Onkologinių ligų gydymo sukeltas burnos mukozitas ir jo prevencijos bei gydymo galimybės

Burnos mukozitas – tai burnos gleivinės (epitelio ir poepitelinio gleivinės sluoksnių) uždegimas ir išopėjimas, sukeltas piktybinių navikų chemoterapijos ir (ar) spindulinio gydymo. Tai yra dažnas chemoterapija gydomų pacientų negalavimas [1]. Sergančiųjų onkologinėmis ligomis, kuriems išsivysto mukozitas, skaičius labai įvairus, priklausomai nuo taikomo gydymo agresyvumo ir paties paciento savybių. Jei onkologinei ligai gydyti skiriama didelių dozių mieloabliacinė terapija, mukozitas išsivysto beveik 100 proc. atvejų [2]. Dažnai (apie 90 proc. atvejų) minėta patologija išsivysto pacientams, kuriems gydomi galvos ir kaklo navikai, ypač jeigu tuo pačiu metu yra skiriama chemoterapija ir radioterapija [3]. Pastebėta, kad pacientai, kuriems skiriama chemoterapija 5-fluorouracilu (5-FU) [4] ir melphalanu [5], dažniau serga burnos mukozitu nei tie, kuriems skiriami kiti chemoterapiniai preparatai. Sergamumo mukozitu dažnis vėžiu sergantiems ligoniams, kuriems yra taikomas standartinių dozių chemoterapinis gydymas, yra 40–60 proc. [6]. Neretai mukozitas lieka nediagnozuotas arba diagnozuojamas pavėluotai. Taip yra dėl to, kad pacientai dažnai neišsako jokių nusiskundimų (jei mukozitas nėra labai ryškus), ne visais atvejais gydytojai apžiūri paciento burną. Vis dėlto labai svarbu, kad ši patologija būtų diagnozuota kuo anksčiau. Paskutinių tyrimų duomenys rodo, kad ankstyvose stadijose, kai dar nėra išopėjimų, pradėtas gydymas yra kur kas efektyvesnis [7–9]. Kadangi pasaulyje ir Lietuvoje vis daugiau žmonių serga onkologinėmis ligomis, labai dažnai yra taikomas chemoterapinis, radioterapinis gydymas, biologinė terapija, su burnos mukozitu sergančiaisiais ligoniais gali susidurti tiek onkologai, tiek kitų specialybių gydytojai. Šiame straipsnyje trumpai pristatysime chemoterapinius preparatus, turinčius didžiausią įtaką burnos mukozito išsivystymui (1 lentelė) [10], ir šiuo metu pasaulyje bei Lietuvoje įmanomas prevencijos ir gydymo galimybes.

Kaip atpažinti burnos mukozitą?

Gydant onkologinėmis ligomis sergančius pacientus paminėtais preparatais, reikėtų atkreipti dėmesį į paciento burnos gleivinę. Burnos mukozitas dažniausiai atsiranda praėjus 5–10 dienų nuo chemoterapijos pradžios ir trunka 7–14 d. [11]. Burnos mukozitui būdinga:

  1. Eritema ir burnos gleivinės atrofija
  2. Opos, padengtos gelsvai baltomis fibrino apnašomis (pseudomembranomis) nuo 0,5 iki 4 cm diametro dydžio;
  3. Pažeidimai dažniausiai abiejose pusėse. Burnos gleivinės pokyčiai pateikti paveikslėliuose (1–2 pav.). Spontaniškai mukozitas praeina per 2–3 sav., pagyjama be randų. Opos sugyja per 7–10 dienų. Pagrindinis simptomas – skausmas [12].

Prevencija

Daug įvairių metodų išbandyta siekiant apsaugoti pacientus nuo chemoterapijos sukelto burnos mukozito išsivystymo [13]. Nors atliktų atsitiktinių imčių tyrimų duomenys yra riboti, 2007m. Mucositis Study Section of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer ir The International Society for Oral Oncology parengė klinikines praktikos gaires ir aprašė galimai naudingas prevencijos priemones. Tai burnos krioterapija, vaistas paliferminas, mažesnio dažnio lazerio terapija [8]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) gairės aprašo tik peroralinės krioterapijos taikymą pacientams, kuriems skiriamas 5-FU ar didelių dozių melfalanas prieš hematopoetinių ląstelių transplantaciją, ir paliferminas pacientams, kuriems taikomas viso kūno spindulinis gydymas prieš autologinę kaulų čiulpų transplantaciją [14].

Burnos krioterapija atliekama pacientui duodant ledo gabaliukų, kuriuos jis turi laikyti burnoje 30 minučių. Ledo gabaliukų laikymas burnoje tuo metu, kai yra skiriama chemoterapija, sukelia vazokonstrikciją, dėl kurios sumažėja 5-FU poveikis burnos gleivinei. Manoma, kad krioterapija labiausiai gali apsaugoti nuo burnos mukozito išsivystymo tuos pacientus, kurie yra gydomi 5FU boliusais ir didelėmis melfalano dozėmis [15, 16]. Paliferminas – rekombinantis keratocitų augimo faktorius, stimuliuojantis epitelinių ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją. Intraveninio palifermino veiksmingumas buvo įrodytas daugiacentriu dvigubai aklu placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo 212 pacientų. Visiems tiriamiesiems buvo persodinti kaulų čiulpai dėl piktybinės kraujo ligos (prieš kaulų čiulpų transplantaciją buvo taikytas viso kūno švitinimas, skirtas etopozidas ir ciklofosfamidas – vaistai, kurie didina burnos mukozito išsivystymo riziką). Atsitiktiniu būdu pacientai buvo suskirstyti į 2 grupes. 3 dienas prieš ir 3 dienas po kamieninių kraujo ląstelių infuzijos viena grupė gavo paliferminą (60 mcg/kg per dieną), o kitai grupei buvo skirtas placebas.

Rezultatai atskleidė, kad paliferminu gydytiems pacientams rečiau išsivystė 3 ar 4-to laipsnio mukozitas (63 proc., palyginti su 98 proc. placebo grupėje), o ir paties sergamumo mukozitu laikotarpis buvo trumpesnis (6 d. palyginti su 9 d. placebo grupėje). JAV maisto ir vaistų administracija patvirtino palifermino vartojimą pacientams, kuriems skiriama chemoterapija prieš hemopoetinių ląstelių persodinimą, siekiant sumažinti sergamumą mukozitu (ypač sunkiomis jo formomis). Klinikinės gairės rekomenduoja profilaktiškai skirti paliferminą pacientams, sergantiems piktybine kraujo liga, kuriems planuojama kaulų čiulpų transplantacija, o prieš tai bus taikomas chemoterapinis gydymas, didinantis mukozito išsivystymo riziką [17, 18].

Kiti galimi prevencijos metodai

Glutaminas – nukleotidų sintezės pirmtakas, svarbus greitai besidauginančių ląstelių, virškinamojo trakto epitelinių ląstelių šaltinis. Pastebimi prieštaringi duomenys dėl glutamino vartojimo mukozito prevencijai. Mažiausiai dviejuose klinikiniuose tyrimuose peroralinio glutamino vartojimas neapsaugojo nuo mukozito atsiradimo pacientų, gydytų FU terapija, [21, 22], tačiau atliekant tyrimus su vaikais pastebėta galima glutamino nauda. Prieštaringus rezultatus galėtume paaiškinti tuo, kad dėl blogo glutamino tirpumo burnoje sumažėja vaisto bioprieinamumas per burnos gleivinę [23, 24]. Pastebėjus šį faktą, išrasta nauja glutamino vaisto forma – Lglutaminas, kurio bioprieinamumas per burnos gleivinę yra geresnis [25]. Kalcio fosfatas. Burnos skalavimo kalcio fosfatu nauda buvo aprašyta dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime su 95 pacientais, kuriems buvo atliekama kaulų čiulpų transplantacija.

Tyrimo dalyviai atsitiktiniu būdu buvo padalinti į grupes: vieni jų skalavo burną kalcio fosfatu ir fluoridu, kita grupė – tik fluoridu. Pacientams, kurie vartojo kalcio fosfatą, burnos mukozito trukmė buvo reikšmingai trumpesnė (3,7 dienos, palyginti su kita grupe – 7 dienos), buvo silpnesnis skausmas, jie mažiau suvartojo morfino [26]. Yra keletas preparatų, kurie gali būti vartojami mukozito profilaktikai, tačiau nepakanka duomenų įrodyti jų naudą, atliekant kai kuriuos tyrimus jokio teigiamo poveikio nebuvo. Paminėsime keletą preparatų –tai alopurinolis [27], propantelinas [28], chlorheksidinas [29]

Onkologinių ligų gydymo sukeltas burnos mukozitas ir jo prevencijos bei gydymo galimybės

Gydymas

Burnos mukozito gydymo tikslas – simptomų valdymas. Gydymas susideda iš 3 dedamųjų: burnos priežiūros, lokalių gleivinę apsaugančių preparatų ir lokalios ar sisteminės analgezijos [30].

Burnos higiena

Rekomenduojama valyti dantis du kartus per dieną švelniu šepetėliu, gausiai išsiskalauti burną steriliu vandeniu ar druskos ir sodos tirpalu (į 1 l vandens – . šaukštelio druskos ir . šaukštelio sodos), nuolat tikrintis pas odontologą. Taip pat vengti aštraus, sauso, sūraus maisto, produktų, kuriuos reikia ilgai kramtyti. Reikėtų nerūkyti, atsisakyti alkoholio vartojimo, alkoholio turinčių burnos skalavimo skysčių.

Burnos gleivinę padengiančios priemonės

Šie produktai padengia burnos gleivinę ir reikšmingai sumažina skausmą bei ryklės diskomfortą. Lietuvoje yra įregistruotas nauja medicinos priemonė Anaftin, sudarytas iš tikrojo alavijo ir hialurono rūgšties. Anaftin padengia opą ir sudaro apsauginį sluoksnį, kuris apsaugo atviras nervines galūnėles nuo dirginimo, sumažina skausmą ir infekcijos tikimybę, skatina natūralų opų gijimo procesą. Anaftin yra 3 formų, galima pasirinkti individualiai pagal burnos pažeidimo lygį:

  1. Gelis – esant pavienėms burnos opoms ir ribotai pažeistoms vietoms;
  2. Purškalas – esant dauginėms burnos opoms arba opoms sunkiai prieinamose vietose;
  3. Skalavimo skystis – rekomenduojamas esant dauginėms, išplitusioms burnos opoms, kai opų atsiranda pakartotinai.

Anaftin sudėtyje yra vandens, propeno glikolio, polivinilo pirolidono, maltodeks trino, tikrųjų alavijų (Aloe barbadensis), kalio sorbato, natrio benzoato, PEG-40 hidrinto ricinos aliejaus, dinatrio EDTA, benzalkonio chlorido, natrio hialuronato, kvapiųjų medžiagų, natrio sacharino, dikalio glicirizato. Alavijai jau 3500 metų yra vartojami kaip vaistiniai augalai. Alavijų sultyse esančios karboksipeptidazės ir bradikinazės slopina uždegimą, patinimus ir paraudimus, niežulį ir skausmą, kurie atsiranda žaizdai gyjant. Alavijai, kaip parodė tyrimai, taip pat naikina Escherichia coli, kai kurias stafilokokų gentis ir kitas bakterijas, todėl padeda kovoti su žaizdų infekcijomis (tinka negilioms žaizdoms gydyti). Ne mažiau svarbios ir kitos Anaftin sudedamosios dalys. Hidrintas ricinų aliejus atlieka drėkiklio, minkštiklio, emulsiklio vaidmenį.

Propileno glikolis taip pat suteikia drėkinamųjų savybių Anaftin purškalui, gelis ir burnos skalavimo skystis skatina negyvų ląstelių pašalinimą ir viršutinio epidermio sluoksnio atsinaujinimą. Benzalkonio chloridas veikia antiseptiškai, prisideda naikinant daugelį bakterijų ir kai kuriuos grybelius. Kalio sorbatas yra efektyvi asmeninių higienos priemonių sudedamoji dalis, pasižymi mikroorganizmų vystymosi stabdymo savybėmis. Natrio benzoatas prisideda prie grybelių dauginimosi slopinimo. Dinatrio EDTA vartojamas kaip konservantas, chelatorius ir stabilizatorius, stiprina valomąsias / prausiamąsias įvairių preparatų savybes, apsaugo odą, gleivines nuo neigiamo kieto vandens poveikio, susijungdamas su vandenyje esančiais metalo jonais ir juos neutralizuodamas.

Natrio hialuronatas dažnai vartojamas gilioms žaizdoms ir odos pažeidimams valyti, drėkinti. Jis palaiko tinkamas gijimo sąlygas. Tokia Anaftin sudėtis užtikrina gerą burnos higienos priežiūrą. Esant burnos gleivinės pažeidimams, purškiamas ant pažeistos burnos vietos tris keturis kartus arba dažniau, jei reikia. Preparato purkšti tiek, kad padengtų pažeistą plotą. Siekiant geriausių gydymo rezultatų, pavartojus Anaftin rekomenduojama bent valandą nevalgyti ir negerti [31, 32].

Vietinė ir sisteminė analgezija

Skausmo malšinimas yra svarbiausias simptominio mukozito gydymo aspektas. Vietinis lidokaino tirpalas palengvina skausmą, tačiau veikia gana trumpai, tad turi būti dažnai vartojamas [33]. Neretai rinkoje galima rasti preparatų, kuriuos sudaro vietiškai veikiantis lidokainas ir gleivinę saugančios bei valomosios medžiagos. Šis kompleksas yra vadinamas „stebuklingu skysčiu burnai skalauti“ (angl. miracle mouth wash). Vietinis morfino sulfato vartojimas gali sutrumpinti burnos skausmo trukmę ir intensyvumą, net nesant sisteminės absorbcijos. Vis dėlto, kadangi daugelis geriamųjų morfino sulfato preparatų turi glicerino, etanolio ar abiejų medžiagų kartu, nerekomenduojama jų skirti burnos mukozitui gydyti. Minėtos medžiagos gali tiesiogiai pažeisti burnos gleivinę [34]. Jei vietiškai veikiantys analgetikai nenumalšina skausmo, skiriami sisteminiai geriamieji ar intraveniniai opioidai. Pirmos eilės – morfinas. Jei pacientas gali nuryti, reikėtų skirti pirmiausia geriamąsias formas, o tik vėliau pereiti prie injekcinių [35].

Stipriais įrodymais pagrįstos mukozito prevenci - jos ir gydymo rekomendacijos

2014 m. daugianacionalinio palaikomojo vėžio gydymo asociacija ir Tarptautinė burnos onkologijos draugija paskelbė chemoterapijos sukelto burnos mukozito prevencijos ir gydymo gaires. Šiame straipsnyje pateiksime tik stipriais įrodymais pagrįstas rekomendacijas:

  1. Specialistai rekomenduoja skirti 30 min. krioterapiją pacientams, kuriems yra taikoma 5-fluoruracilo boliusų chemoterapija (įrodymo lygmuo II).
  2. Specialistai rekomenduoja, kad rekombinantinis žmogaus keratinocitų augimo faktorius-1 (paliferminas) turėtų būti vartojamas burnos mukozito prevencijai (60 mcg/kg per dieną 3 dienas prieš planuojamą chemoterapinį gydymą ir 3 dienas po transplantacijos) pacientams, kuriems skiriama didelių dozių chemoterapija ar viso kūno radioterapija, po to taikant autologinę kaulų čiulpų transplantaciją esant piktybinei kraujo ligai (įrodymo lygmuo II).
  3. Specialistai rekomenduoja, kad mažo lygio lazerio terapija (bangų ilgis 650 nm, galia 40 mW ir kiekvienas kvadratinis cm gydomas reikiamą laiką 2 J/cm2) turi būti skiriama burnos mukozito prevencijai pacientams, kuriems yra taikoma chemopoetinių ląstelių transplantacija dėl didelių dozių chemoterapijos su ar be viso kūno švitinimo (įrodymo lygmuo II).

Specialistai rekomenduoja, kad, esant skausmui, atsiradusiam dėl burnos mukozito, turėtų būti skiriamas morfinas pacientams, kuriems yra atliekama kaulų čiulpų transplantacija (įrodymo lygmuo II). Specialistai rekomenduoja, kad burnos plovimas benzidaminais turėtų būti skiriamas burnos mukozito prevencijai pacientams, kuriems diagnozuotas galvos ar kaklo vėžys ir kurie yra gydomi vidutinėmis radioterapijos dozėmis (iki 50 Gy), kai kartu nėra skiriama chemoterapija (įrodymo lygmuo I) [36].

Apibendrinimas

Burnos mukozitas – labai rimta vėžio gydymo komplikacija. Dažniausia jis atsiranda po 5–10 dienų nuo chemoterapijos pradžios ir trunka 7–14 dienų. Liga gali pasireikšti nedideliu burnos skausmingumu, tačiau sunkesniais atvejais gali susiformuoti opos, atsirasti intensyvus skausmas, apribojantis valgymą, gėrimą. Labai svarbu mokėti atpažinti burnos mukozitą. Siekiant išvengti burnos mukozito išsivystymo, skiriama burnos krioterapija, paliferminas, mažesnio dažnio lazerio terapija (stipriais įrodymais pagrįstos prevencinės priemonės). Jau diagnozavus mukozitą rekomenduojama taisyklinga burnos priežiūra, lokalios gleivinę apsaugančios medicinos priemonės (pvz., Anaftin), vietiniai ar sisteminio poveikio analgetikai, pirmenybė teikiama morfinui.

Parengė gyd. Ernesta Vanharienė

Šaltinis: „Internistas“ priedo „Onkologija“, 2016 m. / 1