Zofenoprilio antioksidacinis poveikis
Išemijos, reperfuzijos ir kairiojo skilvelio (KS) nepakankamumo metu susidaro laisvųjų radikalų, kurie skatina tolesnį ląstelių pažeidimą. Oksidacinio streso svarba kardiovaskulinių ligų metu aptarta anksčiau. Tyrimais in vitro ir in vivo įrodytas zofenoprilio antioksidacinis poveikis. Sulfhidriliniai AKF inhibitoriai – zofenoprilis, kaptoprilis – gali sujungti laisvuosius radikalus, o AKF inhibitoriai be -SH grupės tokios savybės neturi. Nustatyta, kad minėti AKF inhibitoriai su -SH grupe (koncentracija apie 10 μmol/l) sumažina ląstelių membranų irimą ir padidina jų gyvybingumą. Lizinoprilis ir ena-laprilis (koncentracijos didesnės nei 200 μmol/l) neefektyvūs.
Cominacini ir bendr. nustatė, kad zofeno-prilatas, bet ne enalaprilatas, žymiai (p<0,001) ir priklausomai nuo dozės sumažino reaktyviųjų deguonies radikalų susidarymą ir oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (oksi-MTL) bei navikų nekrozės faktoriaus α (TNF-α) kiekį žmogaus endotelio ląstelėse. Taip pat zofenoprilatas sumažino kraujagyslių adhezijos molekulių 1, intraląstelinių adhezijos molekulių 1 ir E-selektino ekspresiją žmogaus bambos venos endotelio ląstelėse. Žinoma, kad adhezijos molekulių ekspresija endotelyje skatina cirkuliuojančių monocitų ir oksi-MTL migraciją į subendotelinį tarpą, o tai sukelia aterosklerozę. Taigi -SH grupę turintys AKF inhibitoriai, be antihipertenzinio poveikio, gali stabdyti aterosklerozinės plokštelės susidarymą ir aterosklerozės vystymąsi.
Zofenoprilio antioksidacinis poveikis įrodytas ir tyrimuose in vivo. Aterosklerozės progresavimą lemia MTL oksidacija, adhezijos molekulių ekspre-sija ir endotelio funkcija. Zofenoprilio poveikis šiems mechanizmams tirtas eksperimentiniuose aterosklerozės modeliuose. Triušiams, turintiems paveldimą hiperlipidemiją, zofenoprilis sumažino MTL oksidaciją ir aterosklerozinių plokštelių su-sidarymą. Be to, aterosklerozės vietoje stebėta mažesnė trombocitų adhezija ir aktyvacija.
Kitame tyrime tirtos genetiškai modifikuotospelės, kurioms 6 mėnesius skirta zofenoprilio, kaptoprilio ar enalaprilio. Vertinti histocheminiai tyrimai, rodantys kraujagyslės sienelės oksidacinę būklę. Duomenys patvirtino, kad zofenoprilio antioksidacinis poveikis yra stipresnis nei kapto-prilio: statistiškai patikimai (p<0,05) sumažėjo aterosklerozinių plokštelių kiekis. Tuo tarpu enalaprilis neturėjo antioksidacinio poveikio ir nemažino plokštelių kiekio aortoje (3 pav.).
Lėtiniu širdies nepakankamumu po eksperi-mentinio miokardo infarkto sergančioms žiurkėms lygintas zofenoprilio (su -SH grupe), lizinoprilio (be -SH grupės) ir antioksidanto N-acetilcisteino (NAC) (-SH grupė be AKF inhibicijos) poveikis. Gydymas NAC atkūrė endotelio NO aktyvumą ir iš dalies normalizavo dilatacinį atsaką į acetilcholiną. Abu AKF inhibitoriai taip pat atkūrė endotelio NO aktyvumą ir visiškai pagerino acetilcholino sukeltą nuo endotelio priklausomą dilataciją. Taigi AKF inhibitoriai pasižymi netiesioginiu antioksidaciniu poveikiu, nes blokuoja angiotenzino II poveikius. Įdomu, kad zofenoprilis taip pat sustiprino egzo-geninių NO donorų, kaip antai nitroglicerino ar natrio nitrito, veiksmingumą. Tuo tarpu lizinoprilis šios savybės neturėjo.
Apibendrinimas
Pagal šiuolaikines hipotezes, aterosklerozė apibūdinama kaip lėtinė, daugelio veiksnių po-veikio sukelta uždegiminė liga, kuriai būdinga uždegiminių ląstelių akumuliacija, padidėjusi lipidų koncentracija kraujyje, lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir ateromatozinės plokštelės kraujagyslių sienelėse. Aterosklerozę skatina kardiovaskulinės rizikos veiksniai. Dislipidemija ir hipertenzija sutrikdo koronarų endotelio funkciją. Taip pat aterosklerozę sukelia padidėjusi gliukozės koncentracija nevalgius, trigliceridai, lipoproteinas(a), homocisteinas ir C reaktyvusis baltymas. Visi šie veiksniai skatina oksidacinį stresą ir uždegimą, kurie yra labai svarbūs aterosklerozės patogenezėje – nuo pradinės stadijos iki pat klinikinių komplikacijų, kurios pasireiškia plyšus plokštelei ir susiformavus trombui. Eksperimenti-nių tyrimų su gyvūnais ir žmonėmis metu įrodyta reaktyvių deguonies radikalų svarba aterosklero-zės progresavimui. Oksidacinis stresas yra svarbus veiksnys, pažeidžiantis endotelį, sukeliantis už-degimą ir taip greitinantis ligos progresavimą. Nustatyta, kad angiotenzinas II yra svarbus ne tik hipertenzijos, bet ir aterosklerozės metu. Blo-kuojant renino ir angiotenzino sistemą, ne tik sumažinamas kraujo spaudimas, bet ir oksidacinis stresas, o tai apsaugo nuo aterosklerozės.
Zofenoprilis – vienas naujausių AKF inhibitorių, yra lipofilinis,ilgaiveikiantisvaistas,turintissul-fhidrilinę (-SH) grupę. Klinikiniuose tyrimuose in vivo ir in vitro įrodyta, kad dėl savo -SH grupės jis veikia antioksidantiškai širdyje ir endotelyje. Endotelio ląstelėse jis skatina azoto oksido gamy-bą, slopina adhezijos molekulių ekspresiją ir stabdo aterosklerozės vystymąsi. Tai paaiškina zofenoprilio klinikinę naudą apsaugant nuo kardiovaskulinių komplikacijų, kaip antai: aterosklerozės, trombozės ir širdies nepakankamumo, ir jas gydant.
Parengė gyd. E. Rinkūnienė
3 pav. Tiriamiems gyvūnams, turintiems apolipoproteino E stoką, skirtas ilgalaikis (6 mėn.) gydymas zofenopriliu, enalapriliu ir kaptopriliu. Vertintas aterosklerozės plotas aortoje (×103 μm2) ir plazmos MTL peroksidacija, matuota pagal malonildialdehido (MDA) kiekį. Lyginant su kontroline grupe, zofenoprilis (p<0,01) ir kaptoprilis (p<0,05) sumažino abu parametrus.