitrombotiniais vaistais. Iš antihipertenzinių vaistų klasių efektyviausi yra AKF inhibitoriai, ARB ir beta blokatoriai, ypač gydant persirgusius miokardo infarktu, sergančius širdies nepakankamumu arba hipertenzija su KSH. Antitrombotinis gydymas gali labai efektyviai užkirsti kelią insultui, o gydant naujaisiais geriamaisiais antitrombotiniais vaistais, nereikia stebėti TNS, todėl gydymas šiais vaistais yra daug žadantis. 

Parengė Darius Kalasauskas

1 lentelė. Prieširdžių virpėjimo pasekmės

 

Prieširdžių virpėjimas

Prieširdžių virpėjimas su gretutinėmis ligomis

Insultas

x5

Hipertenzija: KV įvykiai

x3

Hospitalizacijos

x2–3

Insultas

x3

Mirtingumas

x2

Hospitalizacijos dėl ŠN

x2

 

ŠN: Mirtingumas

 

x2

Prastesnė gyvenimo kokybė

Miokardo infarktas

Mirtingumas ligoninėj

x2

 

 

Ilgalaikis mirtingumas

x1,8

 

2 lentelė. Prieširdžių virpėjimo atsiradimą skatinantys rizikos veiksniai, klinikinės būklės ir žymenys

Rizikos veiksniai

Žymenys

Amžius

Hipertenzija

Cukrinis diabetas

Nutukimas

Metabolinis sindromas

Alkoholio vartojimas

Rūkymas

Padidėjęs arterijų standumas

Kairiojo prieširdžio padidėjimas

Pailgėjęs PR intervalas

P bangos dispersija

Gimimo svoris

didelio jautrumo CRB (hsCRB)

Uždegimo žymenys

Neurohormonai

Genetiniai veiksniai

Pulsinis spaudimas

 

 

 

Klinikinės būklės:

Kairiojo skilvelio hipertrofija

Miokardo infarktas

Širdies nepakankamumas

Obstrukcinė miego apnėja

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vožtuvinė širdies liga

Skydliaukės liga

 

 Lietuvos Gydytojo žurnalas