Kosulio gydymas

Gripas ir ūminės kvėpavimo takų infekcinės ligos, kurioms priskiriama sloga, ūminis rinosinusitas, faringitas ir bronchitas, yra dažniausios ūminės infekcinės žmonių ligos. Suaugusieji ūminėmis kvėpavimo takų infekcinėmis ligomis serga vidutiniškai 2–4 kartus, o vaikai iki 6–8 kartų per metus. Nors dauguma jų yra virusinės kilmės, įvairiose šalyse atlikti tyrimai rodo, jog net 40–50 proc. šiomis ligomis sergančių pacientų yra nepagrįstai gydomi antibakteriniais vaistais, o tai skatina patogenų atsparumą vaistams, kuris pasaulyje sukėlė globalią antimikrobinės terapijos krizę.

 

Gripas ir kitų virusų sukeltos infekcijos

Kiekvienais metais pasaulyje sunkių formų gripu suserga 3–5 mln. žmonių, 250 tūkst.–500 tūkst. miršta. Įvairių virusų sukeltomis viršutinių kvėpavimo takų ligomis kasmet perserga šimtai milijonų gyventojų. Vien tik rinosinusitu Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet serga apie 15 proc. gyventojų, tiesioginės šios ligos gydymo išlaidos sudaro 2,4 mlrd. dolerių. Dažniausiai viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos būna nesunkios ir pastebimai nesutrikdo paciento sveikatos, kartais net nesukelia ryškesnių simptomų, nuo jų

pasveikstama per keletą dienų. Vis dėlto rizikos grupių asmenys gali sirgti sunkiai, dėl jų ligonį gali tekti hospitalizuoti. Ūminės virusinės infekcijos gali suaktyvinti ir pasunkinti lėtines ligas ar net baigtis ligonio mirtimi. Ūmines viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, be gripo, dažniausiai sukelia adenovirusas, žmogaus koronavirusas, metapneumovirusas, rinovirusas, paragripo virusas, respiracinis sincitinis virusas. Jie skiriasi epidemiologija, patogeneze, pasireiškimo sezoniškumu, bet visų jų simptomai panašūs: kosulys, karščiavimas, rinorėja. Ūminės viršutinių kvėpavimo takų infekcijos sukėlėjai klinikinėje praktikoje retai nustatinėjami, nes greitos diagnostikos testai nėra lengvai prieinami, kita vertus, šių infekcijų, nesvarbu, koks sukėlėjas, etiopatogenezinio gydymo nėra (išskyrus gripo infekciją), todėl jos gydomos simptomiškai.

 

Sloga

Tai dažniausia nespecifinė ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga. Kliniškai ji pasireiškia sinusų, ryklės ar žemiau esančių kvėpavimo takų uždegimo požymiais: rinorėja, ryklės skausmu, kosuliu. Sergant sloga takų paprastai nebūna vieno vyraujančio simptomo. Apie 98 proc. atvejų sloga (rinitas) būna virusinės kilmės, mažiau nei 2 proc. – bakterinės. Tipiškais atvejais sloga trunka 1–2 savaites, bet jau po 1 savaitės dauguma pacientų nurodo ryškų būklės pagerėjimą. Tirštas ar pūlingas eksudatas iš nosies ar tonzilių nėra bakterinės infekcijos požymis, nes susidaro iš nusilupusio epitelio ląstelių ir uždegimo sekreto. Nustatyta, kad antibiotikai nepakeičia ir nesutrumpina slogos eigos, todėl gydymas jais neturi prasmės. Neįrodyta, kad slogos eigą palengvintų C vitaminas, ėžiuolė ar cinko preparatai.

 

Ūminis rinosinusitas

Ūminis rinosinusitas – tai nosies ir prienosinių ančių gleivinės uždegimas, trunkantis iki 4 savaičių. Dabartiniu požiūriu, beveik visada sergant sloga būna ir sinusų uždegimas, nes nosies ertmė ir sinusai – anatomiškai ir funkciškai labai susijusios struktūros, tai yra vien tik rinitas pasitaiko retai. Kaip ir sloga, rinosinusitas 98 proc. atvejų būna virusinis, todėl gydyti jo antibiotikais nederėtų. Bakterinio rinosinusito diagnozė tikėtina, jei tokie simptomai kaip sinusų ir dantų skausmas, nosies užgulimas trunka ilgiau kaip 7 dienas.

 

Ūminis faringitas

Suaugusiesiems ūminį faringitą taip pat dažniausiai sukelia virusai. Apie 5–15 proc. suaugusiųjų ūminio faringito atvejų yra streptokokinės etiologijos (sukėlėjas A grupės beta hemolizinis streptokokas). Streptokokinis faringitas gali komplikuotis reumatu, peritonziliniu abscesu, todėl turėtų būti aktyviai gydomas veikliais antibiotikais.

 

Ūminis bronchitas

Ūminiu bronchitu vadinama ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, kurios vyraujantis simptomas – kosulys (sausas arba drėgnas), trunkanti mažiau negu 3 savaites. Ūminį bronchitą dažniausiai sukelia virusai (gripo A ir B, adeno, rino, korona, respiracinis sincitinis). Iki 5–10 proc. atvejų suaugusiųjų ūminis bronchitas būna bakterinės kilmės (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae ir Chlamydia pneumoniae). Ūminio bronchito diagnozė nustatoma paneigus kitas galimas kosulio atsiradimo (ar suintensyvėjimo) priežastis: ūminį plaučių uždegimą, lėtinę obstrukcinę plaučių ligą, astmą. Priepuolinis kosulys, inspiracinis stridoras ir vėmimas po kosulio epizodo verčia įtarti kokliušą (sukėlėjas – Bordetella pertussis). Dažniausiai pasitaikantis virusinis ūminis bronchitas trunka apie 2 savaites ir praeina be antibiotikų.

 

Hipersekrecija ir jos klinikinė reikšmė

Dauguma kvėpavimo ligų pasireiškia sustiprėjusia gleivių gamyba, dėl jos pasunkėja kvėpavimas, gali atsirasti obstrukcijos ar net kvėpavimo nepakankamumo požymių. Gleivių hipersekrecija būdinga ūminiam ir lėtiniam bronchitui, lėtinei obstrukcinei plaučių ligai, astmai, cistinei fibrozei, bronchektazėms, tuberkuliozei ir kt. Ūminės ligos periodu bronchų gleivių sekrecija dažniausiai būna nedidelė, paskui stiprėja, todėl intensyvėja kosulys, prasideda skrepliavimas, ryškėja respiracinis diskomfortas. Subjektyvi ligonio savijauta priklauso ne tik nuo gleivių kiekio, bet ir kokybinių požymių: lipnumo, tąsumo, klampumo:

„. jei gleivės ne per klampios, ligonis jų atkosi lengviau, todėl bendroji būklė išlieka nebloga;

„. jei gleivės tirštos ir klampios, ligoniui sunku atkosėti, gleivės kemša kvėpavimo takus, gali sukelti arba pasunkinti jau esančią bronchų obstrukciją ar kvėpavimo nepakankamumą.

Kvėpavimo takuose besikaupiančios gleivės tampa palankia terpe patogeniniams mikroorganizmams daugintis, sudaro prielaidas infekcijai plisti, progresuoti, komplikacijoms atsirasti, sunkina gydymą.

 

Gydymas

Apie 80 proc. ūminių kvėpavimo sistemos ligų sukelia virusai, todėl jų gydymas antibakteriniais vaistais netikslingas, neracionalus, o kartais gali būti netgi žalingas, nes skatina vaistams atsparių patogenų selekciją, gali provokuoti pavojingas alergines reakcijas, be to, nepagrįstai didina gydymo išlaidas. Lėtinių ligų paūmėjimus, priešingai, dažniau sukelia bakteriniai mikroorganizmai, neretai atsparūs panicilinazei. Į šias aplinkybes patartina atsižvelgti, parenkant pacientui veiksmingą etiotropinį ar (ir) simptominį gydymą. Apklausos rodo, kad antibakterinių vaistų sergantiems ūminėmis kvėpavimo takų ligomis gydytojai dažniausiai skiria dėl dviejų priežasčių: pirma, norėdami įtikti pacientui, sudaryti „rimto gydymo“ įspūdį; antra, nebūdami visiškai tikri, ar liga iš tiesų virusinės kilmės, nori apsi drausti nuo galimų netikėtumų, tai yra komplikacijų. Tuo tarpu pacientų apklausomis nustatyta, kad pacientai labai rimtai vertina bet kokį gydytojo motyvuotai paskirtą gydymą, net jei gydymo schemoje nėra antibiotiko – ligoniui svarbiausia taikomo gydymo efektyvumas ir saugumas. 2001 metais JAV ligų kontrolės ir profilaktikos centras, Amerikos šeimos gydytojų akademija, Amerikos gydytojų draugija ir Amerikos infekcinių ligų draugija paskelbė suaugusiųjų ūminių kvėpavimo takų infekcijų diagnostikos ir gydymo gaires. Gairėse pateikiami dažniausiai pasitaikančių nespecifinių ūminių kvėpavimo takų infekcinių ligų (slogos, rinosinusito, faringito ir bronchito) diagnozės nustatymo kriterijai ir gydymo principai.

 

Sekreciją veikiantys vaistai

Kvėpavimo ligoms gydyti vartojami dviejų tipų bronchų sekreciją ir patį sekretą veikiantys (vadinamieji mukoaktyvieji) vaistai:

„. gerinantys atkosėjimą (mukolitikai, mukokinetikai, ekspektorantai);

„. mažinantys hipersekreciją (mukoreguliatoriai).

Mukolitikai depolimerizuoja gleivių muciną, mažina sekreto klampumą, viskozitetą. Tai kliniškai svarbiausia kvėpavimą sistemą veikiančių preparatų grupė po etiotropinių ir patogenezinių. Jiems priskiriamas N acetilcisteinas.

Mukolitikams būdingas įvairiapusis poveikis:

„. veikia kvėpavimo takų gleivių gamybą;

„. daro tiesioginę įtaką gleivių sudėčiai, struktūrai, fizinėms ir cheminėms savybėms;

„. keičia gleivių sąveiką su kvėpavimo takų virpamuoju epiteliu;

„. pagerina kvėpavimo takų virpamojo epitelio mukociliarinę

funkciją.

Svarbiausias mukolizinės terapijos tikslas – sumažinti uždegimo sekreto kiekį bronchuose, kartu pagerinti plaučių funkciją ir dujų apykaitą. Gydymas mukolitikais skirtinas dviem pagrindiniais atvejais: sergant ligomis, kurios pasireiškia gleivių hipersekrecija, ir esant sutrikusiam gleiviųpašalinimui iš kvėpavimo takų. Sekreto šalinimo iš kvėpavimo takų efektyvumui svarbiausias yra gleivių elastingumas. Klinikinėje praktikoje dažniausiai vartojami du mukolikai: ambroksolis ir N acetilcisteinas (NAC), rečiau – karbocisteinas, dornazė (cistinei fibrozei gydyti) ir kt. Vaistinėse galima įsigyti įvairių mukolitikais vadinamų produktų ir preparatų, tarp jų augalinių, žolinių, mineralinių, tačiau jų veiksmingumas neįrodytas klinikiniais tyrimais arba tyrimų su jais apskritai neatlikta. Mukokinetikai daro kosulį efektyvesnį didindami iškvepiamąją kosulio srovę arba mukociliarinį veiksmingumą. Mukokinetikų grupei priskiriami beta 2 agonistai (adrenomimetikai) ir metilksantinai. Ekspektorantai padidina vandens tūrį kvėpavimo takuose ir sekrete, palengvina atkosėjimą, didina kosulio efektyvumą, sumažina sekreto prikibimą prie kvėpavimo takų sienelių, skatina jų pašalinimą ir išsivalymą. Ekspektorantai neturi įtakos epitelio plaukelių virpėjimo dažniui ir mukociliariniam klirensui. Šie preparatai parduodami be recepto, jų efektyvumas gydant plaučių ligas neįrodytas klinikiniais tyrimais. Ekspektorantų nepatariama vartoti kartu su kosulį slopinančiais vaistais (dekstrometorfanu ar kitais), nes gali padidėti pavojingos kvėpavimo takų obstrukcijos rizika. Mukoreguliatoriai sumažina kvėpavimo

takų sekreto tūrį (kiekį). Šiai grupei priskiriami vaistai nuo uždegimo, anticholinerginiai, kai kurie makrolidų klasės antibiotikai. Kol kas ikiklinikiniuose tyrimuose išbandomi naujų klasių mukoaktyvieji vaistai: EGFR tirozino kinazės inhibitoriai, antisensiniai oligomerai ir kt.

 

N acetilcisteinas

NAC cheminiu požiūriu yra aminorūgšties L cisteino acetilintas darinys. Moksliškai įrodytas įvairialypis jo gydomasis poveikis:

„. gripo infekcijos simptomų palengvinimas gydymą pradėjus ligos pradžioje;

„. lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOP L) paūmėjimų profilaktika;

„. kontrastinių medžiagų sukeliamo inkstų pažeidimų profilaktika atliekant radiologinius tyrimus;

„. plaučių fibrozės gydymas;

„. nevaisingumo gydymas esant klomifenui atspariam policistinių kiaušidžių

sindromui.

Nustatyta, kad NAC:

„. stimuliuoja organizmo antioksdacinę ir azoto oksido (NO) sistemas, todėl naudingas esant stresui, infekcijai, intoksikacijoms, įvairioms uždegimo būklėms;

„. vartojant NAC, organizme padaugėja svarbiausio antioksidanto gliutationo, kuris yra vienas svarbiausių detoksikantų, neutralizuojantis ksenobiotikus (biologinėms sistemoms svetimas chemines medžiagas), kitus toksinus, peroksido junginius, kitas laisvuosius radikalus sintetinančias molekules;

„. pasižymi giluminiu citoprotekciniu poveikiu.

Klinikinėje praktikoje NAC vartojamas daugiau kaip 30 metų, dažniausiai kaip gleives skystinantis preparatas. Kliniškai reikšmingas geriamojo NAC poveikis buvo įrodytas daugiau nei 30 placebu kontroliuojamų tyrimų: nustatyta, kad NAC reikšmingai pagerino sergančių ūminėmis ir lėtinėmis

kvėpavimo ligomis savijautą, bendrąją sveikatos būklę, gyvenimo kokybę, stabdė lėtinio plaučių funkcijos nepakankamumo progresavimą.

 

Poveikio mechanizmas

Naudingo terapinio NAC poveikio mechanizmas sudėtingas, susijęs daugiausia su genų raiškos moduliavimu, kurį sutrikdo uždegimo molekulės. Nustatyta, kad NAC slopina prouždegimo citokinų raišką, atsiradusią dėl bakterijų ir gripo A viruso antigenų poveikio. NAC blokuoja citokinų signalus perduodančios molekulės branduolio kapa- B (NF-kB), kuris trukdo aktyvinti uždegimo mediatorius. Dėl šio poveikio gydymas NAC sergant gripu ar į jį panašioms virusinėms ligomis reikšmingai palengvina simptomus ir pagreitina sveikimą. Antioksidacinis poveikis. NAC papildo ląstelių viduje esančio antioksidanto gliutationo (GSH), kurio paprastai stinga vyresnio amžiaus bei lėtinėmis ligomis sergantiems asmenims, kiekį, reguliuoja daugelio genų, susijusių su oksidacinio streso ir uždegimo mechanizmais, raišką. Dėl tokio dvejopo poveikio NAC itin svarbus gydant daugelį ūminių ir lėtinių ligų. Gliutationas sudarytas iš trijų aminorūgščių: gliutamato, glicino ir cisteino. Cisteino koncentracija mažiausia ląstelių viduje. Oksidacinio streso sąlygomis viduląstelinio

cisteino kiekis dar sumažėja, todėl gali sutrikti antioksidanto gliutationo sintezė ir išryškėti jo stoka. NAC gali suaktyvinti gliutationo sintezę ir slopinti žalingus patofiziologinius procesus, kaip antai uždegimą sergant LOPL, gripu, idiopatine plaučių fibroze. Vazodilatacinis poveikis. NAC stimuliuoja stipriausios biologinės vazodilatacinės medžiagos, azoto monoksido (oksido) NO sintezę ir aktyvumą. NAC sustiprina nitratų vazodilatacinį efektą ir sumažina kontrastinių medžiagų sukeliamo inkstų pažeidimo riziką. Uždegimą slopinantis poveikis. NAC lėtinių būklių atveju veikia genus, atsakingus už uždegimo mediatorių priežiūrą, CO X-2 sintezę, skausmą ir uždegimą sukeliančių prostaglandinų gamybą.

 

Rekomenduojamas vartojimas gydant ūmines kvėpavimo takų infekcines ligas

N acetilcisteino (ACC ) galima duoti vaikams nuo 2 metų. ACC tiekiamas geriamojo tirpalo (100 ml buteliuke su matavimo taurele ir matavimo švirkštu), granulių ir šnypščiųjų tablečių formos. Paprastai vaikams nuo 2 iki 5 metų rekomenduojama po 100 mg preparato 2 ar 3 kartus per parą, 6–14 metų vaikams – po 200 mg 2 kartus per parą. ACC 600 (Long) skiriamas gerti 1 kartą per parą vyresniems nei 14 metų pacientams. Kurso trukmė priklauso nuo ligos pobūdžio ir eigos.

 

Klinikinė praktika

Gripas ir ūminės kvėpavimo takų infekcijos

Įrodyta, kad NAC yra veiksmingas gydant sezoninį gripą ir į gripą panašias vadinamąsias peršalimo ligas, viršutinių kvėpavimo takų katarą, ūminį bronchitą ligų ir kt. Dideliame tyrime, kuriame dalyvavo vyresnioamžiaus suaugusieji, 6 mėnesius du kartus per dieną vartoję 600 mg preparato, tik 25 proc. tiriamųjų išsivystė į gripo panašių negalavimų, palyginti su 79 proc. placebo grupėje. Pacientams, kuriems pasireiškė gripo simptomų, liga buvo lengvesnė, jie lovoje praleido trumpesnį laiką. Visi tiriamieji gerai toleravo gydymą. Vadovaujantis tyrėjas dr. Silvio de Flora komentavo: „Atrodo, kad NAC vartojimas žiemos laikotarpiu gerokai palengvina gripo ar į gripą panašių ligų eigą, ypač vyresnio amžiaus rizikos grupės asmenims.“ Gripas yra sudėtinga liga, pažeidžianti daugelį taikinių, tačiau dėl didelio oksidacinio streso labiausiai pakenkia plaučiams ir aktyvina daugelio įvairių uždegimo mediatorių genus. Ardymas labai ryškus mikroskopiniu lygmeniu. Gripo virusas ląstelių viduje sukelia nepaprastai didelį sąmyšį, ir toks sukeltas niokojimas įvardijamas „ląstelės virimo“ terminu. Tačiau išankstinis NAC poveikis ląstelėms minėtą procesą gerokai susilpnina, nes NAC per įvairius mechanizmus plaučių audiniui sumažina oksidacinę ir uždegimo naštą. H5N1 viruso sukeltas gripas, dar vadinamas paukščių gripu, yra mirtina ir pandemija galinti virsti infekcija, sukelianti didelio uždegimo mediatorių gamybą, kuri vykusiai vadinama „citokinų audra“. Sergant kitų dažnesnių formų gripu taip pat išsiskiria didelis kiekis citokinų, sukeliančių pažeidžiamo plaučių audinio uždegimą. Šio amžiaus antrojo dešimtmečio pradžioje buvo atskleista, kad NAC suteikia dvejopą apsaugą nuo paukščių gripo. Jis slopina viruso replikaciją ir uždegimą sukeliančių molekulių raišką H5N1 virusu užkrėstose ląstelėse, užtikrina veiksmingą apsaugą išsivysčius visuotinei paukščių gripo pandemijai.

Produktyvus medicinos teoretikas Mark F. McCarty teigia, kad „paprasčiausias visiems suprantamas būdas padidinti išgyvenamumą per galimas mirtino gripo epidemijas – nukreipti gydymą į ląstelės viduje veikiančius signalų perdavimo mechanizmus, skatinančius viruso dauginimąsi ar plaučių uždegimą.“ Toliau McCarty vardija naudingą NAC, daugelį taikinių veikiančio vaisto, poveikį, pasižymintį būtent tokiomis savybėmis. NAC, vartojamas po 600 mg du kartus per dieną, gali gerokai sumažinti niokojančio gripo išsivystymo riziką. Dvigubai aklas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas 6 mėnesių trukmės tyrimas (262 dalyviai) rodo, kad NAC (600 mg du kartus per dieną), palyginti su placebu, reikšmingai palengvino gripo infekcijos eigą vyresnio amžiaus silpnesnės sveikatos būklės asmenims. Tyrimo dalyviai NAC pradėjo vartoti prieš gripo sezono pradžią ir vartojo iki sezono pabaigos. Kliniškai simptominiu sezoniniu gripu susirgo 29 proc. NAC ir 51 proc. placebą vartojusių asmenų. Jei NAC vartoję asmenys susirgo gripu, jiems infekcijos simptomai buvo lengvesni, lyginant su placebą vartojusiais asmenimis. Nustatyta, kad, vartojant NAC, ląstelinis imunitetas visą tyrimo laiką gerėjo, o placebą vartojusių asmenų nesikeitė.

 

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga

Įrodyta, kad NAC palengvina sergančių LOP L būklę ir palankiai veikia ligos eigą. Atviru tyrimu, kuriame dalyvavo 1392 LOPL sergantys pacientai, nustatyta, kad NAC per du mėnesius sumažino iškosimo sekreto klampumą, palengvino kosulį ir atsikosėjimą atitinkamai 80, 74 ir 71 proc. pacientų. Gydant NAC pastebimai sumažėjo cypiančių karkalų, krepitacija, dusulys, cianozė ir plautinės širdies simptomų. Kito tyrimo duomenimis, NAC, palyginti su kontroliniu vaistu, stabdė sergančių LOP L plaučių funkcijos blogėjimą ir tai atspindėjo FEV1 rodiklio dinamika. Šis pozityvus NAC efektas ryškesnis buvo vyresniems negu 50 metų pacientams. Per vienerius metus NAC vartojusių pacientų grupėje plaučių funkcija pablogėjo 50 proc. mažiau negu kontrolinės grupės pacientų: FEV1 sumažėjo atitinkamai 30 ir 54 ml.

Klinikinių tyrimų (39 dvigubai akli placebu kontroliuojami tyrimai, 2011 pacientai) metaanalizės duomenims, NAC statistiškai reikšmingai sumažino LOP L paūmėjimų dažnumą, lyginant su placebu. Šalutinių reiškinių dažnumas NAC vartojusių pacientų grupėje buvo netgi šiek tiek mažesnis negu placebo grupėje.

 

Kontrastinių medžiagų sukeltas inkstų pažeidimas

Kiekvienais metais vien tik JAV atliekama daugiau kaip 10 mln. medicininių procedūrų naudojant kontrastines medžiagas. Inkstų pažeidimo rizika priklauso nuo įvairių veiksnių, taip pat ir nuo iki tyrimo buvusios inkstų veiklos: nuo 2 proc. esant kreatinino kiekiui 130 μmol/l iki 20 proc. – esant 180 μmol/l. Kontrastinės medžiagos sukelta nefropatija lemia didelius sergamumo ir mirštamumo rodiklius. Metaanalizės atskleidė, kad NAC nuo dozės priklausomai sumažino kontrastinių medžiagų sukeltos nefropatijos

dažnumą: kontrolinėje grupėje jis siekė 35 proc., standartinę NAC dozę vartojusių pacientų grupėje – 15 proc., vartojusiųjų didelę – 8 proc.

 

Idiopatinė plaučių fibrozė

Tyrimu, kuriame dalyvavo 155 idiopatine plaučių fibroze sergantys pacientai, nustatyta, kad NAC vartojusių (po 600 mg tris kartus per dieną) pacientų plaučių funkcija per vienerius metus pablogėjo mažiau negu pacientų, vartojusių placebą. Šį NAC pranašumąatspindėjo gyvybinės plaučių talpos ir anglies monoksido difuzijos po vieno įkvėpimo tūrio testai. NAC vartojusių ligonių kaulų čiulpų slopinimas gydant azatioprinu buvo mažesnis, lyginant su placebą vartojusiais asmenimis.

Parengė dr. R. Zaleckis

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas"