ĮVADAS
Gastroezofaginis refliuksas ir bronchinė astma yra dažnos ligos, o pacientams, sergantiems astma, dažnai nustatomas ir gastroezofaginis refliuksas. Atlikta daug klinikinių tyrimų, siekiant nustatyti, ar gastroezofaginis refliuksas turi įtakos astmos kontrolei, ar tikslinga skirti skrandžio rūgšties sekreciją slopinančių vaistų (dažniausiai protonų pompos inhibitorių (PPI)) esant sunkiai kontroliuojamai astmai ir kartu gastroezofaginio refliukso ligos simptomams arba kai gastroezofaginis refl iuskas yra nesimptominis, ar PPI vartoti visada reikalinga ir veiksminga. Vienos nuomonės minėtais klausimais nėra, tyrimų duomenys prieštaringi ir verčia pamąstyti, ar gydymas PPI tikrai visada užtektinai motyvuotas ir naudingas.
REFLIUKSNĖS ASTMOS SINDROMAS
2006 metais patvirtintas tarptautinis gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) Monrealio apibrėžimas ir klasifikacija. Pagal Monrealio apibrėžimą gastroezofaginis refl iuksas (GER) yra būklė, kai skrandžio turinio patenka į stemplę ir sukelia varginančių simptomų ir/arba komplikacijų (1). GERL pagal klinikinius požymius ir simptomus skirstoma į stemplinę (ezofaginę) ir nestemplinę (ekstraezofaginę), o refliuksinė astma yra vienas iš nestemplinės GERL sindromų (1).
Kai kurie astmos simptomai – kosulys ir nemalonus jutimas krūtinėje – gali priminti GER simptomus ir labia apsunkinti šių dviejų būklių diferencinę diagnostiką. Be to, priežastiniai ryšiai tarp astmos ir GER yra kompleksiniai. GERL gali sukelti refliuksnę astmą tiesioginiu (aspiracija) ir netiesioginiu (refleksiniu) būdais (1, 2–5). Rūgščių refliuksas sukelia bronchų konstrikciją tiek dėl jų mikroaspiracijos į kvėpavimo takus, tiek refleksiniu būdu, rūgštims patekus į stemplę ir viršutinius kvėpavimo takus. Ir priešingai, astmos nulemta bronchų konstrikcija gali sukelti rūgščių refl iuksą. Dėl bronchinės astmos padidėjus slėgio gradientui tarp pilvo irkrūtinės ląstos ertmių, gali atsirasti apatinio stemplės sfinkterio išvarža įkrūtinės ląstą, dėl to sfinkterio barjerinė funkcija susilpnėja. Šis procesas gali dar pablogėti esant sunkiai astmai ir padidėjus neigiamam slėgiui pleuros ertmėje įkvėpimo metu – tai sumažina apatinio stemplės sfi nkterio tonusą. Be to, beta agonistai ir metiksantinai, kurie plečia bronchus, taip pat gali sumažinti apatinio stemplės sfinkterio tonusą, tačiau tvirtai neįrodyta, kad šios medžiagos iš tiesų skatintų refliuksą.
Apžvalginių tyrimų duomenimis, GERL diagnozė nustatoma 59,2 proc. astma sergančių pacientų. Diagnostiką sunkina faktas, kad dauguma šių pacientų nesiskundžia klasikiniais refliukso simptomais (6). Nustatyta, kad tipiniais refliukso simptomais nesiskundžia net 35 proc. minėtų pacientų (7). Atlikta nemažai tyrimų, bandant nustatyti GER ir astmos ryšį. Buvo ambulatoriškai atliekama 24 valandų pH stebėsena. Nustatyta, kad 50 proc. šių pacientų pH stebėsenos duomenys pakitę (8). Kito tyrimo metu ambulatoriškai vertinant astma sergančių pacientų stemplės pH nustatyta, kad 53 proc. stemplės rūgštingumas padidėjęs.
Negana to, 35 proc. iš jų nesiskundė tipiniais refl iukso simptomais (7). Atliekant 24 valandų ambulatorinį pH tyrimą dviem zondais – tolimuoju (5 cm virš apatinio stemplės rauko) ir artimuoju (15 cm virš apatinės pH tyrimo vietos), nustatyta, kad refliukso paplitimas yra 55 proc. pagal tolimojo zondo duomenis, 35 proc. pagal artimojo zondo duomenis (9).
Taigi, GER yra dažna būklė sergant bronchine astma. Tačiau GER ne visada diagnozuojamas, nes labai dažnai pacientams jis kliniškai nepasireiškia arba simptomai būna labai silpni.
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIAI BRONCHINĖS ASTMOS DIAGNOSTIKOS IR GYDYMO GAIRĖSE
Kai bronchinės astmos kontrolė yra gera ir pacientai nesiskundžia jokiais GER simptomais, veikiausiai papildomai netirsime pacientų ir nekeisime gydymo. Nėra žinoma, kodėl kai kurie pacientai, sergantys astma, yra atsparūs gydymui. 5 proc. suaugusių pacientų būna sunkiai kontroliuojama astma su dažnai pasireiškiančiais simptomais ir paūmėjimais, nepaisant didelių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių vartojimo (10). 2007 m. bronchinės astmos gydymo ekspertų grupės 3-iame sutarime (11) rekomenduojama, kad gydytojai atidžiai įvertintų gretutinę patologinę paciento būklę, jei astmos eiga sunkiai kontroliuojama. Tokių būklių kaip alerginė plaučių aspergiliozė (įrodymų lygis A), GER (įrodymų lygis B), nutukimas (įrodymų lygis B), obstrukcinė miego apnėja (įrodymų lygis D), rinitas/sinusitas (įrodymų lygis B), lėtinis stresas/depresija (įrodymų lygis D) gydymas gali pagerinti astmos kontrolę. Jeigu pacientai serga sunkiai kontroliuojama astma ir yra ypač ryškūs naktiniai astmos simptomai, reikėtų tokį pacientą tirti dėl GER net jei ir nėra simptomų (11).
Ekspertų grupė rekomenduoja taikyti GERL gydymą pacientams, kurie serga sunkiai kontroliuojama astma ir skundžiasi dažnais GER simptomais (1 ir 2 lentelės), ypač kai astmos simptomai pasireiškia naktį (įrodymų lygis B), nes refliuksas miegant gali sukelti astmos priepuolį (12–15). Nors, sisteminės apžvalgos duomenimis, taikant medikamentinį GERL gydymą bendras pagerėjimas neužfiksuotas (16), pastebėta, kad gydymas PPI sumažina naktinius astmos simptomus (17), astmos paūmėjimų ir pagerina su ja susijusią gyvenimo kokybę (18). Tačiau apžvelgus daugiau tyrimų, duomenys apie GER gydymo naudą astmos kontrolei yra prieštaringi.
AR PAGERĖJA ASTMOS SIMPTOMAI PACIENTAMS, KURIEMS GYDOMA GERL?
Protonų pompos inhibitoriai (PPI) veiksmingai sumažina skrandžio rūgšties sekreciją ir palengvina GER simptomus nepriklausomai nuo to, ar pacientas serga astma, ar neserga (19, 20). Astma ir simptomine GERL sergantiems pacientams rekomenduojama vartoti protonų pompos inhibitorių 2 kartus per dieną 2–3 mėnesius. Jei GERL ir astmos simptomai sumažėja, reikėtų mažinti PPI dozę ir ja gydyti ilgiau. Tačiau astmos simptomų pagerėjimas dėl GER gydomiems pacientams vertinamas prieštaringai. Remiantis ankstyvųjų tyrimų duomenimis, toks gydymas buvo veiksmingas (pagerėjo plaučių funkcija) (21). 1994 m. atliktas dvigubai slaptas, placebo kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo vertinama sergančių astma pacientų, 6 savaites 2 kartus per dieną po 20 mg gydytų omeprazoliu, plaučių funkcija. Nustatyta, kad 27 proc. (4 iš 15) pacientų, kuriems diagnozuotas refliuksas, FEV1 padidėjo 20 proc. (22). Tačiau tolesni tyrimai nepatvirtino šių rezultatų. 1999 m. atlikto tyrimo metu vertintas sergančiųjų astma ir GERL gydymo veiksmingumas. Grupės, kuriai 8 savaites kasdien buvo skiriama po 40 mg omeprazolio, atsakas į gydymą buvo lyginamas su placebo grupe – statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (7). 2003 m. atliktu tyrimu (21) tirti GER ir astma sergantys pacientai. Sudarytos 3 grupės: kontrolės, refliukso medikamentinio gydymo ir chirurginio gydymo (atlikta Nisseno fundoplikacija). Pacientai buvo stebimi 2 metus. Nustatyta, kad naktinių astmos paūmėjimų sumažėjo 75 proc. chirurginės grupės pacientų, 9,1 proc. medikamentinio gydymo ir 4,2 proc. kontrolinės grupės pacientų. Taip pat statistiškai reikšmingai pagerėjo astmos vertinimo skalės duomenys, tačiau reikšmingo plaučių funkcijos pagerėjimo lyginant grupes nebuvo.
Kitu tyrimu nustatyta, kad refl iukso gydymas vaistais nesumažino astmos simptomų (18). Tyrimų apžvalgos duomenimis, skiriant vaistų GER gydyti, astmos simptomai gali nežymiai sumažėti, tačiau plaučių funkcija nepagerėja (6, 23). 2006 m. tyrimo su esomeprazoliu (40 mg 2 kartus per dieną) rezultatai parodė, kad PPI sumažino astmos simptomų dažnį – sumažėjo naktinių astmos priepuolių ir GERL simptomų (24). Tačiau naujausio (2009 m.) to paties vaisto tyrimo duomenys tam prieštarauja (25).
Naujausio tyrimo duomenys
Visai neseniai žurnale The New England Journal of Medicine publikuoti naujausio tyrimo duomenys (25) apie gydymo PPI esomeprazoliu įtaką blogai kontroliuojamos astmos eigai. Pirmiausia siekta išsiaiškinti, ar skrandžio rūgšties gamybos slopinimas PPI esomeprazoliu pagerins astmos kontrolę. Antrinis tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar ambulatoriškai stebint stemplės pH ir nustačius pacientus, kuriems yra nesimptominis GER, gydymas esomeprazoliu gali būti naudingas. Paralelinių grupių, dvigubai slaptame, placebo kontroliuojamame tyrime dalyvavo 412 pacientų, sergančių astma, nepaisant gydymo inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, jiems astmos kontrolė buvo neadekvati ir kuriems nepasireiškė GER simptomų arba jie buvo minimalūs. Pacientai atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės pacientai vartojo 40 mg esomeprazolio 2 k./d., kitos – placebo. Tyrimo trukmė – 24 savaitės. Pacientai kasdien pildė astmos dienoraščius, kas 4 savaites jiems buvo atliekamas spirometrinis tyrimas ir reikėjo pildyti klausimyną apie astmos simptomus. Norint nustatyti gastroezofaginį refl iuksą, buvo taikomas ambulatorinis pH stebėjimas. Pirminė išeitis – blogai kontroliuojamos astmos priepuolių dažnis, vertintas remiantis įrašais astmos dienoraštyje.
Atlikus duomenų analizę nustatyta, kad tiek placebo, tiek esomeprazolio grupėje blogai kontroliuojamos astmos priepuolių dažnis tyrimo pradžioje buvo panašus ir toks išliko, nepaisant skirto gydymo (atitinkamai 2,3 ir 2,5 įvykio pacientui per metus, p=0,66).
Gydymas nepaveikė nei individualių blogai kontroliuojamos astmos priepuolių komponentų, nei antrinių išeičių, įskaitant plaučių funkciją, kvėpavimo takų reaktyvumą, astmos kontrolę, simptomų stiprumą, atsibudimą naktį ir gyvenimo kokybę. 40 proc. pacientų, kuriems nebuvo simptomų arba jie buvo minimalūs, GER nustatytas atliekant pH stebėjimą, tačiau tarp šių pacientų negalima išskirti grupės, kuriems gydymas PPI būtų naudingas.
Taigi, nepaisant didelio nesimptominio GER dažnio pacientams, kuriems buvo blogai kontroliuojama astma, gydymas PPI nepagerino astmos kontrolės. Nesimptominis GER greičiausiai nėra blogai kontroliuojamos astmos priežastis. Šis tyrimas skiriasi nuo anksčiau atliktų tuo, kad jame nedalyvavo pacientai, kurie skundėsi GER simptomais du ir daugiau kartų per savaitę. Tyrėjų nuomone, tokiems ir taip indikuotinas gydymas skrandžio sulčių sekreciją mažinančiais vaistais nepriklausomai nuo jų astmos kontrolės lygio. Tirtoje populiacijoje gydymas PPI nesumažino su astma susijusių išeičių dažnio. Taip pat nepavyko nustatyti, kad pacientų, vartojusių ilgai veikiančius beta agonistus, atsakas į gydymą PPI būtų geresnis (25).
Įvertinę gautus duomenis, tyrėjai padarė išvadas, kad PPI neturėtų būti rutiniškai skiriami astmos kontrolei pagerinti, jeigu nepasireiškia GER simptomų. Pacientams, kuriems pasireiškia GER, gydymas PPI sumažina šiuos simptomus, tačiau, matyt, turi mažai įtakos astmos simptomų kontrolei (25). Taip pat, remiantis tyrimo rezultatais, galima manyti, kad mikroaspiracija arba stempliniai refleksai nėra dažniausia sunkiai kontroliuojamos astmos priežastis pacientams, kuriems išlieka astmos simptomai, nepaisant didelių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių. Vartodamas PPI pacientas nėra apsaugotas nuo šarminio (ar mažiau rūgštinio) skrandžio turinio refl iukso, kuris taip pat gali sukelti stemplės refleksus, lemiančius neurogeninį uždegimą kvėpavimo takuose (25).
NEIGIAMI PROTONŲ POMPOS INHIBITORIŲ ASPEKTAI
Protonų pompos inhibitoriai ir H2 receptorių blokatoriai yra pagrindiniai ir stipriausiai skrandžio rūgšties sekreciją mažinantys vaistai. Todėl jie plačiai vartojami padidėjusio rūgštingumo sukeltoms ligoms (opaligei, gastroezofaginiam refliuksui ir kitoms) gydyti. Tyrimai rodo, kad pasaulyje PPI pirminės ir antrinės sveikatos priežiūros grandyse skiriami pernelyg dažnai (26–32).
Australijos ligoninėse net 63 proc. pacientų vartojo PPI nesant reikiamų indikacijų (26), Airijoje – 33 proc. (27), o Jungtinėje Karalystėje – 67 proc. (28). JAV atliktu tyrimu nustatyta, kad PPI vartojo apie 20 proc. Hospitalizuojamų pacientų, 40 proc. iš jų ligoninėje šių vaistų vartojo profi laktiškai, o išrašant PPI vartojo jau apie pusę pacientų (29). Be to, paaiškėjo, kad net 90 proc. Ligonių jų vartojo nesant reikiamų indikacijų, nebent kada nors anamnezėje buvęs gastroezofaginis refl iuksas būtų laikomas pagrįsta indikacija (29). Taigi, 25–70 proc. pacientų šių vaistų vartojo nepagrįstai.
Netikslingas PPI vartojimas gali lemti neigiamus padarinius. Vienas iš dažniausių – žarnyno infekcijos. Skrandžio rūgštis – svarbus veiksnys, šalinantis į virškinimo traktą patekusias bakterijas, todėl padidėjęs skrandžio pH gali lemti patogeninių mikroorganizmų gausėjimą.
Veiksmingas skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas PPI gali skatinti viršutinio virškinimo trakto dalies bakterinės floros vešėjimą, o todėl – ir malabsorbcijos, žarnyno bei kitų organų infekciją. Tad pastaraisiais metais nemažai tyrimų siekė įvertinti žarnyno infekcijų rizikos ir PPI vartojimo ryšį.
Žarnyno infekcijų ir skrandžio rūgštingumo mažinimo, vartojant PPI ir H2 blokatorius, ryšiui nustatyti atlikta metaanalizė (33), į kurią buvo įtraukti 25 perspektyviniai tyrimai (juose dalyvavo 29 748 pacientai) (34–58). 19 iš šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 18 468 pacientai, analizavo skrandžio rūgštingumo įtaką C. diffi cile infekcijai atsirasti, o 6 (11 280 pacientų) – kitų žarnyno infekcijų riziką.
Išanalizavus duomenis paaiškėjo, kad vartojant skrandžio rūgšties sekreciją slopinančių vaistų kitų žarnyno infekcijų, sukeltų ne C. diffi cile, rizika padidėja 2,55 karto, t. y. santykinė rizika (SR) yra 2,55 (95 proc. PI 1,53–4,26). Iš 6 tyrimų keturi vertino PPI įtaką gastroenterito rizikai (35, 42, 45, 50). Juose gastroenterito SR buvo 3,33 (95 proc. PI 1,84–6,02). Taigi, PPI vartojimas statistiškai reikšmingai padidina žarnyno infekcijų riziką (59), o vartojant H2 receptorių blokatorių bakterinių infekcijų rizika taip ryškiai nepadidėja. Be įtakos žarnyno bakterijoms, kitas svarbus PPI vartojimo aspektas yra netiesioginis poveikis kitų vaistų, pvz., klopidogrelio, veikimui. Kasmet milijonams pacientų atliekama širdies vainikinių arterijų angioplastika arba juos ištinka naujas ar kartotinis miokardo infarktas. Daugumai tokių pacientų po infarkto skiriamas gydymas klopidogreliu, neretai kartu – ir aspirinu. Dėl pastarojo skrandžio gleivinę dirginančio poveikio naujose Amerikos širdies asociacijos, Amerikos gastroenterologų kolegijos ir Amerikos kardiologų kolegijos parengtose gairėse daugumai pacientų, įskaitant vyresnius nei 60 metų amžiaus, siūlomas gydymas skrandžio sulčių sekreciją mažinančiais vaistais (pvz., protonų pompos inhibitoriais) (60).
Kai kurie protonų pompos inhibitoriai (omeprazolis, lansoprazolis ir rabeprazolis), slopinantys klopidogrelio metabolizmui svarbų citochromą P450 2C19, labai sumažina ar net panaikina klopidogrelio kardioprotekcinį poveikį po ūminio miokardo infarkto. Todėl, esant būtinybei vartoti skrandžio sulčių sekreciją mažinančių vaistų, reikėtų rinktis pantoprazolį arba H2 receptorių antagonistus (ranitidiną ar pan.) (61).
Dar vienas neigiamas ilgalaikio PPI vartojimo aspektas – padidėjusi kaulų lūžių rizika (62). PPI gali neigiamai veikti mineralų apykaitą, trikdydami kalcio absorbciją žarnyne ir mažindami kalcio kiekį organizme bei kauluose, taip lemdami didesnę kaulų lūžių riziką. PPI taip pat mažina vitamino C, vit. B12 ir neheminės geležies absorbciją (63).
APIBENDRINIMAS
Refliuksinė astma yra vienas iš gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) nestemplinių sindromų. Tačiau diskutuojama, ar tokiems pacientams gastroezofaginio refl iukso (GER) slopinimas vaistais padeda geriau kontroliuoti astmos simptomus: tyrimų duomenys prieštaringi. Jeigu pacientas serga GERL, t. y. jam dažnai pasireiškia varginantys šios ligos simptomai, indikuotinas antacidinis gydymas nepriklausomai nuo to, ar jis serga astma. Tačiau toks gydymas greičiausiai sumažins tik GERL simptomus.
Pagal 2007 m. ekspertų sutarimą, gydytojai turėtų pagalvoti apie GERL, kai pacientams pasireiškia sunkiai kontroliuojama astma, ypač jei simptomai naktiniai; net jei nėra simptomų, leidžiančių įtarti GER. Jeigu nustatomas GER, gali būti skiriamas gydymas, įskaitant protonų pompos inhibitorius (11). Tačiau šios rekomendacijos nėra privalomos ir atsiranda naujesnių duomenų apie GER gydymo tikslingumą blogai kontroliuojama astma sergantiems pacientams (25). GER yra dažnas sergantiems astma, tačiau dažnai nepasireiškia kliniškai arba sukelia nesunkius simptomus. Naujausio klinikinio tyrimo duomenimis, gydymas PPI nepagerino sunkiai kontroliuojamos astmos simptomų pacientams, kuriems GER simptomai buvo minimalūs arba jų visai nebuvo. Gydymas PPI nedavė naudos net tiems, kuriems nustatytas nesimptominis GER ambulatoriškai tiriant stemplės pH.
Taigi, gydytojai turėtų apgalvotai skirti PPI astma sergantiems pacientams, juolab kad tyrimai rodo: pasaulyje pirminės ir antrinės sveikatos priežiūros grandyse PPI skiriami pernelyg dažnai ir nepakankant indikacijų. O tai, be ekonominių aspektų, gali turėti ir neigiamų pasekmių sveikatai (dažnesnės virškinimo trakto infekcijos, kaulų lūžiai, neigiama įtaka kai kurių vaistų (pvz., klopidogrelio) terapinaim poveikiui ir kt.
Žurnalas “Internistas”
