Selektyvus imunoglobulino A deficitas

Selektyvus imunoglobulino A deficitas (IgAD) yra dažniausias įgimtasis imunodeficitas, nustatomas esant sumažėjusiai IgA koncentracijai (IgA norma – 0,7–3,6 g/l), kai kitų imunoglobulinų koncentracijos atitinka normos ribas. Nustačius mažesnę nei 0,07 g/l IgA koncentraciją, vertinama, kad pacientas serga IgA deficitu [1]. Jeigu IgA koncentracijos sumažėjimas nėra toks didelis – nustatomas dalinis IgA deficitas. Šios normos yra taikomos suaugusiesiems ir vaikams nuo 4 metų. Jaunesniems vaikams IgA koncentracijos sumažėjimo nerekomenduojama laikyti deficitu, nes IgA gamyba padidėja nuo 4–5 metų [2].

IgAD paplitimas svyruoja priklausomai nuo etninės grupės. Manoma, kad tarp europiečių jis yra dažniausiais – serga 1 iš 600 žmonių [3]. Įvairiose šalyse atliktų tyrimų rezultatai gali labai skirtis, pavyzdžiui, IgAD Ispanijoje serga 1 iš 163 [4], Nigerijoje – 1 iš 252 [5], Anglijoje – 1 iš 875 [6], Brazilijoje – 1 iš 965 žmonių [7]. Lietuvoje atliktų tyrimų duomenimis, šia liga serga 1 iš 250 vaikų nuo 11 iki 13 metų [8]. Duomenų apie IgAD paplitimą tarp suaugusiųjų Lietuvoje nėra. IgAD dažniau pasireiškia tarp šeimos narių. Jo paplitimas tarp pirmos eilės giminių siekia apie 30 proc. [9].

IgA ir jo svarba

IgA turi cirkuliuojančią – monomerinę ir sekrecinę – polimerinę formas. Iki šiol yra nelabaiaiškus IgA vaidmuo imuniniam atsakui. Manoma, kad monomerinė forma aktyvina fagocitinę sistemą: IgA jungiasi prie monocitų arba granulocitų FcRα receptorių, o prisijungus antigenui susidariusius imuninius kompleksus su IgA pašalina fagocitinė sistema [2].

Polimerinė forma yra randama kvėpavimo takų, virškinimo trakto ir šlapimo takų gleivinėje. Žmogaus organizme daugiausiai gaminama dimerinė IgA forma, kuri yra atsparesnė proteoliziniam bakterijų poveikiui [10]. Bakterijos, patekusios ant gleivinės, yra padengiamos sekreciniu IgA, todėl sutrikdoma bakterijų adhezija ir prasiskverbimas. Šis gleivinės imuninis atsakas yra pirmas gynybinis barjeras nuo patogenų [2].

Etiopatogenezė

Sergant IgAD, sutrinka B limfocitų virtimas plazminėmis ląstelėmis, kurios gamina antikūnus (IgA). Manoma, kad sutrikusį B limfocitų virsmą į plazmines ląsteles lemia T ląstelių pagalbininkių, antigeną pristatančių ląstelių arba pačių B limfocitų defektas. Pateikiama daugiau duomenų, kad ne B limfocitų defektas sukelia pakitusią IgA gamybą. Tiriant IgAD sergančius asmenis, nustatyta, kad IgA sintezę indukuoja IL-21, ryškių sutrikimų diferencijuojantis B limfocitams, naiviosioms, IgM atminties, atminties arba IgM⁺CD21^– B ląstelėms nenustatyta. Pacientams, turintiems mažesnį kiekį atminties B ląstelių, dažniau išsivysto sunkesnės ligos, pavyzdžiui, plaučių uždegimas, bronchektazės ar autoimuninės ligos [11].

Dauguma sergančiųjų IgAD turi normalų B ląstelių kiekį su paviršiniais IgA, tačiau IgA kiekis ant B ląstelių paviršiaus yra sumažėjęs. Nustatyta, kad B limfocitų galutinė diferenciacija į IgA gaminančias plazmos ląsteles sutrinka dėl stimuliuojančių molekulių ar citokinų (IL-4, IL-6, IL-7, IL-10) trūkumo [12].

Ištyrus IgAD sergančių asmenų genų pokyčius, nustatyta sąsaja su MHC pirmtaku – ŽLA-A1, B8, DR3, DQ2 haplotipu ir ne su MHC genais (pvz., IFIH1, CLEC16A) [11].

Klinikinis pasireiškimas

Selektyvaus imunodeficito A klinikinė išraiška gali būti įvairi, tačiau dažniausiai ši liga yra asimptominė. 85–90 proc. asmenų, sergančių IgAD, nebūna jokių simptomų [2]. Tik nedidelei daliai pacientų jis pasireiškia dažnomis kvėpavimo takų infekcijomis, virškinimo sistemos sutrikimais, alerginėmis ar autoimuninėmis ligomis, rečiau – onkologinėmis ligomis.

Dažniausiai IgAD nustatomas sergantiesiems pasikartojančiomis viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų infekcijomis, tokiomis kaip sinusitas, bronchitas, plaučių uždegimas. Kvėpavimo takų ligų sukėlėjai yra Haemophilus influenzae ir Streptococcus pneumoniae.

Esant normaliai gleivinei, IgA dimerai aktyviai pernešami pro epitelį per polimerinius imunoglobulino receptorius (pIgR). Tuomet yra atpalaiduojami sekreciniai IgA, susidedantys iš IgA dimerų ir sekrecinio komponento. Sekrecinis komponentas ne tik saugo IgA nuo skilimo, bet ir turi antimikrobinių savybių [13]. Tiriant pacientus, sergančius lėtiniu sinusitu su nosies polipais, buvo nustatytas pIgR, sekrecinio komponento ir IgA antikūnų prieš Staphylococcus aureus enterotoksiną B kiekio sumažėjimas. Manoma, kad sutrikus pIgR reguliacijai padidėja IgA kaupimasis subepiteliniame sluoksnyje ir suaktyvėja gleivinės eozinofilinis uždegimas [14].

Pacientams, sergantiems IgAD, dažniau pasireiškia virškinimo sistemos infekcijos ar sutrikimai, pavyzdžiui, giardiazė, malabsorbcija, laktozės netoleravimas, celiakija, opinis kolitas, navikiniai procesai. Dėl pažeisto virškinimo trakto apsauginio barjero tokie pirmuonys kaip Giardia lamblia gali prisitvirtinti prie žarnyno epitelio, daugintis ir sukelti infekciją.

Nustatyta, kad sergantiems IgAD pacientams 10 kartų dažniau pasireiškia celiakija, palyginti su sveikais asmenimis. Celiakija – tai autoimuninė liga, kurią sukelia T ląstelių uždegiminis atsakas į kviečių baltymą gliadiną, į rugių sekaliną ir į miežių hordeiną. Taigi tokie asmenys netoleruoja kviečių, rugių, miežių ir jų gaminių [15]. Tyrimų duomenimis, IgAD turi stiprią sąsają su ŽLA B8-DR3-DQ2 haplotipu, kuris taip pat yra celiakijos rizikos veiksnys [16]. Lietuvoje tirtiems 11–13 metų moksleiviams dėl celiakijos ir IgAD atlikti Biocard™ celiakijos testai, kuriais nustatoma bendroji IgA koncentracija ir aTG IgA antikūnai kraujyje. Bendrosios IgA koncentracijos nustatymas svarbus, nes jo stoka dažnai yra susijusi su celiakija. Esant bendrosios IgA koncentracijos stokai, celiakijai specifiniai aTG IgA antikūnai nenustatomi. Šiuo tyrimu IgA aTG klasės antikūnai nustatyti 2 vaikams iš 1 tūkst., o IgA D – 4 iš 1 tūkst. [8].

Graveso liga yra vienas dažniausių autoimuninių skydliaukės sutrikimų, pasireiškiantis skydliaukės infiltracija limfocitais ir autoantikūnų gamyba prieš tirotropino receptorius [17]. Manoma, kad yra ryšys tarp IgAD ir Graveso ligos. Tiriant Islandijos ir Švedijos pacientus, buvo vertinamas serumo antikūnų kiekis prieš tirotropino receptorius. Tiek Islandijos, tiek Švedijos populiacijose nustatytas padidėjęs antikūnų kiekis prieš tirotropino receptorius, kuris lemia Graveso ligos išsivystymą. Palyginus IgAD paplitimą tarp šių dviejų populiacijų, IgA deficitas buvo dažnesnis švedų populiacijoje [18].

Kita liga, galinti pasireikšti esant IgAD, yra sisteminė raudonoji vilkligė. Tai polietiologinė, autoimuninė liga, pasižyminti klinikinių eigos variantų ir prognozės įvairove, pažeidžianti daugelį organų ir sistemų [19]. Dažniausiai ši liga pažeidžia vaisingo amžiaus moteris. Sergamumas čia liga skiriasi priklausomai nuo etninės grupės. Tyrimų duomenimis, IgAD paplitimas tarp sergančiųjų sistemine raudonąja vilklige europiečių yra 1 atvejis iš 67, tarp kinų – 1 atvejis iš 121. Tiriant anglų ir švedų pacientų genotipus, buvo nustatyti ŽLA-B8, DR3, DQ2 haplotipai, kurie yra rizikos veiksnys IgAD ir sisteminei raudonajai vilkligei išsivystyti. Tačiau duomenų apie kinų alelius kol kas trūksta [18].

Miastenija – autoimuninė liga, kuriai būdingas patologinis raumenų silpnumas ir nuovargis [20]. Autoantikūnai prieš acetilcholino receptorius sutrikdo normalų signalo perdavimą per neuroraumeninę jungtį. Raumenų silpnumą sukelia raumenų receptorių sumažėjimas ir signalo perdavimo iš nervinių ląstelių į raumenines sutrikimas. Esant ankstyvos pradžios miastenijai ir čiobrialiaukės hiperplazijai, būdingas ŽLA-B8, DR3 haplotipas. Vėlyvos pradžios miastenija yra susijusi su B7 ir DR2 aleliais. Tyrimų duomenimis, nepaisant stiprios sąsajos su ŽLA-B8, DR3, DQ2 haplotipu, IgAD paplitimas tarp sergančiųjų miastenija nėra labai padidėjęs (1 atvejis iš 221) [18].

Pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu (CD), yra pažeidžiamos kasos beta ląstelės, kurios gamina insuliną, reikalingą pastoviai gliukozės koncentracijai kraujyje palaikyti [21]. Tai dar viena autoimuninė liga, siejama su IgAD išsivystymu. 2015 metais Sicilijoje ištyrus 150 ligonių, sergančių 1 tipo CD, IgAD diagnozuotas 8 pacientams (5,3 proc.). Tai buvo didžiausias iki tol nustatytas paplitimas Italijoje. Be to, 5 (62,5 proc.) iš 8 pacientų, sergančių IgAD, nustatytas autoimuninis tiroiditas. Ir tik 41 pacientui (iš 142 tiriamųjų) (28,9 proc.), kurie nesirgo IgAD, buvo nustatytas autoimuninis tiroiditas [22]. Tiriant 1 tipo CD ryšį su IgAD, yra gauti prieštaringi duomenys. Ištyrus 250 Irano gyventojų, sirgusių ir nesirgusių CD, reikšmingos IgA koncentracijos skirtumo tarp grupių nenustatyta. Abiejose grupėse vertinta IgA koncentracija seilėse ir serume. IgA koncentracijos sumažėjimas seilėse nustatytas 44,4 proc. CD sergančių ir 33,9 proc. juo nesergančių tiriamųjų, tačiau skirtumas statistiškai nepatikimas (p=0,08). Reikšmingos koreliacijos tarp IgA koncentracijos seilėse ir serume nenustatyta (r=0,1, P=0,25). IgAD diagnozuotas 2 (1,6 proc.) 1 tipo CD sergantiems ir 3 (2,4 proc.) kontrolinės grupės asmenims (p=0,68) [23].

Aghamohammadi su bendraautoriais nustatė, kad ligoniai, sergantys IgAD ir kitais imuniniais sutrikimais (pvz., IgG deficitu), dažniau serga apatinių kvėpavimo takų infekcijomis (p=0,006) nei selektyviu IgA deficitu. Šio tyrimo pacientai, sirgę IgAD, taip pat dažnai sirgo alerginėmis ligomis – alerginiu rinitu, konjunktyvitu, astma, dilgėline, atopiniu dermatitu, alergija maistui [24].

IgAD sąsaja su navikinėmis ligomis nustatoma retai. Literatūroje yra aprašyti pavieniai limfinio audinio ir virškinimo trakto augliai [25].

Sergantiems IgAD būdinga didesnė anafilaksinių reakcijų išsivystymo rizika po kraujo komponentų transfuzijų. Anani su bendraautoriais aprašė sunkias potransfuzines alergines reakcijas 4 iš 39 ligonių, sergančių IgAD [26]. Manoma, kad alerginės reakcijos išsivysto dėl organizmo gaminamų anti-IgA antikūnų [18].

IgA diagnostika ir gydymas

Pacientai, dažnai sergantys kvėpavimo takų, virškinimo trakto infekcijomis, esant nustatytai alerginei ar autoimuninei ligai, celiakijai, pasireiškus anafilaksinei reakcijai po kraujo perpylimo bei esant šeiminei IgAD ar įprastinio kintamojo imunodeficito anamnezei, turėtų būti tiriami dėl IgAD. Įtarus IgAD, atliekamas klinikinis kraujo, imunoglobulinų ir su tuo metu varginančia liga susiję tyrimai [18].

Specifinio IgAD gydymo nėra. Kadangi IgA skilimo pusperiodis yra trumpas, pakaitinė imunoterapija netaikoma. Sergant IgAD, labai svarbu kontroliuoti infekcijas ir gydyti gretutines ligas. Siekiant užkirsti kelią infekcijoms, pacientams, sergantiems IgAD, rekomenduojama skiepytis (pvz., vakcina nuo pneumokoko). Deja, kartais ši prevencinė priemonė dėl nepakankamo imuninio atsako nėra efektyvi [12].

Esant bakterinei infekcijai, IgAD sergantiems pacientams antibiotikai skiriami pagal tokius pat gydymo protokolus kaip ir nesergantiems IgAD, tačiau gydymo trukmė gali būti ilgesnė. Nuomonės dėl profilaktinio antibiotikų skyrimo dėl pasikartojančių infekcijų yra prieštaringos, nes tai gali skatinti rezistentiškų antibiotikams bakterijų atsiradimą [12].

IgAD prognozė yra gera, tačiau galimas ligos progresavimas į įprastą kintamąjį imunodeficitą. IgAD progresavimo laikas į įprastą kintamąjį imunodeficitą gali būti nuo 7 mėnesių iki 27 metų [27], todėl pacientai turėtų būti nuolat stebimi ir konsultuojami specialistų.

Klinikinis atvejis

19 metų vyras konsultavosi su alergologu ir klinikiniu imunologu dėl dažnai pasikartojančių kvėpavimo takų infekcijų. Per 10 mėnesių jis 7 kartus sirgo virusinėmis kvėpavimo takų infekcijomis. Būdamas 7 metų, 2 kartus sirgo pneumonija, 17 metų – obstrukciniu bronchitu. Nuo 4 metų vargina sloga, buvo teigiami odos dūrio alerginiai mėginiai namų dulkių erkių alergenams.

Nuo 19 metų nustatytas įsijautrinimas beržams (3+), namų dulkių erkėms (D. pteronyssinus ir D. farinae) (3+) ir pievų žolių mišiniui (2+). Atlikus citologinį nosies išskyrų tyrimą, nustatyta 14 proc. eozinofilų. Diagnozuotas nuolatinis alerginis rinitas. Bendrasis kraujo tyrimas buvo be kliniškai reikšmingų nuokrypių. Ištyrus imunoglobulinus ir IgG poklases, nustatyta reikšmingai sumažėjusi IgA koncentracija (1 lentelė).

1 lentelė. Imunoglobulinų tyrimas

Iš šeiminės anamnezės sužinota, kad paciento mama nuo 26 metų dažnai sirgo viršutinių kvėpavimo takų infekcijomis. Nuo 46 metų jai buvo nustatyta vitiligo, o nuo 51 metų – autoimuninis tiroiditas. Moteris, sulaukusi 53 metų, konsultavosi su hematologu dėl neutropenijos. Gydymas neskirtas. Pacientės imunoglobulinų tyrimo rezultatai pateikti 2 lentelėje.

2 lentelė. Imunoglobulinų tyrimas

Abiem pacientams atlikus genetinį tyrimą (naujos kartos sekoskaitos tyrimą), kliniškai reikšmingų patogeninių smulkių / taškinių variantų nenustatyta.

Įvertinus sūnaus ir mamos simptomus, atliktų laboratorinių tyrimų rezultatus, diagnozuotas selektyvus IgAD.

Apibendrinimas

IgAD yra dažniausias įgimtasis imunodeficitas, kuris retai sukelia sunkias komplikacijas. Tačiau pacientai, kuriems diagnozuotas šis imuninis sutrikimas, gali sirgti įvairiomis ligomis – dažnomis kvėpavimo takų infekcijomis, alerginėmis autoimuninėmis ligomis. Pacientai, kuriems nustatytas IgAD, turi būti tikrinami ir prižiūrimi dėl galimų komplikacijų išsivystymo ir IgAD transformacijos į įprastą kintamą imunodeficitą.

Gyd. Laima Aleksandravičiūtė, gyd. alergologė ir klinikinė imunologė Audra Blažienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

Literatūra

1. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol. 1999;93:190–197. doi: 10.1006/clim.1999.4799.
2. Yel L. Selective IgA Deficiency. Journal of Clinical Immunology. 2010;30(1):10-16. doi:10.1007/s10875-009-9357-x.
3. Pan-Hammarström Q, Hammarström L. Antibody deficiency diseases. Eur J Immunol. 2008;38:327–33.
4. Pereira LF, Sapina AM, Arroyo J, Viñuelas J, Bardají RM, Prieto L. Prevalence of selective IgA deficiency in Spain: more than we thought. Blood. 1997;90:893
5. Ezeoke AC. Selective IgA deficiency (SIgAD) in eastern Nigeria. Afr J Med & Med Sci. 1988;17:17–21.
6. Holt PD, Tandy NP, Anstee DJ. Screening of blood donors for IgA deficiency: a study of the donor population of south-west England. J Clin Pathol. 1977;30:1007–1010.
7. Carneiro-Sampaio MM, Carbonare SB, Rozentraub RB, Araújo MN, Riberiro MA, Porto MH. Frequency of selective IgA deficiency among Brazilian blood donors and healthy pregnant women. Allergol Immunopathol (Madr) 1989;17:213–216.
8. Urbonas V, Sadauskaite J, Cerkauskiene R, Kaminskas A, Mäki M, Kurppa K. Population-Based Screening for Selective Immunoglobulin A (IgA) Deficiency in Lithuanian Children Using a Rapid Antibody-Based Fingertip Test. Medical Science Monitor : International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. 2016;22:4773-4778.
9. Karaca NE, Severcan EU, Bilgin BG, et al. Familial inheritance and screening of first-degree relatives in common variable immunodeficiency and immunoglobulin A deficiency patients. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2018;32:2058738418779458.
10. Corthésy B. Roundtrip ticket for secretory IgA: role in mucosal homeostasis? J Immunol. 2007;178:27–32.
11. Wang N, Hammarström L. IgA deficiency: what is new? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;12(6):602-8.
12. Dolina MY, Kaliner MA. (2015). Immunoglobulin A Deficiency. Medscape.
13. Chiarella SE, Grammer LC. Immune deficiency in chronic rhinosinusitis: screening and treatment. Expert review of clinical immunology. 2017;13(2):117-123.
14. Hupin C, Rombaux P, Bowen H, et al. Downregulation of polymeric immunoglobulin receptor and secretory IgA antibodies in eosinophilic airway diseases. Allergy. 2013;68:1589–1597.
15. Schweizer J.J., von Blomberg B.M., Bueno-de Mesquita H.B., et al. Coeliac disease in The Netherlands. Scand J Gastroenterol. 2004;39(4):359-64.
16. Wang N, Truedsson L, Elvin K, et al. Serological Assessment for Celiac Disease in IgA Deficient Adults. Sanz Y, ed. PLoS ONE. 2014;9(4):e93180.
17. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. (2003) Current perspective on the pathogenesis of Graves‘ disease and ophthalmopathy. Endocr. Rev. 24:802–35.
18. Wang N, Shen N, Vyse TJ, et al. Selective IgA Deficiency in Autoimmune Diseases. Molecular Medicine. 2011;17(11-12):1383-1396.
19. Alekna V, Astrauskienė D, Butrimienė I, Dadonienė J, Mieliauskaitė D, Povilėnaitė D ir kt. Reumatologija. 1 dalis. Klinikinė, laboratorinė, biofizikinė diagnostika. Bendrieji gydymo principai. Vilnius : Baltijos kopija, 2008. P. 107.
20. Ambrozaitis A, Broslavskis E, Budrys V, Daubaras G, Endzinienė M, Gleiznienė R ir kt. Klinikinė neurologija. 2-asis leid. Vilnius : Vaistų žinios, 2009. P. 767-780.
21. Health Quality Ontario. Pancreas Islet Transplantation for Patients With Type 1 Diabetes Mellitus: A Clinical Evidence Review. Ontario Health Technology Assessment Series. 2015;15(16):1-84.
22. Greco D, Maggio F. Selective Immunoglobulin A Deficiency in Type 1 Diabetes Mellitus: A Prevalence Study in Western Sicily (Italy). Diabetes & Metabolism Journal. 2015;39(2):132-136.
23. Ahmadiafshar A, Mohsenifard MR, Mazloomzadeh S. Evaluation of Serum & Salivary IgA in Patients with Type 1 Diabetes. Pietropaolo M, ed. PLoS ONE. 2015;10(4):e0122757.
24. Aghamohammadi A, Cheraghi T, Gharagozlou M, Movahedi M, Rezaei N, Yeganeh M, Parvaneh N, Abolhassani H, Pourpak Z, Moin M. IgA deficiency: correlation between clinical and immunological phenotypes. J Clin Immunol. 2009 Jan;29(1):130-6.
25. Edwards E, Razvi S, Cunningham-Rundles C. IgA deficiency: clinical correlates and responses to pneumococcal vaccine. Clin Immunol. 2004;111:93–97.
26. Anani W, Triulzi D, Yazer MH, Qu L. Relative IgA-deficient recipients have an increased risk of severe allergic transfusion reactions. Vox Sang. 2014 Sep 15.
27. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T, Hammarstrom L. Progression of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(2):87-92.