Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) – tai heterogeninės cheminės struktūros vaistai, plačiausiai paplitę ir dažniausiai naudojami skausmui ir uždegimui malšinti. Daugiau nei 17 mln. amerikiečių šios grupės vaistus vartoja kasdien. Šiuo metu sukurta per 20 NVNU, kurie skiriasi chemine sudėtimi, poveikiu receptoriams ir sukeliamais nepageidaujamais reiškiniais. Prieš paskiriant vaistą pacientui, svarbu atsižvelgi ne tik į skausmo malšinimo veiksmingumą, bet ir į vaisto sukeliamus nepageidaujamus reiškinius. Virškinimo trakto pažeidimas yra vienas dažniausių nepageidaujamų reiškinių vartojant NVNU. X. Carne ir bendraautorių atliktame prospektyviajame kohortiniame tyrime net 84 proc. NVNU vartojusių tiriamųjų buvo stebėtas virškinimo trakto pažeidimas [1]. Deksketoprofeno trometamolis (deksketoprofenas) yra vienas iš NVNU atstovų vaistų, rinkoje pasirodęs 1990 metais. Farmakokinetiniai tyrimai parodė, kad išgėrus deksketoprofeno maksimali koncentracija žmogaus organizme pasiekiama po 30 min. (tarp 15 ir 60 min). Dėl šios savybės deksketoprofenas gali greičiau numalšinti ūminį lengvą ir vidutinio stiprumo skausmą, palyginti su kitais neselektyviaisiais NVNU [2–4]. Remiantis tyrimo rezultatais, šis vaistas ne tik greičiau numalšina skausmą, bet ir rečiau sukelia nepageidaujamų reiškinių virškinimo traktui [1].
Virškinimo trakto pažeidimo mechanizmas
Ilgą laiką buvo manoma, kad NVNU virškinimo traktą pažeidžia dėl tiesioginio poveikio skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinei. Šiandien yra žinoma, kad virškinimo trakto pažeidimas vystosi dėl sisteminio NVNU poveikio, kuris skatina sumažėjusią prostaglandinų gamybą [5]. Prostaglandinų sintezę inicijuoja arachidono rūgšties oksidacija ir ciklooksigenazės (COX) fermentai. Yra išskiriamos dvi COX formos – COX-1 ir COX-2 [6, 7]. COX-1 randama daugelyje audinių (virškinimo trakto gleivinėje, inkstuose, kt.), ji reguliuoja normalius ląstelių procesus, pavyzdžiui, skrandžio citoprotekciją, kraujagyslių homeostazę, trombocitų agregaciją, inkstų funkciją. COX-2 aptinkama smegenyse, inkstuose, kauluose, moterų reprodukcinėje sistemoje. Jos ekspresija padidėja organizme vystantis uždegiminiams procesams, pasireiškus skausmui, kylant temperatūrai [8]. COX-3 yra COX-1 izoforma, išsidėsčiusi centrinėje nervų sistemoje ir širdyje, tačiau šio fermento veikimas iki šiol nėra galutinai ištirtas, o atliktų tyrimų duomenys prieštaringi [9, 10]. Manoma, kad blokuojant COX-2 yra slopinami uždegimo simptomai. Blokuojant COX-1, mažėja virškinimo trakto prostaglandinų sintezė, silpnėja gleivinės apsauginė funkcija, todėl virškinimo traktas gali būti pažeistas [11]. Taigi COX fermentų slopinimas yra siejamas su naudingu ir nepageidaujamu poveikiu įvairioms organų sistemoms, o pagrindinis vaidmuo šiuose procesuose tenka COX veiklai.
Virškinimo trakto pažeidimai ir rizikos veiksniai
Virškinimo trakto pažeidimai – vieni dažniausių ir greičiausiai išsivystančių pacientams, vartojantiems NVNU. Dauguma atvejų šie pažeidimai yra nepavojingi, paviršiniai ir sugyja savaime. Tačiau kai kuriems pacientams NVNU vartojimas gali sukelti skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos opų vystymąsi ir vėliau pasireikšti kraujavimu iš viršutinės virškinimo trakto dalies opų. Mažiau paplitę, tačiau pavojingi NVNU sukelti nepageidaujami reiškiniai virškinimo traktui apima vaistų sukeltą ezofagitą, plonojo žarnyno opaligę, plonojo žarnyno striktūras, žarnų divertikulinę ligą, uždegiminių žarnų ligų paūmėjimus. Virškinimo trakto pažeidimai gali būti nuo mažyčių, tik mikroskopu matomų, ląstelių pakitimų iki endoskopu stebimų makroskopinių gleivinės edemų, eritemų, hemoragijų, erozijų ar opų [12]. Kliniškai reikšmingais laikomi tik makroskopiniai skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos gleivinės pakitimai (t. y. erozijos, opos, kt.), tačiau nutraukus NVNU vartojimą dažniausiai šie patologiniai pokyčiai regresuoja.
Virškinimo trakto pažeidimai kliniškai dažniausiai pasireiškia dispepsijos simptomais (pykinimu, pilnumo jausmu epigastriume, pilvo pūtimu, viršutinės pilvo dalies skausmu), tačiau nustatyta, kad šie pojūčiai nekoreliuoja su skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos gleivinės pažeidimo dydžiu [13]. Dėl šios priežasties dispepsijos simptomų išsivystymas vartojant NVNU neturėtų būti vertinamas kaip opų susiformavimo ar kraujavimo iš viršutinės virškinimo trakto dalies rizikos veiksnys.
Kadangi dispepsijos simptomai nėra patikimi vertinant galimą skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos pažeidimo riziką vartojant NVNU, svarbu nustatyti veiksnius, kurie tokią riziką iš tiesų didina. Atlikta nemažai tyrimų, siekiant atpažinti pacientus, kuriems tikėtiniausias virškinimo trakto pažeidimas, susijęs su NVNU vartojimu. Remiantis 2008 metų bendromis Amerikos kardiologų kolegijos, Amerikos širdies asociacijos ir Amerikos gastroenterologų kolegijos rekomendacijomis, pacientai priskiriami didelės rizikos grupei išsivystyti virškinimo trakto pažeidimui vartojant NVNU, jeigu: pacientas anksčiau yra sirgęs skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos opalige; pacientui yra taikoma dviguba antitrombocitinė terapija; asmuo yra gydomas antikoaguliantais arba turi du ar daugiau rizikos veiksnių (≥60 metų, gliukokortikoidų vartojimas, dispepsijos ar gastroezofaginio refliukso ligos simptomai) [14]. 2009 metais išleistose Amerikos gastroenterologų kolegijos gairėse pacientai, vartojantys NVNU, suskirstyti į mažos, vidutinės ir didelės rizikos grupes. Didelės rizikos grupei priskiriami asmenys, anksčiau sirgę komplikuota skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos opalige bei turintys ≥3 rizikos veiksnius, vidutinei rizikos grupei priklauso pacientai, turintys vieną ar du rizikos veiksnius, o mažos rizikos grupei priskiriami asmenys, kurie neturi nė vieno iš keturių nurodytų rizikos veiksnių. Rizikos veiksniai apima: anamnezėje buvusią nekomplikuotą opaligę; amžių – ˃65 metai; didelėmis dozėmis vartojamus NVNU; kartu vartojamą aspiriną (įskaitant ir mažą dozę), gliukokortikoidus ar antikoaguliantus (1 lentelė) [15].
1 lentelė. Rizikos veiksniai ir pacientų rizikos grupės, kuriems vartojant NVNU gali išsivystyti virškinimo trakto pažeidimai2008 metų Amerikos kardiologų kolegijos, Amerikos širdies asociacijos ir Amerikos gastroenterologų kolegijos rekomendacijos 2009 metų Amerikos gastroenterologų kolegijos rekomendacijos Asmuo priskiriamas didelei rizikos grupei, jeigu:
anamnezėje yra buvusi skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos opaligė;
taikoma dviguba antitrombocitinė terapija;
gydoma antikoaguliantais arba asmuo turi du ar daugiau rizikos veiksnių.Didelės rizikos grupė – tai asmenys, anksčiau sirgę komplikuota skrandžio ir / ar dvylikapirštės žarnos opalige bei turintys ≥3 rizikos veiksnius.
Vidutinė rizikos grupė – tai pacientai, turintys vieną ar du rizikos veiksnius.
Mažos rizikos grupė – tai asmenys, kurie neturi nė vieno iš keturių nurodytų rizikos veiksnių.Rizikos veiksniai:
amžius ≥60 metų;
gliukokortikoidų vartojimas;
dispepsijos ar gastroezofaginio refliukso ligos simptomai.Rizikos veiksniai:
anamnezėje buvusi nekomplikuota opaligė;
amžius ˃65 metai;
didelėmis dozėmis vartojami NVNU;
kartu vartojamas aspirinas (įskaitant ir mažą dozę), gliukokortikoidai ar antikoaguliantai.
Viename Danijoje atliktame kohortiniame tyrime buvo palygintos įvairios NVNU formos ir jų sukeliamo kraujavimo iš virškinimo trakto dažnis. Nustatyta, kad įvairios tablečių formos (įprasto ir modifikuoto veikimo) kraujavimą iš virškinimo trakto sukėlė panašiu dažniu (atitinkamai 3,25 ir 4,23 karto), tačiau žvakutės ir kitos vaisto formos (tirpiosios tabletės, mikstūros, kt.) kraujavimo dažnį padidino iki 8, 47 (žvakutės) ir 13, 49 (kitos vaisto formos) kartų [16]. Tyrimo duomenys paneigė nuomonę, kad vartojant skrandžio barjerą aplenkiančias vaisto formas, galima išvengti virškinimo trakto pažeidimo.
Neselektyviųjų NVNU palyginimas
Ispanijoje buvo atliktas prospektyvusis, stebimasis kohortinis tyrimas, kurio tikslas palyginti peroralinio deksketoprofeno (paros dozė – nuo 12,5 mg iki 75 mg) ir kitų analgetikų, skiriamų ūmiam lengvam ar vidutinio stiprumo skausmui malšinti, trumpalaikio gydymo (7 dienų kurso) toleravimą ir efektyvumą pirminėje sveikatos priežiūros grandyje [1]. Skausmo intensyvumas buvo vertintas naudojant 100 mm Vizualinę analoginė skalę (VAS), kur 0 mm reikšmė – skausmo nėra, o 100 mm – nepakeliamas skausmas. Pacientas skausmo lygį vertino vaisto paskyrimo dieną, praėjus 1 ir 7 dienoms po vaisto vartojimo pradžios. Nepageidaujami reiškiniai, išsivystę medikamentų vartojimo laikotarpiu, taip pat buvo dokumentuojami. Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 7 337 pacientai. Tiriamieji buvo suskirstyti į grupes: deksketoprofeno (n=5 429), metamizolo ir paracetamolio (n=666), ibuprofeno ir deksibuprofeno (n=511), aceklofenako ir diklofenako (n=588), naprokseno (n=74), piroksikamo (n=69). Analgetikų paskyrimo priežastys buvo kaulų ir raumenų sistemos sutrikimų sukeltas skausmas, galvos skausmas, dismenorėja, dantų skausmas ir kitas patikslintas skausmas.
Vaisto paskyrimo dieną pacientai skausmą pagal VAS vidutiniškai įvertino 68 mm (57–77), o tarp atskirų grupių statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo stebėta. Praėjus 1 dienai po vaisto paskyrimo, skausmo vertinimas sumažėjo 25 mm (13–39), praėjus 7 dienoms – 50 mm (35–64) (p˂0,0001). Palyginti atskiras grupes, skausmas vidutiniškai sumažėjo: naprokseno grupėje – 28 mm (12–40), deksketoprofeno – 27 mm (14–41), ibuprofeno ir deksibuprofeno – 24 mm (13–37), aceklofenako ir diklofenako – 21 mm (10–33), metamizolo ir paracetamolio – 20 mm (10–33) ir piroksikamo – 20 mm (8–34) (2 lentelė). Remiantis šio tyrimo duomenimis, skausmo malšinimo efektyvumas, palyginti vaistų grupes, labai nesiskyrė.
2 lentelė. Tiriamųjų grupių skausmo malšinimo efektyvumo ir rizikos išsivystyti nepageidaujamiems reiškiniams, susijusiems su virškinimo traktu, palyginimas N NP, susiję su VT ŠS (95 proc. PI) P reikšmė Skausmo malšinimo efektyvumas pagal VAS (mm) mediana (IQR) Metamizolas ir paracetamolis 666 Kontrolinė grupė – 20 mm (10–33) Deksketoprofenas 5 429 1,30 (0,77–2,19) P=0,303 27 mm (14–41) Ibuprofenas ir deksibuprofenas 511 1,57 (0,79–3,13) P=0,258 24 mm (13–37) Naproksenas 74 2,31 (0,64–8,27) P=0,400 28 mm (12–40) Piroksikamas 69 2,63 (0,85–8,15) P=0,110 20 mm (8–34) Aceklofenakas ir diklofenakas 588 3,37 (1,87–6,06) P˂0,001 21 mm (10–33)
Metamizolo ir paracetamolio bei deksketoprofeno grupėse buvo stebėtas mažiausias nepageidaujamų reakcijų paplitimas (atitinkamai 2,7 proc. ir 3,6 proc.), o aceklofenako ir diklofenako grupėje – didžiausias (8,2 proc.) (p˂0,0001). Dažniausiai dokumentuoti nepageidaujami reiškiniai buvo susiję su virškinimo trakto sutrikimais (pilvo skausmas, skausmas epigastriume, dispepsijos simptomai), jie sudarė net 84 proc. visų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vartojant neselektyviuosius NVNU. Metamizolo ir paracetamolio grupė buvo pasirinkta kaip kontrolinė. Palyginti kontrolinę grupę su deksketoprofeno grupe, šansų santykis (ŠS) (95 proc. PI) išsivystyti nepageidaujamai reakcijai, susijusiai su virškinimo traktu, buvo 1,30 (0,77–2,19), ibuprofeno ir deksibuprofeno grupėje – 1,57 (0,79–3,13), naprokseno grupėje – 2,31 (0,64–8,27), piroksikamo grupėje – 2,63 (0,85–8,15), o aceklofenako ir diklofenako grupėje siekė net 3,37 (1,87–6,06) (2 lentelė). Apibendrinant šiame tyrime gautus duomenis, galima teigti, kad deksketoprofenas, metamizolas ar paracetamolis galėtų būti pirmojo pasirinkimo vaistai skausmui malšinti, siekiant sumažinti nepageidaujamų reiškinių išsivystymo riziką.
Apibendrinimas
Neretai dispepsijos simptomai ir kiti sunkesni virškinimo trakto pažeidimai pacientams sukelia daugiau nepatogumo nei pats skausmas, todėl gydytojui parenkant vaistą skausmui malšinti vertėtų atsižvelgti į medikamento dažniausiai sukeliamų nepageidaujamų reiškinių sąrašą, paciento rizikos veiksnius ir skiriamo vaisto formą. X. Carne ir bendraautorių atlikto tyrimo rezultatai patvirtina, kad deksketoprofeno trometamolio skyrimas trumpalaikiam gydymui, esant ūminiam lengvam ar vidutinio stiprumo skausmui, yra gerai toleruojamas ir sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių virškinimo traktui nei daugelis kitų neselektyviųjų NVNU.
Monika Andrijauskaitė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
Literatūra
1. Carne X, Rios J, Torres F. Postmarketing cohort study to assess the safety profile of oral dexketoprofen trometamol for mild to moderate acute pain treatment in primary care. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009;31(8):533-540.
2. Gay C, Planas E, Donaldo M, et al. Analgesic efficacy of low doses of dexketoprofen in the dental pain model. Clin Drug Invest 1996;11(6):320-30.
3. McGurk M, Robinson P, Rajayogeswaran V, et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol, ketoprofen, and placebo on dental pain. J Clin Pharmacol 1998;38(Suppl. 12):46S-54S.
4. Bagan JV, Lopez Arranz JS, Valencia E, et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol and dipyrone in postoperative dental pain. J Clin Pharmacol 1998;38(Suppl. 12):55S-64S.
5. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol 1971; 231:232.
6. Meade EA, Smith WL, DeWitt DL. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Biol Chem 1993; 268:6610.
7. DeWitt DL, Meade EA, Smith WL. PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Med 1993; 95:40S.
8. Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, et al. Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J 1998; 12:1063.
9. Hersh EV, Lally ET, Moore PA. Update on cyclooxygenase inhibitors: has a third COX isoform entered the fray? Curr Med Res Opin 2005; 21:1217.
10. Reinauer C, Censarek P, Kaber G, et al. Expression and translation of the COX-1b gene in human cells–no evidence of generation of COX-1b protein. Biol Chem 2013; 394:753.
11. Wolfe MM, Lichtensein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Eng J Med 1999; 340:1888-99
12. Lichtenstein DR, Syngal S, Wolfe MM. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword. Arthritis Rheum 1995;38:5-18
13. Lanza FL, Codispoti JR, Nelson EB. An endoscopic comparison of gastroduodenal injury with over-the-counter doses of ketoprofen and acetaminophen. Am J Gastroenterol 1998; 93:1051.
14. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1502.
15. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009; 104:728.
16. Mellemkjaer L, Blot WJ, Sorensen HT, et al. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population-based cohort study in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2002;53:173-81.
