Beta adrenoblokatoriai ir tiazidiniai diuretikai yra vieni seniausiai vartojamų antihipertenzinių vaistų. Keletą dešimtmečių šių vaistų buvo skiriama vartoti vienų, vėliau pastebėtas jų derinių klinikinis efektyvumas. Naujausi placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai ir jų metaanalizės rodo, kad gydymas beta adrenoblokatorių ir tiazidinių diuretikų deriniais reikšmingai sumažina širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) komplikacijų dažnumą ir pagerina paciento  prognozę.

 

Tyrimais įrodyta, kad pirmieji beta adrenoblokatoriai (propranololis, atenololis, metoprolis) nepalankiai veikia lipidų, gliukozės apykaitą. Didesnės tiazidinių diuretikų dozės taip pat gali sutrikdyti lipidų, angliavandenių, šlapimo rūgšties ir kitų medžiagų apykaitą. Dėl šių priežasčių tarptautinėse arterinės hipertenzijos (AH) gydymo gairėse nerekomenduojama AH gydyti senųjų beta adrenoblokatorių ir tiazidinių diuretikų deriniu.

Kaip nurodoma 2009 m. Europos hipertenzijos draugijos ir Europos kardiologų draugijos gairėse, trečiosios kartos beta adrenoblokatoriams (pirmiausia, nebivololiui) nepalankus metabolinis poveikis nebūdingas arba jis fiziologiškai nereikšmingas. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad naujaisiais beta adrenoblokatoriais saugu ir efektyvu gydyti pradinių bei vėlesnių stadijų AH.

 

Nebivololio savybės

Nebivololis – selektyviausias visoje klasėje beta adrenoblokatorius, pasižymintys dideliu lipofiliškumu, aktyviu poveikiu kraujagyslių endoteliui (skatina azoto oksido sintezę ir išsiskyrimą per beta 3 receptorius bei kitais mechanizmais), vazodilatacinėmis savybėmis, palankiu metaboliniu poveikiu (visų pirma lipidų ir gliukozės apykaitai).

Vienas svarbiausių nebivololio savitumų – vazodilatacinis poveikis. Jis susijęs su L arginino ir azoto oksido (NO) metabolizmo grandies aktyvinimu ir stiprios vazodilatacinės medžiagos, NO, sintezės endotelyje skatinimu. Endotelio sintetinamas NO stimuliuoja ciklinio guanozino monofosfato susidarymą ir pagerina miokardo kontraktiliškumą. Todėl vartojant nebivololį pagerėja ir kraujagyslių endotelio funkcija, ir širdies veikla.

Nebivololis plačiai vartojamas daugelio šalių klinikinėje praktikoje. JAV šis vaistas skiriamas arterinei hipertenzijai, o Europoje – arterinei hipertenzijai ir širdies nepakankamumui gydyti.

 

Nebivololio derinys su tiazidiniu diuretiku

Tyrimų duomenimis, nebivololio derinys su tiazidiniu diuretiku yra saugus ir kliniškai racionalus. Jis pastaraisiais metais išsamiai analizuotas klinikiniuose tyrimuose. E. Malacco su kolegomis (Italija) vieni pirmųjų nebivololio ir tiazidinio diuretiko derinį vertino realios klinikinės praktikos sąlygomis. Tyrimo dalyviai, AH sergantys pacientai, vartojo nebivololio ir hidrochlorotiazido 5/12,5 mg derinį. Rezultatai buvo palyginti su kitų realios klinikinės praktikos sąlygomis vykdytų tyrimų duomenimis, apėmusiais ir didelės ŠKL rizikos pacientus (sergančius cukriniu diabetu, vyresnio amžiaus). Metaanalize nustatyta, kad gydant nebivololio ir hidrochlorotiazido 5/12,5 mg deriniu arterinis kraujospūdis sumažėjo 10–15 proc. Prie anksčiau vartoto nebivololio pridėjus hidrochlorotiazido, kraujospūdis kontroliuotas reikšmingai veiksmingiau.

Pirmą kartą nebivololio ir tiazidinio diuretiko derinio klinikinė nauda patikimai įrodyta tyrimu, kuriame dalyvavo 240 AH sergančių pacientų. Nustatyta, kad per 12 gydymo savaičių sumažėjo ir gydytojo kabinete, ir taikant ambulatorinę stebėseną išmatuotas kraujospūdis.

Tai, kad prie nebivololio pridėjus hidrochlorotiazido pasireiškia papildomas hipotenzinis efektas, įrodė ir amerikiečiai mokslininkai. JAV atliktuose tyrimuose dalyvavo lengva arba vidutinio sunkumo AH sergantys asmenys. Tyrimų duomenimis, nebivololio ir hidrochlorotiazido derinys reikšmingai labiau negu vienas nebivololis sumažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį pacientams, kuriems ankstesnis gydymas nebivololiu arba kitais vaistais nebuvo pakankamai veiksmingas (t. y. nepaisant gydymo, diastolinis AKS išliko 90 mm Hg arba didesnis).

 

Didelės ŠKL rizikos pacientai

Labai svarbūs klinikinei praktikai tyrimai, kuriais įrodyta, kad nebivololio ir tiazidinio diuretiko derinys efektyviau negu monoterapija sumažino ir palaikė sumažėjusį kraujospūdį didelės ŠKL rizikos pacientams (sergantiems cukriniu diabetu, vyresnio amžiaus).

Gydant nebivololio ir tiazidinio diuretiko deriniu galima pasiekti ir išlaikyti ekspertų rekomenduojamą prognozės atžvilgiu palankiausią kraujospūdžio dydį. Nustatyta, kad nebivololio ir hidrochlorotiazido 5/12,5 mg derinys iki stebėjimo pabaigos daugumai AH sergančių pacientų reikšmingai sumažino arba netgi normalizavo kraujospūdį taip, kaip rekomenduojama 2009 m. EHD/EKD gairėse.

 

RAAS ar beta receptorių blokada?

Pagal dabartinę sampratą, renino angiotenzino aldosterono (RAAS) ir simpatinė nervų sistemos (SNS) atlieka svarbiausią vaidmenį AH patofiziologijoje. Abi jos funkciškai susijusios, turi bendrų mediatorių ir transmiterių.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad RAAS ir SNS veikiantys vaistai ne tik efektyviai sumažina padidėjusį kraujospūdį, bet ir pasižymi daugybe palankių pleotropinių savybių.

Dabar padidėjusiam kraujospūdžiui mažinti vartojami 5 svarbiausių klasių vaistai. Tyrimai rodo, kad visų jų antihipertenzinis periferinis aktyvumas panašus, tačiau skiriasi poveikis kraujagyslių funkcijai ir centriniam kraujospūdžiui. Kraujagyslių funkciją efektyviai gerina ne tik AKFI ar ARB, bet ir dihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai. Šių klasių vaistai sumažina ŠKL komplikacijų dažnumą ir pagerina paciento prognozę. RAAS veikiantys antihipertenziniai preparatai gali atitolinti cukrinio diabeto atsiradimo riziką, kuri sergant AH būna reikšmingai padidėjusi.

Arterinės hipertenzijos atveju būdinga sutrikusi endotelio funkcija ir padidėjęs arterijų sienelių standumas. Daugeliu anksčiau atliktų tyrimų įrodyta, kad endotelio disfunkcija, padidėjęs arterijų standumas ir sutrikęs arterijų atsakas (angl. arterial compliance), centrinis kraujospūdis yra ankstyvi prognoziniai organų taikinių pažeidimo, sergamumo ŠKL ir mirtingumo rodikliai. Todėl, gydant AH, reikia stengtis ne tik normalizuoti kraujospūdį, bet ir koreguoti šiuos svarbius parametrus. Tyrimai rodo, kad RAAS veikiantys vaistai gali efektyviai pagerinti sutrikusią endotelio veiklą ir sumažinti arteriolių hipertonusą bei sienelių standumą. ARB endotelį veikia specifiškiau negu AKFI: jie blokuoja 1 tipo angiotenzino II receptorius, bet 2 tipo receptoriai lieka „atviri“ angiotenzinui II, todėl pagerėja NO biologinis prieinamumas. Pavyzdžiui, tokiu poveikiu pasižymi ARB irbesartanas. Didelio selektyvumo beta 1 adrenoblokatorius nebivololis taip pat efektyviai sumažina sisteminį periferinį kraujagyslių pasipriešinimą, nes skatina azoto oksido sintezę ir išsiskyrimą endotelyje, pagerina endotelio funkciją ir sukelia arteriolių dilataciją.

Pastaraisiais metais imta abejoti, ar beta adrenoblokatoriai yra tinkami vaistai nekomplikuotai AH gydyti, mat iki šiol nebuvo įrodyta, kad jie pagerintų kraujagyslių funkciją, efektyviai mažintų centrinį kraujospūdį ir ŠKL komplikacijų riziką. Kita vertus, reikia turėti galvoje, kad dauguma išvadų apie beta adrenoblokatorių poveikį kraujagyslėms ir hemodinamikos parametrams buvo padarytos remiantis vieno iš beta adrenoblokatorių, atenololio, tyrimais. Vadinasi, jos negali reprezentuoti visos beta adrenoblokatorių klasės, tuo labiau, trečiosios kartos beta adrenoblokatorių, ypač nebivololio, kuris turi išskirtinių savybių: nepasižymi vidiniu simpatomimetiniu aktyvumu, sumažina sisteminį periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, gerina endotelio funkciją, skatina NO išsiskyrimą, plečia kraujagysles, palankiai veikia gliukozės ir lipidų metabolizmą.

 

ARB ir beta blokatoriaus lyginamasis tyrimas

C. Vitale su kolegomis (Italija) klinikiniame placebu kontroliuojamame paralelinių grupių dvigubai aklame tyrime pirmieji palygino nebivololio ir irbesartano derinių su hidrochlorotiazidu poveikį anksčiau negydytiems AH sergantiems pacientams. Įvertintas ir palygintas abiejų derinių poveikis smulkiosioms kraujagyslėms, endotelio funkcijai, arterijų standumui ir centriniam kraujospūdžiui. Antruoju derinio komponentu hidrochlorotiazidas pasirinktas todėl, kad šiam diuretikui nebūdingas poveikis endoteliui.

Svarbiausia tyrimo išvada suformuluota taip: vazodilatacinis didelio selektyvumo beta 1 adrenoblokatorius nebivololis ne mažiau negu ARB irbesartanas pagerina endotelio funkciją, centrinės hemodinamikos parametrus ir sumažina arterijų sienelių standumą. Kadangi tyrime ir nebivololis, ir irbesartanas derintas su vienoda hidrochlorotiazido doze, galima teigti, kad irbesartano ir nebivololio poveikis kraujagyslėms nesiskiria. Tyrėjai įrodė, kad pagal svarbiausius parametrus su hidrochlorotiazidu derinamas nebivololis nenusileidžia irbesartanui.

Endotelio funkcijai įvertinti C. Vitale su kolegomis pritaikė reaktyvinės hiperemijos testą. Buvo vertinamas vazodilatacinis atsakas praeinančios regioninės išemijos zonoje, žasto arterijoje ir pirštuose. Nustatyta, kad po 8 savaičių gydymo nebivololiu poišeminė kraujotaka reikšmingai pagerėjo. Irbesartano poveikis poišeminei kraujotakai buvo ne toks ryškus, bet skirtumas statistiškai nereikšmingas. 

Taigi C. Vitale ir bendr., Kampus ir bendr. klinikiniais tyrimais įrodė, jog nebivololis, ne taip kaip pirmosios ir antrosios kartos beta adrenoblokatoriai, pasižymi palankiu poveikiu kraujagyslėms, todėl gali būti pasirinktinis vaistas gydant ir pradinių stadijų, nekomplikuotą, arterinę hipertenziją.

 

Parengė gyd. J. Kastys

 Lietuvos gydytojo žurnalas