ĮVADAS

Protonų pompos inhibitoriai (PPI) ir H2 receptorių blokatoriai yra pagrindiniai ir stipriausiai skrandžio rūgšties sekreciją mažinantys vaistai. Todėl jie plačiai vartojami padidėjusio rūgštingumo sukeltoms ligoms (opaligei, gastroezofaginiam refliuksui ir kitoms) gydyti. Vien 2006 m. išlaidos šiems vaistams sudarė 595 mln. EUR Anglijoje (1) ir 7 mlrd. Britanijos svarų visame pasaulyje (2). Tačiau tyrimai rodo, kad pasaulyje PPI pirminės ir antrinės sveikatos priežiūros grandyse skiriami pernelyg dažnai (3–9).
Australijos ligoninėse net 63 proc. pacientų vartojo PPI nesant reikiamų indikacijų (3), Airijoje 33 proc. (4), o Jungtinėje Karalystėje 67 proc. (5). JAV atliktu tyrimu nustatyta, kad hospitalizuojami PPI vartojo apie 20 proc. pacientų, 40 proc. iš jų ligoninėje šių vaistų vartojo profilaktiškai, o išrašant PPI vartojo jau apie pusę pacientų (6). Be to, paaiškėjo, kad net 90 proc. ligonių jų vartojo nesant reikiamų indikacijų, nebent kada nors anamnezėje buvęs gastroezofaginis refliuksas būtų laikomas pagrįsta indikacija (6). Taigi, 25–70 proc. pacientų šių vaistų vartojo nepagrįstai. Tai reiškia, kad pasaulyje net 2 mlrd. Britanijos svarų protonų pompos inhibitoriams kasmet išleidžiama be reikalo.
PPI yra gana saugūs ir tikrai veiksmingi vaistai, o rimčiausias nepageidaujamas poveikis – galvos skausmas ir viduriavimas. Visgi veiksmingas skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas gali skatinti viršutinio virškinimo trakto dalies bakterinės floros vešėjimą, o todėl – ir malabsorbcijos, žarnyno bei kitų organų infekciją. Tad pastaraisiais metais nemažai tyrimų siekė įvertinti žarnyno infekcijų rizikos ir PPI vartojimo ryšį.
 
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIAI IR GASTROENTERITAS
Skrandžio rūgštis – svarbus veiksnys, šalinantis į virškinimo traktą patekusias bakterijas, todėl padidėjęs skrandžio pH gali lemti patogeninių mikroorganizmų gausėjimą. Žarnyno infekcijų ir skrandžio rūgštingumo mažinimo, vartojant PPI ir H2 blokatorius, ryšiui nustatyti atlikta metaanalizė (10), į kurią buvo įtraukti 25 perspektyviniai tyrimai (juose dalyvavo 29 748 pacientai) (11–35). 19 iš šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 18 468 pacientai, analizavo skrandžio rūgštingumo įtaką C. difficile infekcijos atsiradimui, o 6 (11 280 pacientų) – kitų žarnyno infekcijų riziką.
Išanalizavus duomenis paaiškėjo, kad vartojant skrandžio rūgšties sekreciją slopinančių vaistų kitų žarnyno infekcijų, sukeltų ne C. difficile, rizika padidėja 2,55 karto, t. y. santykinė rizika (SR) yra 2,55 (95 proc. PI 1,53–4,26). Iš 6 tyrimų keturi vertino PPI įtaką gastroenterito rizikai (12, 19, 22, 27). Juose gastroenterito SR buvo 3,33 (95 proc. PI 1,84–6,02) (1 pav.). Lyginant su H2 blokatorių įtaka žarnyno infekcijoms, PPI įtaka buvo stipresnė, tačiau patikimumas ribinis (p=0,08).


 

1 pav. Ne C. difficile sukeltų žarnyno infekcijų rizika vartojant PPI
Odds ratio (95 proc. confidence interval)         Santykinė rizika (95 proc. PI)
Protonų pompos inhibitoriai - svarbi virškinimo trakto infekcijas skatinanti priežastis
Control at high risk              Didelės rizikos kontrolinė grupė
PPI at high risk     Didelės rizikos PPI vartotojų grupė
Combined (random)             Bendras rezultatas
 
Analogiški rezultatai gauti ir atliekant kitą, perspektyvinį, atvejo bei kontrolės tyrimą, kuriame dalyvavo 56 414 pacientų nuo 20 iki 74 metų. 6414 pacientų buvo diagnozuotas infekcinis gastroenteritas, atsižvelgiant į pradėtą viduriavimą slopinančių vaistų vartojimą (36). Į tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, sergantys onkologinėmis ligomis, žarnų uždegimu ar piktnaudžiaujantys alkoholiu, nes jiems gastroenterito rizika jau savaime didesnė. Viduriuojantiems pacientams išmatose turėjo būti nustatyta specifinė bakterija (Salmonella, Campylobacter, Shigella, Clostridium ar kita).
Išanalizavus duomenis paaiškėjo, kad skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas padidino riziką susirgti žarnyno infekcijomis. Gastroenterito rizika vartojusiems PPI pacientams buvo 2,9 (95 proc. PI 2,8–3,5) ir didėjo priklausomai nuo PPI dozės. Didelę PPI dozę kartą per dieną vartojusiems pacientams gastroenterito SR padidėjo iki 3,2 (95 proc. PI 0,5–19,4), o du kartus vartojusiems – net iki 5,3 (95 proc. PI 2,81–10,3). Paaiškėjo, kad rizika nepriklausė nuo gydymo trukmės, o vartojant H2 blokatorius gastroenterito SR buvo 1,1 (95 proc. PI 0,9–1,4), nepriklausė nuo gydymo trukmės ir vaistų dozės.
Dažniausiai pacientų, susirgusių gastroenteritu, išmatose buvo nustatytos Campylobacter (N=4124) ir Salmonella (N=1885), rečiau Shigella (N=312) ir Clostridium (N=31) genties bakterijos.
Taigi, akivaizdu, kad PPI vartojimas statistiškai reikšmingai padidina žarnyno infekcijų riziką (36), o vartojant H2 blokatorių bakterinių infekcijų rizika taip ryškiai nepadidėja.
 
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIAI PADIDINA CLOSTRIDIUM DIFFICILE SUKELTO KOLITO RIZIKĄ
Analizuojant anksčiau minėtai metaanalizei (10) naudotų tyrimų duomenis (18 468 pacientai) (11, 13–18, 23–26, 28–35) nustatytas statistiškai reikšmingas skrandžio rūgšties sekrecijos mažinimo ir C. difficile sukelto kolito ryšys – SR 1,95 (95 proc. PI 1,48–2,58). Vartojant H2 blokatorių, C. difficile infekcijos rizika buvo 1,48 (95 proc. PI 1,06–2,06). Vartojant PPI šios infekcijos rizika buvo didesnė – SR 2,05 (95 proc. PI 1,47–2,85) (2 pav.).


2 pav. C. difficile infekcijosrizika vartojant protonų pompos inhibitorių
 
Odds ratio (95 proc. confidence interval)         Santykinė rizika (95 proc. PI)
 
Protonų pompos inhibitoriai - svarbi virškinimo trakto infekcijas skatinanti priežastis
Control at high risk              Didelės rizikos kontrolinė grupė
PPI at high risk     Didelės rizikos PPI vartotojų grupė
Combined (random)             Bendras rezultatas
 
C. difficile rizika vartojant PPI buvo mažesnė nei kitų žarnyno infekcijų rizika, tačiau skirtumo patikimumas ribinis (p=0,09).
Panašūs duomenys gauti atlikus perspektyvinį atvejo ir kontrolės tyrimą: buvo tiriama C. difficile infekcijos rizika pacientams, nesigydžiusiems ir vartojantiems PPI stacionare (37). Tyrime dalyvavo 481 pacientas, atrinktas pagal gautą informaciją apie skirtą gydymą geriamuoju vankomicinu. Iš jų 317 (65,9 proc.) iki tol metus nebuvo gydyti jokiame stacionare. PPI vartojimas reikšmingai padidino sergamumą C. difficile infekcija – SR 3,5 (95 proc. PI 2,3–5,2); vartojančių H2 blokatorių SR buvo mažesnė, tik 1,4 (95 proc. PI 0,8–2,5; skirtumas statistiškai nereikšmingas). Be abejo, svarbiausias vaidmuo didinant infekcijos C. difficile riziką teko antibiotikams, tačiau net 45 proc. tirtų asmenų 90 dienų iki viduriavimo nebuvo vartoję jokių antibiotikų.
Taigi, šiuo tyrimu nustatyta statistiškai reikšmingai didesnė infekcijos C. difficile rizika PPI vartojusiems pacientams. Kita vertus, žinoma, kad C. difficile sporų didesnis atsparumas skrandžio rūgščiai pagerina šio mikroorganizmo kolonizacijos galimybes (38), todėl skrandžio rūgštingumą mažinančių vaistų vartojimas mažiau lemia C. difficile infekcijos vystymąsi, palyginti su kitų patogenų (kurie jautrūs skrandžio rūgšties poveikiui) sukeltos infekcijos rizika.
 
APTARIMAS
Žarnyno infekcijų rizikos didėjimą, vartojant skirtingų skrandžio rūgšties sekreciją mažinančių vaistų, galima paaiškinti tam tikrais vaistų veikimo ypatumais. Pirmiausia tai gali būti susiję su skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo lygiu: H2 blokatoriai ją slopina silpniau nei PPI, o bakterijų dauginimuisi svarbu, kad pH>4 išliktų kuo ilgiau. Jeigu pH<4 būna bent kelias valandas per parą, bakterijų dauginimasis nuslopinamas (40). Tyrimų duomenimis, pH>3 ir pH>4 gydomiems terapinėmis PPI dozėmis pacientams būna ilgesnį laiką nei gydomiems H2 blokatoriais (41). Skirtingą PPI ir H2 blokatorių skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo veiksmingumą įrodo ir duomenys apie bakterijų kolonizaciją: net 53 proc. omeprazolio vartojusių asmenų rasta patogeninių žarnyno bakterijų, o tarp vartojančių cimetidino tokių asmenų buvo tik 17 proc. (42). Taigi skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas sutrikdo pirmą apsaugos nuo patekusių į virškinimo traktą mikroorganizmų grandį. Tačiau gastroenteritui vystytis svarbiausia ne vaistų galėjimas slopinti skrandžio rūgšties sekreciją, o šio poveikio trukmė (43, 44).
Tai, kad didesnė PPI dozė susijusi su didesne žarnyno infekcijų rizika, taip pat remia idėją, kad svarbiausią vaidmenį vystantis Salmonella ir Campylobacter sukeltam gastroenteritui atlieka būtent stipresnis skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas, tačiau apie H2 blokatorių didesnių dozių įtaką infekcijų rizikai duomenų nepakanka.
Yra duomenų ir apie PPI poveikį leukocitų funkcijoms. Vienkartinė 40 mg omeprazolio dozė didina neutrofilų laisvųjų radikalų gamybą ir slopina baktericidinį jų poveikį Escherichia coli apie 30 proc. (45). Ranitidinas neveikia laisvųjų radikalų gamybos, cimetidinas ir famotidinas tik nežymiai slopina neutrofilų aktyvumą (46). PPI taip pat veikia pagrindinį uždegimo proceso etapą – uždegimo ląstelių migraciją į uždegimo židinį. Cirkuliuojantys leukocitai į infekcijos židinį patenka dalyvaujant endotelio ląstelių ir leukocitų adhezijos molekulėms (47), o PPI, bet ne H2 blokatoriai slopina kai kurių iš jų raišką leukocitų membranos paviršiuje, todėl silpnėja adhezijos procesas ir endotelio ląstelių aktyvinimas (48).
 
APIBENDRINIMAS
Padidėjusio skrandžio sulčių rūgštingumo sukeltų ligų gydymas protonų pompos inhibitoriais (PPI) ir H2 blokatoriais yra veiksmingas ir gana saugus. Tačiau PPI vartojimas pastaraisiais metais dramatiškai didėja, o tyrimai rodo, kad 25–70 proc. pacientų šių vaistų vartoja nepagrįstai. Skrandžio rūgšties sekreciją slopinančių vaistų empirinį skyrimą pacientams skatina dispepsijos gydymo gairės (49). Viršutinio virškinimo trakto simptomus junta labai daug pacientų (50), jie reikšmingai pablogina gyvenimo kokybę, o pradėjus vartoti PPI ar H2 blokatorių savijauta greitai pagerėja (39).
Nepaisant neabejotinos skrandžio rūgšties sekreciją slopinančių vaistų naudos, rekomenduojama prieš skiriant vieną iš jų, ar tai PPI, ar H2 blokatorius, įvertinti rizikos ir naudos santykį. Tai ypač aktualu didesnės žarnyno infekcijų rizikos asmenims, pvz., keliaujantiems į padidėjusios rizikos kraštus, stacionare gydomiems ir ypač antibiotikų vartojantiems pacientams, neįgaliems, vyresnio amžiaus, inkstų funkcijos nepakankamumu, piktybiniais navikais ir/ar sergantiems žarnų uždegimu. Ši rekomendacija susijusi su padidėjusia infekcinio gastroenterito ir C. difficile sukeltos žarnyno infekcijos rizika, ypač vartojant PPI.
 
Parengė gyd. L. VAITKEVIČIŪTĖ
Gauta: 2008-12-12
Pateikta spaudai: 2008-12-23
 
1.          National Health Service. PACT centre pages. Drugs for dyspepsia. 2006. www.ppa.nhs.uk//news/pact-082004.htm.
2.          IMS Health Report. Leading therapy classes by global pharmaceutical sales. 2006.http://www.imshealth.com/ims/portal/front/ articleC/0,2777,6025_80528184_80530441,00.html.
3.          Naunton M, Peterson GM, Bleasel MD. Overuse of proton pump inhibitors. J Clin Pharm Ther 2000;25:333-40.
4.          Mat Saad AZ, Collins N, Lobo MM, O’Connor HJ. Proton pump inhibitors: a survey of prescribing in an Irish general hospital. Int J Clin Pract 2005;59:31-4.
5.          Walker NM, McDonald J. An evaluation of the use of proton pump inhibitors. Pharm World Sci 2001;23:116-7.
6.          Pham CQD, Regal RE, Bostwick TR, Knauf KS. Acid suppressive therapy use on an inpatient internal medicine service. Ann Pharmacother 2006;40:1261-6.
7.          Grant K, Al-Adhami N, Tordoff J, Livesey J, Barbezat G, Reith D. Continuation of proton pump inhibitors from hospital to community. Pharm World Sci 2006;28:189-93.
8.          Bjornsson E, Abrahamsson H, Simren M, Mattsson N, Jensen C, Agerforz P, et al. Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long term therapy: a double blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:945-54.
9.          Batuwitage B, Kingham JCG, Morgan NE, Bartlett RL. Inappropriate prescribing of proton pump inhibitors in primary care. Postgrad Med J 2007;83:66-8.
10.       Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic Rewiew of the Risk of Enteric Infection in Patients Taking Acid Suppression. Am J Gastroenterol. 2007;102:2047-2056.
11.       Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, et al. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: Cohort and case-control studies.CMAJ.2004;171:33-8.
12.       Rodriguez LAG, Ruigomez A. Gastric acid, acid-suppressing drugs, and bacterial gastroenteritis: how much of a risk? Epidemiology. 1997;8:571-4.
13.       Gerdig D, Olson M, Peterson L, et al. Clostridium difficile associated diarrhea and colitis in adults. Arch Intern Med. 1986;146:95-100.
14.       Shah S, Lewis A, Leopold D, et al. Gastric acid suppression does not promote clostridial diarrhea in eldery. Q J Med. 2000;93:175-81.
15.       Cunningham R, Dale B, Undy B, et al. Proton pump inhibitors as a risk factor for Clostridium difficile diarrhea. J Hosp Infect.2003;54:243-5.
16.       Nath SK, Salama S, Persaud D, et al. Drug risk factors associated with a sustained outbreak of Clostridium difficile diarrhea in teaching hospital. Can J Infect Dis.1994;5:270-5.
17.       Aziz EE, Ayis S, Gould FK, et al. Risk factors for the development of Clostridium difficile toxin-associated diarrhea: A pilot study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10:303-8.
18.       Yip C, Loeb M, Salama S, et al. Quinolone use as a risk factor for nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhea. Infect Control Hosp Epidemiol. 2001;22:572-5.
19.       Neal KR, Scott HM, Slack RCB, et al. Omeprazole as a risk factor for Campylobacter gastroenteritis: Case control study. BMJ. 1996;3:414-5.
20.       Neal KR, Brij SO, Slack RCB, et al. Recent treatment with H2 anategonists and antibiotics and gastric surgery as risk factors for Salmonella infection. BMJ.1994;308:176.
21.       Banatvala N, Cramp A, Jones IR, et al. Salmonellosis in North Thames (East), UK: Associated risk factors. Epidemiol Infect 1999;122:201-7.
22.       Neal KR, Slack RCB. Diabetes mellitus, anti-secretory drugs and other risk factors for Campylobacter gastroenteritis in adults: A case control study. Epidemiol Infect.1997;119:307-11.
23.       Jensen GL, Bross JE, Bourbeau PP, et al. Risk factors for Clostridium difficile stool cytotoxin b among critically ill patients: Role of sucralfate. J Infect Dis. 1994;170:227-30.
24.       Brown E, Talbot GH, Axelrod P, et al. Risk factors for Clostridium difficile toxin-associated diarrhea. Infect Control Hosp Epidemiol.1990;11:283-90.
25.       Watanakunakorn PW, Watanakunakorn C, Hazy J. Risk factors associated with Clostridium difficile diarrhea in hospitalized adult patients: A case control study-sucralfate ingestion is not a negative risk factor. Infect Control Hosp Epidemiol.1996;17:232-5.
26.       Gillis C, Fardy J, Hutchinson J. Proton pump inhibitors:Are they a risk factor for Clostridium difficile diarrhea: A case-control study. Gastroenterol.2006;20(Suppl A):191.
27.       Doorduyn Y, Van Den Brandhof WE, Van Duynhoven YTHP, et al. Risk factors for Salmonella enteritidis and Typhimurium (DT104 and non-DT104) infections in the Netherlands: Predominant roles for raw eggs in enteritidis and sandboxes in Typhimurium infections. Epidemiol Infect.2006;134:617-26.
28.       Nelson DE, Auerbach SB, Baltch AL, et al. Epidemic Clostridium difficile-associated diarrhea: Role of second and third-generation cephalosporins. Infect Control Hosp Epidemiol.1994;15:88-94.
29.       Dial S, Delaney JAC, Barcun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-aquired Clostridium difficile-associated diarrhea. JAMA.2005;294:2989-95.
30.       Loo VG, Poirier L, Miller MA, et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med.2005;353:2442-9.
31.       Modena S, Bearelly D, Swartz K, et al. Clostridium difficile among hospitalized patients receiving antibiotics: A case-control study. Infect Control Hosp Epidemiol.2005;26:685-90.
32.       Muto CA, Pokrywka M, Shutt K, et al. Alarge outbreak of Clostridium difficile-associated disease with an unexpected proportion of deaths and colectomies at a teaching hospital following increased flouroquinolone use. Infect Control Hosp Epidemiol.2005;26:273-80.
33.       Al-Tureihi FIJ, Hassoun A, Wolf-Klein G, et al. Albumin, lengh of stay, and proton pump inhibitors: Key factors in Clostridium difficile-associated disease in nursing home patients. J Am Med Dir Assoc.2005;6:105-8.
34.       Kyne L, Sougioultzis S, McFarland LV, et al. Underlying disease severity as major risk factor for nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhea. Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:653-9.
35.       Simor AE, Yake SL, Tsimidis K. Infection due to Clostridium difficile among eldery residents of a long-term-care facility. Clin Infect Dis.1993;17:672-8.
36.       Rodriguez LAG, Ruigomez A, Panes J. Use of Acid-Suppresing Drugs and the Risk of Bacterial Gastroenteritis. Clin Gastroenterol and Hepatol. 2007;5:1418-1423.
37.       Dial S, Delaney JAC, Schneider V, Suisa S. Proton pump inhibitor use and risk of community-acuired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy. CMAJ.2006;175(7):745-8.
38.       Poutanen SM, Simor AE. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. CMAJ.2004;17:51-8.
39.       Dial S, Delaney JA, Barkun AN, et al. Gastric acid-suppressive agents and risk of Clostridium difficile-associated disease [letter]. JAMA 2006;295:2600-1.
40.       Hill M. Normal and pathological microbial flora of the upper gastrointestinal tract. Scand J Gastroenterol Suppl. 1985;111:1-6.
41.       Blum RA, Shi H, Karol MD, et al. The comparative effects of lansoprazole, omeprazole, and ranitidine in suppressing gastric acid secretion. Clin Ther. 1997;19:1013-1023.
42.       Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomized double blind study. Gut. 1996;39:54-59.
43.       Shimatani T, Inoue M, Kuroiwa T, et al. Rabeprazole 10mg twice daily is superior to 20mg once daily for night-time gastric acid suppression. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:113-122.
44.       Katz PO, Hatlebakk JG, Castell DO. Gastric acidity and acid breakthrough with twice-daily omeprazole or lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:709-714.
45.       Zedwitz-Liebenstein K, Wenisch C, Patruta S, et al. Omeprazole treatment diminishes intra- and extracellular neutrophil reactive oxygen production and bacterial activity. Crit Care Med. 2002;30:1118-1122.
46.       Mikawa K, Akamatsu H, Nishina K, et al. The effects of cimetidine, ranitidine, and famotidine on human neutrophil functions. Anesth Analg. 1999;89:218-224.
47.       Panes J, Granger DN. Leukocyte-endothelial cell interactions: molecular mechanisms and implications in gastrointestinal didease. Gastroenterology. 1998;114:1066-1090.
48.       Yoshida N, Yoshikawa T, Tanaka Y, et al. Anew mechanism for anti-inflamatory actions of proton pump inhibitors-inhibitory effects on neutrophil-endothelial cell interactions. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14(Suppl1):74-81.
49.       Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American Gastroenterological Association Technical Review on the evaluation of dyspepsia. Gastroenterology. 2005;129:1756-80.
50.       Moayyedi P, Forman D, Braunholtz D, et al. The proportion of upper gastrointestinal symptoms in the community associated with Helicobacter pylori, lifestyle factors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol. 2000;95:1448-55.
51.       El-Dika S, Guyatt GH, Armstrong D, et al. The impact of illness in patients with moderate to severe gastro-esophageal reflux disease. BMC Gastroenterol. 2005;5:23-30.