ĮVADAS
Metabolinis sindromas tampa vis didesne visuomenės sveikatos problema (2). Metabolinį sindromą sudaro grupė rizikos veiksnių, didinančių riziką sirgti 2 tipo cukriniu diabetu ir širdies bei kraujagyslių ligomis (ŠKL) (3). Metabolinis sindromas didina koronarinės širdies ligos ir insulto riziką (1 pav.). Nors atskirų metabolinio sindromo komponentų tarpusavio ryšys pastebėtas ir aprašytas daugiau nei prieš 80 metų (4), tik 1988 m. G. Reaven apibendrino duomenis, išsamiai aprašė ir įvardijo šių komponentų derinį kaip X sindromą (5). Jis turi kelis pavadinimus: „mirtinas ketvertas“, atsparumo insulinui sindromas, dismetabolinis sindromas, pliurimetabolinis sindromas, „chaoso“ sindromas, tačiau 1998 metais Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) rekomendavo visuotinai vartoti vieną metabolinio sindromo sąvoką šiai patologijai įvardyti. PSO duomenimis, daugiau nei 1 mln. Suaugusiųjų turi antsvorio ir apie 300 mln. nutukę (6–8). Daugėjant nutukimas/4355″>nutukusių žmonių, didėja ir metabolinio sindromo paplitimas (9, 10), kuris savo ruožtu gerokai didina 2 tipo cukrinio diabeto (11–13), ŠKL riziką (14), ŠKL lemiamą ir bendrą mirtingumą (15–17). Nustatyta, kad metabolinis sindromas nuo 2,6 iki 4,2 karto padidina tikimybę numirti nuo ŠKL ir 1,9– 2,1 karto – bendrąjį mirtingumą (17–19).
Metabolinio sindromo diagnostikai plačiausiai taikomi ATP III kriterijai: centrinis nutukimas (vyrams liemens apimtis >102 cm, moterims – >88 cm), padidėjusi trigliceridų koncentracija kraujyje (≥1,7 mmol/l), sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-ch) koncentracija (vyrams <1,0 mmol/l, moterims – <1,3 mmol/l), arterinis kraujo spaudimas ≥130/85 mm Hg; gliukozės koncentracija nevalgius ≥6,1 mmol/l.
Metabolinis sindromas nustatomas, kai yra bent 3 iš 5 pateiktų kriterijų. Nebivololis yra lipofilinis trečios kartos vazodilatacinis beta adrenoblokatorius. Nustatyta, kad jis gerina endotelio funkciją, palankiai veikia angliavandenių ir lipidų metabolizmą. Tai ypač svarbu šiais laikais, kai daugėja nutukusių bei metaboliniu sindromu sergančių žmonių. Naujausiose hipertenzijos gairėse nerekomenduojama skirti tradicinių beta adrenoblokatorių pacientams, sergantiems metaboliniu sindromu bei turintiems didesnę cukrinio diabeto riziką. Tačiau pabrėžiama, kad vazodilataciniai beta adrenoblokatoriai, kaip antai nebivololis ir karvedilolis, nepasižymi dismetaboliniu poveikiu. Be to, nebivololis (nebilet/8487″>Nebilet) kitaip nei tradiciniai beta adrenoblokatoriai nedidina cukrinio diabeto rizikos.
NEBIVOLOLIO CHEMINĖ STRUKTŪRA IR VEIKIMO MECHANIZMAS
Nebivololio hidrochloridas (nebilet/8487″>Nebilet) yra d-nebivololio, kuris pasižymi selektyviu beta-1 adrenoreceptorius blokuojančiu poveikiu, ir l-nebivololio, kuris skatina vazodilataciją, mišinys (35). Nebivololio formulę sudaro 4 chiraliniai žiedai. d-nebivololis (SRRR konfi gūracija) yra apie 175 kartus aktyvesnis nei l-nebivololis (RSSS). d-nebivololis yra ilgai veikiantis beta-1 selektyvus adrenoblokatorius, kuris pasižymi vidutinio stiprumo vazodilataciniu poveikiu (per azoto oksidą (NO). Priešingai, l-nebivololis pasižymi mažu afi nitetu beta adrenoreceptoriams (net ir skiriant dideles dozes) ir stipriu vazodilataciniu poveikiu. L-nebivololis sumažina d-izomero lemtą neigiamą inotropinį poveikį.
Dabar jau daugeliu tyrimų įrodyta, kad l-nebivololis didina azoto oksido koncentraciją, aktyvindamas endotelio NO sintetazę (36–38). Dėl to pagerėja NO biologinis prieinamumas endotelyje ir NO patenka į lygiųjų raumenų ląsteles, tad įvyksta vazodilatacija, sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujo spaudimas. Nebivololis sukelia silpnesnę vazodilataciją nei NO donorai ir fosfodiesterazės-5 inhibitoriai, todėl išvengiama tachifilaksijos. L-nebivololis, kitaip nei tradiciniai beta adrenoblokatoriai, veikia ir arterioles, ir net kapiliarus (39, 40). Be to, l-nebivololis didina NO biologinį aktyvumą oksidacinio streso metu, slopindamas endotelio NO sintetazės ir NO inaktyvaciją. Nebivololis
Nebivololis metabolizuojamas kepenyse, daugiausia per CYP450 oksidacinę sistemą. Jo yra ilgas pusinės eliminacijos periodas (apie 20 valandų), todėl vaistą galimą skirti 1 kartą per dieną. Nebivololio antihipertenzinį poveikį nulemia 3 mechanizmai: selektyvus beta-1 adrenoreceptorių antagonizmas, NO nulemta vazodilatacija ir oksidacinio streso slopinimas.
KRAUJO SPAUDIMĄ MAŽINANTIS NEBIVOLOLIO POVEIKIS
Nebivololio kraujo spaudimą mažinantis poveikis įrodytas daugeliu tyrimų. Jo antihipertenzinis poveikis prilygsta kitiems tradiciniams beta adrenoblokatoriams, AKF inhibitoriams ar angiotenzino receptorių blokatoriams. Vienu perspektyviniu, daugiacentriu tyrimu tirtas nebivololio kraujo spaudimą mažinantis poveikis sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (20). Jiems bent 3 mėnesius skirta nebivololio monoterapija ar šis vaistas pridėtas prie kitų vaistų nuo hipertenzijos. Pirminės tyrimo išeitys buvo pasiekto tikslinio kraujo spaudimo (≤140/90 mm Hg) dažnis. Kitos išeitys: metabolinių rodiklių, fizinio pajėgumo kitimas bei nebivololio toleravimas. Į tyrimą įtraukti 2838 pacientai. Vidutinis pacientų amžius buvo 62 metai. Vyrai sudarė 57 proc. tyrimo populiacijos. Kraujo spaudimas tyrimo metu sumažėjo nuo 156/92 mm Hg iki 135/81 mm Hg. Širdies susitraukimų dažnis sumažėjo nuo 79 iki 71 k./min. (2 pav.). Be to, pagerėjo dauguma metabolinių rodiklių, įskaitant lipidų, glikuoto hemoglobino koncentraciją bei mikroalbuminuriją. Vidutiniškai pagerėjo maksimalus fizinis pajėgumas.
NEBIVOLOLIO POVEIKIS GLIUKOZĖS IR LIPIDŲ METABOLIZMUI
Arterinės hipertenzijos gydymo gairėse nurodyta, kad tradiciniai beta adrenoblokatoriai, ypač kombinuojami su diuretikais, didina naujai diagnozuoto cukrinio diabeto dažnį. Tačiau išskiriami vazodilataciniai beta adrenoblokatoriai, kaip antai nebivololis ir karvedilolis, kurie nepasižymi dismetaboliniu poveikiu. Dedov ir kt. (44) lygino nebivololio ir placebo metabolinį poveikį pacientams, sergantiems hipertenzija ir cukriniu diabetu. Kraujyje reikšmingai sumažėjo trigliceridų koncentracija. Kitame tyrime (45) 6 savaites nebivololis skirtas fiziškai aktyviems pacientams, sergantiems hipertenzija. Pacientams pavyko gerai koreguoti kraujo spaudimą ramybės būsenos ir fizinio krūvio metu.
SENIORS tyrimas (46) lygino nebivololio ir placebo efektyvumą 2128 pacientams, vyresniems nei 70 metų, sergantiems širdies nepakankamumu. Vidutinė tyrimo trukmė – 36 mėnesiai. Neseniai atlikta papildoma SENIORS tyrimo analizė, siekiant įvertinti nebivololio poveikį metabolizmui (47). Gliukozės koncentracijos pokytis (mmol/l) diabetu sergantiems pacientams buvo –0,32 ir –0,11 nebivololio ir placebo grupėse; diabetu nesergantiems pacientams pokytis buvo atitinkamai 0,03 ir 0,05. Įdomu, kad naujai diagnozuoto diabeto atvejų buvo mažiau nebivololio negu placebo grupėje, nors skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (3 pav.). Taip pat nebivololio grupėje nedidėjo svoris ar kūno masės indeksas (47).
NEBIVOLOLIO POVEIKIS OKSIDACINIAM STRESUI IR ATSPARUMUI INSULINUI
Tyrimais įrodyta, kad nebivololis mažina atsparumą insulinui, mažina oksidacinį stresą ir gerina endotelio funkciją. Nebivololio ir metoprololio įtaka metabolizmui vertinta didelės rizikos pacientams, sergantiems hipertenzija, 2 tipo diabetu ir koronarine širdies liga (48). Tik nebivololio grupėje užfiksuotas trigliceridų koncentracijos sumažėjimas (4 pav.). Manoma, kad kitokį tradicinių beta adrenoblokatorių ir nebivololio poveikį angliavandenių ir lipidų metabolizmui gali lemti nebivololio poveikis oksidaciniam stresui (33).
Celik ir kiti (33) tyrė pacientus, sergančius hipertenzija, kuriems 6 mėnesius skirtas gydymas nebivololiu ar metoprololiu. Prieš tyrimą ir jo pabaigoje vertintas kraujo spaudimas, širdies susitraukimų dažnis (ŠSD), oksidacinis stresas (nustatant malonildialdehido koncentraciją), atsparumas insulinui (HOMA indeksas), adiponektino ir tirpaus P selektino koncentracija. Tiek nebivololis, tiek metoprololis reikšmingai sumažino kraujo spaudimą ir ŠSD. Nebivololis, bet ne metoprololis reikšmingai sumažino oksidacinį stresą, HOMA indeksą ir tirpaus P selektino koncentraciją bei padidino adiponektino koncentraciją.
Vienu tyrimu (34) vertintas nebivololio (1,25–5 mg/d.) poveikis KŠL progresavimui ir atsparumui insulinui sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu pacientams, kuriems atlikta aortokoronarinių jungčių operacija (AKJO). Pacientai (vidutinis amžius 56,7±1,3 m.) padalyti į 2 grupes (su atsparumu insulinui (IR) ir be jo) ir 8 savaites gydyti nebivololiu. Tyrimo rezultatai pateikti 1 lentelėje. Matyti, kad abiejose grupėse sumažėjokrūtinės anginos priepuolių dažnis, pagerėjo fizinio krūvio toleravimas ir gyvenimo kokybė. Be to, 1 grupėje (su IR) sumažėjo atsparumas insulinui. Šiuo tyrimu įrodyta, kad nebivololis ne tik mažina atsparumą insulinui, bet ir išemijos požymius. Taigi nebivololis yra veiksmingas antiišeminis vaistas.
APIBENDRINIMAS
Pastaruoju metu vis didesnis dėmesys kreipiamas kraujo spaudimo mažinimui. 2007 metų hipertenzijos gydymo gairėse pabrėžiama, kad svarbiausia yra kraujo spaudimo sumažėjimas perse. Gydant arterinę hipertenziją, beta adrenoblokatoriai rekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo vaistai, kai pacientas kartu serga krūtinės angina, lėtiniu širdies nepakankamumu, tachiaritmija, glaukoma, yra persirgęs miokardo infarktą. Tačiau naujose gairėse (21) pabrėžiama, kad nėra abejonių, jog beta adrenoblokatoriai pasižymi neigiamu metaboliniu poveikiu ir didina naujai diagnozuoto cukrinio diabeto dažnį (22, 23) didesnės rizikos pacientams, pvz., metabolinio sindromo metu ar esant sutrikusiai gliukozės tolerancijai (24, 25). Be to, tyrimuose, vertinančiuose subklinikinį organų taikinių pažeidimą, tradiciniai beta adrenoblokatoriai buvo ne tokie veiksmingi kaip AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai ir kalcio kanalų blokatoriai, mažinant padidėjusią kairiojo skilvelio masę (26), intimos ir medijos storį miego arterijose (27), aortos standumą (28) ir padidėjusį smulkiųjų arterijų sienelės ir spindžio santykį (29–31) (tai ilgainiui gali lemti mažesnį kardioprotekcinį poveikį). Tačiau beta adrenoblokatoriai nėra homogeninė vaistų klasė, ir vazodilataciniai beta adrenoblokatoriai, kaip antai nebivololis ir karvedilolis, nepasižymi tradiciniams beta adrenoblokatoriams būdingomis neigiamomis savybėmis.
Nebivololis (Nebilet) yra lipofi linis trečios kartos beta adrenoblokatorius, kurio vazodilataciją sukelia L-argininas ir azoto oksidas (NO). Nebivololis ne tik veiksmingai mažina kraujo spaudimą, bet ir gerina endotelio funkciją, mažina oksidacinį stresą, ląstelių proliferaciją. Be to, jis palankiai veikia angliavandenių ir lipidų metabolizmą. SENIORS tyrime naujai diagnozuoto diabeto dažnis buvo toks pat nebivololio (Nebilet) ir placebo grupėse (32). Tai ypač svarbu šiais laikais, kai didėja metabolinio sindromo ir cukrinio diabeto paplitimas. Šios Nebilet savybės naudingos hipertenzija sergantiems pacientams, nes užtikrinama papildoma gydymo nauda.
Parengė gyd. Egidija RINKŪNIENĖ