Naujasis metų vaistas
Tai buvo nesudėtingas pasirinkimas. Naujasis metų vaistas – preparatas LCZ696, „Novartis“ bendrovės gaminamas būsimasis vaistas nuo širdies nepakankamumo. Metų pradžioje apie jį žinojo vos keletas širdies nepakankamumo ekspertų, o širdies nepakankamumo srities bendruomenė ar Volstrytas (Wall Street) negalėjo net įtarti, kad jis galėtų sukelti perversmą. Jei ir būta vilčių, sunku buvo atsikratyti minties, kad vaistas, deja, bus tik dar viena nesėkmė mėginant sukurti naują širdies ir kraujagyslių sistemos vaistą, jau vien dėl to, kad LCZ696 cheminiu požiūriu yra labai artimas omipatrilatui – „Bristol Myers“ gaminamam vaistui, kuris, be abejo, yra viena įspūdingiausių per visą laiką sukurtų nesėkmių. Tada, paskutinę kovo dieną, per Amerikos kardiologijos kolegijos (ACC) posėdį „Novartis“ paskelbė pranešimą spaudai, kuriame atskleidė, kad pirma laiko buvo sustabdytas pagrindinis 3 fazės preparato LCZ696 tyrimas „PARADIGM HF“. Tyrimas buvo sustabdytas vadovaujantis Duomenų stebėjimo komiteto rekomendacija, nes buvo pastebėtas reikšmingas pagrindinio kompleksinio kriterijaus įvykių – mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei širdies nepakankamumo gydymo ligoninėje atvejų – dažnio padidėjimas. Pirminis pranešimas sukėlė tik vidutinį susidomėjimą, nes iki šiol, pirma laiko sustabdžius tyrimą, daugybė stebėtojų išmoko išsaugoti skeptišką požiūrį. Per dažnai rezultatai neatskleidžia statistiniu požiūriu reikšmingo skirtumo arba atspindi rezultatus, kurie netampa svarbūs klinikiniu požiūriu. Vis dėlto viskas pasikeitė kitą dieną, kai Miltonas Packeris, tyrimo pagrindinio tyrėjo pavaduotojas, per kitą ACC susitikimą pasivedėjo mane į šalį ir pasakė, kad šiuo atveju (pasinaudodamas savo reputacija) tyrimo užsakovas sumenkino tikrąją rezultato svarbą. Packeris mane patikino, kad „pranešimas spaudai leidžia manyti, jog tyrimo sustabdymas buvo susijęs su pagrindiniu kriterijumi, tačiau tai netiesa; tyrimas buvo sustabdytas tik dėl įtikinančios įtakos mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų, o mano entuziazmas buvo grindžiamas būtent šiuo įtikinančiu poveikiu“.
Tai buvo naujiena, kuri mane bei kitus privertė susimąstyti,kad LCZ696 gali tapti reikšmingu atradimu. Kelis kitus mėnesius jaudulys ir lūkestis vis augo. Tikrųjų rezultatų pristatymas Europos kardiologijos draugijos posėdyje rugpjūčio pabaigoje tapo dideliu įvykiu. Nepaisant tam tikro skeptikų spaudimo, pasiektas bendras sutarimas, kad tyrimas yra kritikuotinas. Vis dėlto atrodo, kad LCZ696 gali būti pasiruošęs pakeisti angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorius ir angiotenzino II receptorių blokatorius (ARBs), t. y. auksinį širdies nepakankamumo gydymo standartą. Tai reikšmingas dalykas. Šiuo metu sunku pasakyti, kiek realiai bus svarbus preparatas LCZ696. Dabar analitikai jį vadina perversmą sukėlusiu preparatu. Manau, jie gali būti teisūs, tačiau mano abejonės neišsisklaidys, kol Maisto ir vaistų agentūroje nebus atlikta kruopšti PARADIGM HF tyrimo analizė. Taip pat visada išlieka pavojus, kad atsiras tam tikrų problemų, kurios gali sužlugdyti vaistą ar sumenkinti jo reikšmę. Viena menka, bet įmanoma galimybė – remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais, vaistas gali padidinti demencijos riziką. Galite būti tikri, kad Maisto ir vaistų agentūra ir kitos institucijos labai atidžiai ištirs panašių problemų požymius.
Taip pat reikia nepamiršti, kad ankstyvi panašių problemų požymiai gali tapti priežastimi atsisakyti registruoti ar įteisinti vaistą ar registravimą gerokai atidėti. Laukiamas pardavimo mastas svyruoja nuo 1 ar 2 milijardų iki 6 milijardų JAV dolerių per metus. Stengiuosi nepranašauti, kas gali nutikti ateityje. Užtektinai sunkumų kyla mėginant suprasti praeitį. Pakalbėkime apie praeitį. Jeigu LCZ yra naujasis metų vaistas, tai ezetimibas, be abejo, yra senasis metų vaistas.
Senasis metų vaistas
Preparatas LCZ696 yra kardiologijos ateitis, o ezetimibas – praeitis su visais ypač pastarąjį dešimtmetį kilusiais prieštaravimais, skandalais ir klaidomis. (Ezetimibą „Merk“ bendrovė rinkai tiekia „Vytorin“ ir „Zetia“ pavadinimais.) Laimė, galutinis tyrimo „IMPROVE-IT“ pristatymas lapkritį vykusiame Amerikos širdies asociacijos susitikime žymi šios apgailėtinos eros pabaigą. Anksčiau esu daug rašęs apie „IMPROVE-IT“ tyrimą, taigi nesikartosiu. Pakanka pasakyti, kad po 12 metų mes galiausiai žinome, kad ezetimibas veikia. Lyg ir. Pateikiu Marilyn Mann santrauką: „<…> nauda buvo nedidelė, 6,4 % sumažėjo pagrindinį kompleksinį kriterijų sudarančių įvykių (mirties nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų, miokardo infarkto, ligoninėje gydomos nestabilioskrūtinės anginos, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos) rizika. Tarp tyrime dalyvavusių pacientų, kuriems grėsė didelė rizika (visų pacientų, kurie buvo paguldyti į ligoninę per 10 dienų iki atsitiktinės atrankos) rezultatas – 2 % absoliučioji nauda per 7 metų laikotarpį. Reikia pastebėti, kad mirštamumas nuo visų priežasčių ar širdies ir kraujagyslių sutrikimo nesumažėjo… apmaudu, jog užregistravus vaistą reikėjo laukti 12 metų, kad sužinotume, ar jis lemia geresnius rezultatus.“
Nelabai juokingas metų vaistas
Iš tiesų, kalbant apie ivabradiną, nieko juokingo pasakyti negalima. Tai vaistas, kurį Europos rinkai tiekia „Servier“ bendrovė – prekių pavadinimais „Corlentor“ ir „Procoralan“. Jis registruotas gydyti nuo širdies nepakankamumo ir stabilioskrūtinės anginos. JAV rinkoje šio vaisto nėra, tačiau „Amgen“ bendrovė jį ruošia registruoti kaip skirtą gydyti nuo širdies nepakankamumo. Vaistas retina širdies susitraukimu dažnį sinusiniame mazge slopindamas ritmo vedlio lasteliu jonine If srove, angliskai vadinama „funny“ srove (angl. „funny“, kita reikšmė „juokingas“ – vert. pastaba), tačiau šiais metais naujienos apie šį vaistą nejuokingos. Labai didelio „SIGNIFY“ tyrimo metu paaiškėjo stulbinančių ir nerimą keliančių dalykų. Tyrime didelė ivabradino dozė buvo tiriama ją skiriant daugiau kaip 19 tūkstančių stabilia krūtinės angina sergančių pacientų. Nors bendri tyrimo rezultatai buvo neutralūs, labai didelėje pacientų, jaučiančiųkrūtinės anginos simptomų, grupėje (daugiau kaip 12 000 pacientų) užregistruota rimtų problemų. Tai Europos vaistų agentūrą (EMA) paskatino atlikti apžvalgą, kurioje pateikiama išvada, kad ivabradinas, palyginti su placebu, buvo susijęs su nedideliu bet reikšmingu mirties nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimo ir mirties nesukeliančio miokardo infarkto rizikos padidėjimu (įvykių dažnis per metus atitinkamai yra 3,4 % ir 2,9 %) bei gerokai didesne bradikardijos rizika (17,9 % ir 2,1 %). EMA Farmakologinio budrumo rizikos vertinimas komitetas (PRAC) pateikė išvadą, kad ivabradino „galima skirti tik tais atvejais, kai paciento širdies susitraukimų dažnis esant ramybės būsenai yra ne mažesnis kaip 70 dūžių per minutę“. Vaistą galima vartoti tikkrūtinės anginos simptomams palengvinti, nes „neįrodyta, kad jis duotų kitą naudą, pavyzdžiui, sumažintų miokardo infarkto ar mirties nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų riziką“.
Per Barselonoje vykusį Europos kardiologijos draugijos susitikimą „SIGNIFY“ tyrėjai elgėsi išties juokingai. Galiausiai jie atsisakė dalyvauti numatytoje naujienų konferencijoje ir aptarti „SIGNIFY“ tyrimo rezultatus. Europos kardiologijos draugijai jie pareiškė, kad EMA yra paprašiusi susilaikyti nuo komentarų, kol vyksta EMA tyrimas. Tačiau EMA tai paneigė ir mane patikino, kad „EMA niekada neprašė „SIGNIFY“ tyrimo tyrėjų ir kolegų neaptarinėti ar nekomentuoti jų tyrimo… mokslininkai nevaržomai gali viešai skelbti ir aptarinėti gautus rezultatus.“
Atsižvelgdami į šiuo metu turimas žinias apie ivabradiną, daugelis su „Servier“ ar „Amgen“ bendrove nesusijusių kardiologų stebisi, dėl kokių apskritai priežasčių gydytojas turėtų skirti šį vaistą. Jiems tai neatrodo juokinga.
Komentarai