Protonų siurblio inhibitoriai (PSI) yra vieni dažniausiai klinikinėje praktikoje vartojamų vaistų. PSI populiarumą lemia dvi svarbios šių vaistų savybės: terapinis (antisekrecinis) aktyvumas ir palyginti nedidelis toksiškumas, geras toleravimas.

Populiarumas neapsaugo nuo nesėkmių

PSI pardavimai pasauliniu mastu pastarąjį dešimtmetį augo kaip ant mielių. 2006 metais vien Jungtinėje Karalystėje išlaidos šiems vaistams sudarė 425 mln. svarų sterlingų (595 mln. eurų), o pasaulyje – per 7 mlrd. svarų sterlingų. 

Pagrįstai kyla klausimas, ar PSI nėra pernelyg dažnai vartojami, t. y. ar jie nėra skiriami nesant būtinų indikacijų labai aktyviai slopinti skrandžio hipersekreciją. Kita vertus, ar perdėm aktyvus hipersekrecijos slopinimas nėra žalingas? Pastaraisiais metais mokslinėje medicinos literatūroje pasirodė pranešimų apie rimtus šalutinius reiškinius ir komplikacijas, atsirandančius vartojant PSI, ypač ilgesnį laiką ir nesant pagrįstų indikacijų. Pavojingiausios komplikacijos – virškinamojo trakto (skrandžio) rūgštinės barjerinės funkcijos pažeidimas ir enterinės (Clostridium difficile ir kt.), rečiau – plaučių (dėl aspiracijos ir kt.) infekcijos, taip pat osteoporozės spartesnis progresavimas ir su kaulų retėjimu susiję padariniai.

Naujausi tyrimai pagrindė nuogąstavimus, kad protonų siurblio inhibitoriai nepagrįstai dažnai vartojami ir pirminėje (šeimos gydytojo), ir antrinėje (gastroenterologijos ir kt.) sveikatos priežiūros grandyse. M. Naunton, G. M. Peterson ir kolegų duomenimis, nuo 25 iki 70 proc. atvejų PSI gydytojai pacientams išrašo nesant motyvuotų klinikinių indikacijų. Vien tik Jungtinės Karalystės Nacionalinis sveikatos biudžetas dėl nepagrįsto PSI vartojimo kiekvienais metais praranda ne mažiau kaip 100 mln. svarų sterlingų. Pasaulio mastu tai sudaro beveik 2 mlrd. svarų sterlingų.

Pirmasis generinis PSI omeprozolas klinikinėje praktikoje pasirodė 2002 metais. Dabartiniu metu šis vaistas užima 4/5 PSI rinkos Jungtinėje Karalystėje. Palyginti su 2002 metais, PSI suvartojimas daugelyje šalių išaugo daugiau negu du kartus. Šio fenomeno priežastis sunku paaiškinti. Tiesa, pastaruoju metu pastebimas PSI vartojimo mažėjimas, nors generinių PSI preparatų rinkoje daugėja, šių vaistų kaina natūraliai krinta. Šias tendencijas galima aiškinti ir paviešintais naujais faktais apie PSI šalutinį poveikį, kuris tam tikrais atvejais gali būti pacientui netgi grėsmingas.

Šios ir kitos aplinkybės (ne paskutinėje vietoje  ir gerokai didesnė negu kitų antisekrecinių vaistų PSI kaina) paskatino įvairių šalių ekspertus peržiūrėti ir pakoreguoti gydymo PSI indikacijų susitarimus. Nacionalinis sveikatos ir klinikinio meistriškumo institutas (NICE) jau 2000 metais patvirtino PSI klinikinio taikymo indikacijų gaires. Šiame dokumente PSI vartojimas, ypač ilgalaikis, griežtai apibrėžtas. Jei šių rekomendacijų būtų paisoma (o tai reikėtų daryti), išlaidos PSI reikšmingai sumažėtų.

Tyrimai rodo, kad net iki 90 proc. funkcinių dispepsijų dabar yra gydomos PSI, bet, vadovaudamiesi NICE rekomendacijomis, PSI gydytojai turėtų skirti gerokai mažesnei daliai funkcine dispepsija sergančių asmenų.

Įvairių autorių duomenimis, PSI nepagrįstai savo pacientams kartais skiria ne tik bendrosios praktikos gydytojai, bet ir gydytojai specialistai, gastroenterologai. Nustatyta, kad iki 63 proc. Australijos ligoninių stacionaruose PSI gydomų pacientų (Airijoje – iki 33 proc., Jungtinėje Karalystėje – iki 67 proc.) šiuos vaistus vartojo nesant klinikiškai pagrįstų indikacijų, patvirtintų šiose šalyse! Kas penktas Mičigano valstijos (JAV) ligoninėse besigydantis pacientas hospitalizavimo (dėl bet kokios ligos) metu vartojo PSI, o begulint ligoninėje PSI buvo paskiriama 40 proc. pacientų – daugiausia „profilaktikos sumetimais“. Kas antras šioje valstijoje iš ligoninės išrašomas žmogus vartojo PSI – tai yra daugiau negu dukart tiek, kiek hospitalizuotų. Tyrimo autoriai nurodo, kad apie 90 proc. šių ligonių PSI buvo skiriama nesant klinikinio būtinumo, neretai remiantis vien anamnezėje kažkada pasitaikydavusiais padidėjusio rūgštingumo simptomais: rėmeniu, deginimu už krūtinkaulio ar „atpylimu rūgštimis“. 

Panaši padėtis ir ambulatorinėje sveikatos priežiūros grandyje. Antai, vieno tyrimo duomenimis, Naujojoje Zelandijoje apie 40 proc. ligoninėse gydytų pacientų vartojo PSI nesant aprobuotų indikacijų. Du iš trijų šių pacientų PSI vartojo ir išrašant iš ligoninės, o dauguma – ir praėjus šešiems mėnesiams po stacionarinio gydymo. Jungtinės Karalystės tyrėjai duomenų apie PSI paskyrimą rado 1 iš 5 „išrašų“ iš stacionaro (epikrizių). Tik kas trečioje epikrizėje buvo nurodyta, kad PSI vartojimo reikalingumą būtina iš naujo įvertinti po kurio laiko. Tik pusėje epikrizių paaiškinta, kodėl pacientui skiriamas gydymas PSI preparatu.

Kas ketvirtas į Velso (Didžioji Britanija) ligonines dėl urgentinės būklės hospitalizuojamas pacientas, kito tyrimo duomenimis, namuose vartojo PSI, tačiau tik kas antram iš jų buvo indikacijų gydyti šiais vaistais.

Pervertinta reikšmė

Protonų siurblio inhibitoriams tenka labai svarbus vaidmuo gydant virškinamojo trakto padidėjusio rūgštingumo ligas. Šie vaistai veiksmingai slopina gastroezofaginio refliukso, duodenito, pepsinės opinės ligos simptomus, PSI vartojami jatrogeninio acidizmo gydymui ir profilaktikai. Kai kurių tyrimų duomenimis, antisekrecinis PSI aktyvumas apie 1,4 karto didesnis negu H2 receptorių blokatorių – nelygu, kokius konkrečius preparatus lyginsime. Pavartoti geriamieji PSI greitai nuslopina rėmenį, refliuksą ir kitus varginančius padidėjusio rūgštingumo simptomus, todėl pacientai noriai vartoja šiuos vaistus. Tačiau ekspertai įspėja, kad negalima neįvertinti ir potencialios rizikos, kuri kyla gydantis protono siurblio inhibitoriais. Pastaraisiais metais surinkta svarių įrodymų, kad, vartojant PSI, padidėja bakterinės pneumonijos, Campylobacter sukelto enterito, ir net dvigubai – Clostridium difficile infekcijos rizika. 

Tyrėjai nurodo, kad gydymas protonų siurblio inhibitoriais taip pat padidina intersticinio nefrito ir osteoporozės atsiradimo bei progresavimo (Yang Y., Lewis  J. ir kt., JAMA, 2006: 296) tikimybę.

PSI ir osteoporozė

Osteoporozė, arba kaulų retėjimas, yra viena reikšmingiausių ir sudėtingiausių šiuolaikinės visuomenės sveikatos ir gyvenimo kokybės problemų. Fiziologinis kaulų retėjimas yra neišvengiamas organizmo senėjimo, involiucijos, palydovas. Kaulų masė ir mineralų tankis pradeda mažėti jau nuo 30–35-tų gyvenimo metų. Moterims šis procesas ypač sustiprėja menopauzės periodu, kai organizme vis labiau mažėja lytinių hormonų. Vyrams osteoporozė pasireiškia dešimtmečiu vėliau ir paprastai būna saikingesnė. Fiziologinė osteoporozė nepasiekia tokio sunkumo laipsnio, kad pasireikštų kaulų lūžiais.

Nuo osteoporozės dažniausiai kenčia vyresnio amžiaus žmonės. Ilgėjant vidutinei gyvenimo trukmei, senstant visuomenei, osteoporozės paplitimas didėja ir ateityje neišvengiamai didės. Tuo pačiu didės ir sunkiausių osteoporozės komplikacijų – kaulų (šlaunikaulio, stuburo slankstelių, dubens ir kt.) lūžių ir jų padarinių (neįgalumo ir mirties atvejų) – dažnumas.

Daugiau negu 16 proc. vyresnių kaip 50 metų moterų ir per 7 proc. to paties amžiaus vyrų nustatoma kliniškai reikšminga osteoporozė. 

2000 metais visame pasaulyje gyveno 56 mln. žmonių, patyrusių bent po vieną osteoporozinį kaulo lūžį. Kiekvienais metais užregistruojama apie 10 mln. naujų kaulų lūžių, kurių priežastis – patologinis kaulų išretėjimas.

Dažniausia ir pavojingiausia senatvinės osteoporozės komplikacija – šlaunikaulio lūžis. Kas penktas ją patyręs žmogus miršta per vienerius metus, vienas iš penkių, likusių gyvų, tampa neįgalus, reikalingas slaugos ir priežiūros, socialinės paramos. Jungtinėje Karalystėje kiekvienais metais užregistruojama per 47 tūkst. naujų šlaunikaulio lūžimų, Kanadoje – per 25 tūkst. naujų dubens kaulų lūžių. Prognozuojama, kad apie 2040 metus dubens kaulų lūžių skaičius Kanadoje pasieks 90 tūkst. per metus.

Sergantieji osteoporoze, ypač patyrę lūžių, reikalingi ne tik medicininės priežiūros, gydymo, bet ir socialinės globos, finansinės paramos (nedarbingi, gauna pašalpas ir t. t.), jie yra ir kitokių brangių sveikatos priežiūros paslaugų (reabilitacijos, stacionarinio gydymo, ortopedijos ir kt.) vartotojai. Taigi osteoporozė yra reikšminga ir kaip ekonominė bei socialinė visuomenės gyvenimo problema. Įvertinusi tai, Pasaulio sveikatos organizacija 1992 metais pirminę osteoporozę paskelbė savarankiška liga, atskira nozologija.

Vyresnis amžius yra svarbiausias pirminės osteoporozės rizikos veiksnys, bet modifikuoti jo įtakos beveik neįmanoma. Nustatyta ir daugiau kaulų retėjimą skatinančių veiksnių: moteriškoji lytis, priklausymas baltajai rasei, mažas kūno svoris, nepakankamas fizinis aktyvumas, kalcio ir baltymų stokojanti mityba, kai kurios endokrininės ligos (skydliaukės, prieskydinių liaukų, antinksčių ir kt.) ir kt.

Kliniškai reikšminga ir gana dažna medikamentų sukelta, antrinė, osteoporozė. Kaulų retėjimą gali paskatinti įvairių farmakologinių klasių vaistų vartojimas, pavyzdžiui, antinksčių hormonų, SSRI antidepresantų, diuretikų. Pastaraisiais metais registruojama vis daugiau osteoporozės atvejų, susijusių su protonų siurblio inhibitoriais.

PSI ir kaulų retėjimas

Ilgą laiką vyravo požiūris, kad protonų siurblio inhibitoriai yra ne tik efektyviai slopina skrandžio sekreciją, bet ir yra saugūs, gerai toleruojami vaistai. Tai prisidėjo prie šių preparatų populiarumo didėjimo pastarąjį dešimtmetį. Kalbant apie PSI sukeliamus šalutinius reiškinius dažniausiai buvo minimi galvos skausmas ir viduriavimas. Tačiau naujausi tyrimai parodę, kad PSI vartojimas, ypač ilgalaikis, aktyviai skatina osteoporozės atsiradimą ir progresavimą ir patikimai susijęs su padidėjusia kaulų, pirmiausia – šlaunikaulio, lūžių rizika. Pirmą kartą apie tai, remdamasis naujausio mokslinio tyrimo duomenimis, 2006 metų gruodžio mėnesį paskelbė žurnalas JAMA.

Iš fiziologijos gerai žinoma, kad kalcio jonų rezorbcijai virškinamajame trakte būtina pakankamai rūgšti skrandžio turinio terpė. Padidėjęs skrandžio sulčių pH (pašarmėjęs turinys) slopina kalcio, ypač esančio maisto papilduose (o jų gydytojai labai dažnai rekomenduoja sergantiesiems osteoporoze), rezorbciją, todėl sumažėja pasisavinamo kalcio kiekis, ir tai skatina osteoporozės atsiradimą.

Gydymas PSI labiau slopina mažai tirpaus kalcio rezorbciją, o maisto produktuose esančio kalcio pasisavinimas sutrinka mažiau.

Žalingas poveikis kaulams – jau per metus

Pensilvanijos universiteto (JAV) mokslininkai, vadovaujami Yu-Xiao Yang, išanalizavę daugiau negu 135,3 tūkst.pacientų ligos istorijas, nustatė, kad ilgiau negu vienerius metus trunkantis PSI preparatų vartojimas statistiškai reikšmingai padidina osteoporozės ir šlaunikaulio lūžio riziką, palyginti su asmenimis, nevartojusiais PSI. Vyresniems negu 50 metų asmenims, vartojusiems PSI ilgiau negu metus, šlaunikaulio lūžio rizika buvo 44 proc. didesnė, negu tiems, kurie šių vaistų nevartojo. Šlaunikaulio lūžio rizika vartojant PSI labiau padidėjo vyrams negu moterims. Kaulo lūžio rizika 2,6 karto didesnė tiems pacientams, kurie ilgesnį laiką vartojo didesnes antisekrecines PSI preparatų dozes.

Šlaunikaulio lūžis yra pati dažniausia osteoporozinio lūžio lokalizacija ir viena sunkiausių osteoporozės komplikacijų. Pirmaisiais metais po šlaunikaulio lūžio miršta kas penktas pacientas. 

PSI poveikio kaulams mechanizmas sudėtingas ir iki galo neišsiaiškintas. PSI slopina ląstelių H ir K jonų ATFazę, kuri populiariai vadinama vandenilio jonų (protonų) siurbliu. Veikiant PSI, skrandžio gleivinės pasieninėse (parietalinėse) ląstelėse slopinama HCI gamyba. Sumažėjus skrandžio sulčių pH, sutrikdoma kalcio jonų rezorbcija ir patekimas į kaulus.

Šis mechanizmas nėra vienintelis, skatinantis kaulų retėjimą. Esama duomenų, kad PSI gali tiesiogiai skatinti osteoporozę, veikdami kaulą ardančių ląstelių, osteoklastų, funkciją. Kaip konkrečiai PSI veikia osteoklastus, nėra aišku. Tyrimų duomenys nevienareikšmiai ar net prieštaringi. Manoma, kad PSI poveikis osteoklastams, šių ląstelių protonų siurbliui, yra tiesioginis, neretai slopinamasis. Nepaisant to, vartojant PSI kaulų tankis ilgainiui mažėja – pradžioje formuojasi osteopenija, paskui – osteoporozė su savo grėsmingomis pasekmėmis. Kitų antisekrecinių vaistų, įskaitant H2 receptorių blokatorius, poveikis osteoklastams nebuvo nustatytas. Galbūt todėl H2 receptorių blokatorių poveikis kaulams yra daug silpnesnis ir dažniausiai kliniškai nereikšmingas.

Tai, kad PSI kažkokiu savitu, galbūt tiesioginiu, būdu (ne tik per HCI sekrecijos slopinimą) skatina osteoporozės formavimąsi, rodo ir toks faktas: kitos ligos ir būklės, kurių metu būna hipochlorhidrija (piktybinė B12 vitamino stokos anemija, vagotomija ir kt.) nesukelia osteoporozės ir kaulų lūžių rizikos padidėjimo.

Nepageidaujamas PSI poveikis kaulams būna ryškesnis ir dažniau pasitaiko vyresnio amžiaus žmonėms. Manoma, kad tai lemia keletas priežasčių:

·         vyresniame amžiuje fiziologiškai (dėl involiucijos, skrandžio gleivinės atrofijos ir kt.) silpnėja HCI gamyba ir mažėja skrandžio turinio pH, todėl vartojant antisekrecinius vaistus greičiau atsiranda ryški hipochlorhidrija, kuri labai pablogina kalcio jonų rezorbciją;

·         vyresnio amžiaus žmonėms dėl silpstančios inkstų funkcijos blogėja PSI klirensas, kraujyje susidaro santykinai didesnės veikliosios medžiagos dozės, stiprėja PSI veikimas, įskaitant šalutinį nepageidaujamą;

·         vyresnio amžiaus asmenys dažniau būna infekuoti Helicobacter pylori, kuri per se gali bloginti kalcio rezorbciją virškinimo trakte. Kita vertus H. pylori skatina hiperchlorhidriją, kuriai slopinti (ir padidėjusio rūgštingumo simptomams malšinti) prireikia didesnių PSI dozių, todėl didėja ir šalutinio nepageidaujamo šių vaistų poveikio tikimybė.

Rizika didesnė vyresniems

2008 metų rugpjūčio mėnesį buvo paskelbti Kanadoje vykusio mokslinio tyrimo duomenys, kurie įrodė neabejotiną osteoporozės ir kaulų lūžių rizikos ryšį su PSI vartojimu. Šiame tyrime, kurį atliko Kanados Manitoba universiteto mokslininkai, dalyvavo 63 tūkst. vyresnių negu 49 metų (50 metų ir vyresnių) pacientų, iš jų daugiau negu 15,3 tūkst. buvo patyrę bent po vieną osteoporozinio kaulo (šlaunikaulio, stuburo slankstelio arba riešo) lūžį 1996–2004 metų laikotarpiu.

Šio tyrimo duomenimis, tarp asmenų, patyrusių kaulo lūžį, buvo beveik du kartus daugiau tokių, kurie 7 metus ar ilgiau vartojo PSI, negu tarp asmenų, nepatyrusių kaulo lūžio. 

Tyrimo metu nenustatyta statistiškai reikšmingo kaulų lūžio rizikos padidėjimo asmenims, kurie PSI vartojo 6 metus arba trumpiau.

Manoma, kad vartojant PSI šlaunikaulio lūžiai įvyksta anksčiau ir dažniau negu kitų lokalizacijų. Iš patyrusiųjų šlaunikaulio lūžį net 62 proc. asmenų vartojo PSI penkerius metus arba ilgiau.

Tarp asmenų, patyrusių šlaunikaulio lūžį, nebuvo tokių, kurie PSI būtų vartoję trumpiau negu 5 metus. Nėra aišku, ar tai minimalus laikas, per kurį kliniškai ima ryškėti šalutinis nepageidaujamas PSI poveikis kaulams, pasireiškiantis kaulų lūžiais.

Nors vartojant PSI patikimai ir reikšmingai padidėja osteoporozės ir su ja susijusių kaulų lūžių rizika, tai nereiškia, kad visais atvejais, gydydami rūgštingumo, skrandžio hipersekrecijos ir gastroezofaginio refliukso simptomus, turėtume atsisakyti PSI. Tyrinėtojai nurodo, kad renkantis antisekrecinį gydymą visada reikia įvertinti konkrečią klinikinę situaciją:

·         hipersekrecijos aktyvumą ir atsaką į gydymą;

·         individualią osteoporozės, kaulų lūžių riziką;

·         paciento amžių, gretutines būkles ir kt. Asmenims, sergantiems osteoporoze ar turintiems didesnę kaulų lūžių riziką, patariama rinktis mažiau aktyvią, bet daug saugesnę antisekrecinę terapiją – H2 receptorių blokatorius.

Kitas šalutinis PSI poveikis

Naujausi tyrimai rodo, kad PSI vartojimas gali būti potencialiai rizikingas ir asmenims, sergantiems išemine širdies liga, krūtinės angina, profilaktiškai nuo arterijų trombozės vartojantiems trombocitų inhibitorius (klopidogrelį).    

2009 metų sausio 30 dieną „Science daily“ paskelbė 6 metus trukusio tyrimo, kuriame dalyvavo keletas tūkstančių pacientų, 66 metų ar vyresnių, sergančių išemine širdies liga ir patiriančių krūtinės anginos priepuolius. Šio tyrimo duomenimis, gydymas PSI (visais išskyrus pantoprazolą) reikšmingai padidino kartotinių išemijos priepuolių riziką klopidogrelį vartojusiems pacientams. Rizika nepadidėjo vartojusiems klopidogrelį kartu su H2 blokatoriais.      

Klopidogrelis yra antrasis pagal pardavimus vaistas pasaulyje (7,3 mlrd. JAV dolerių per metus). Manoma, kad PSI blokuoja ne tik protonų siurblius, bet ir kepenų ląstelių fermentus, kurie neaktyvų klopidogrelį verčia į aktyvią formą, slopinančią trombocitų aktyvumą. Todėl vartojant PSI silpnėja atitrombocitinis klopidogrelio efektas ir padidėja išemijos priepuolių grėsmė.

Amerikos širdies asociacija, Amerikos kardiologų draugija ir Amerikos gastroenterologų kolegija paskelbė pranešimą, kuriame nurodoma, jog nuo 5 iki 15 proc. pakartotinių hospitalizacijų dėl miokardo infarkto gali būti susiję su klopidogrelio ir PSI tarpusavio sąveika.

Išemine širdies liga sergantiems ligoniams gan dažnai kartu su klopidogreliu ar aspirinu skiriama PSI, siekiant sumažinti kraujavimo iš virškinamojo trakto riziką. Šių vaistų deriniai vien JAV gali būti „kalti“ dėl tūkstančių miokardo infarktų kiekvienais metais. Ekspertai pacientams, vartojantiems klopidogrelį, rekomenduoja rinktis saugesnius antisekrecinius vaistus.

 

Parengė gyd. J. Kastys                                                 

Lietuvos gydytojo žurnalas