Klinikinis atvejis
Pacientė L. Ž, 52 metų amžiaus moteris, skundėsi padidėjusiu kraujospūdžiu, nepastoviu galvos skausmu ir svaigimu. Hipertenzija diagnozuota prieš 5 metus, nuo to laiko pacientė nuolat vartojo 1 vaistą nuo hipertenzijos, tačiau sistolinis kraujospūdis vis tiek išliko apie 140 -150 mm Hg. Moteris rūko tik darbe, kavos pertraukų metu, 1-2 cigaretes per dieną. Širdies ir kraujagyslių ligas šeimoje neigia, tik mamai būdavęs padidėjęs kraujo spaudimas.
Pacientė kreipėsi į šeimos gydytoją dėl padidėjusio kraujospūdžio. Atlikta lipidograma: bendrojo cholesterolio koncentracija - 8,25 mmol/l, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio - 6,29 mmol/l, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio - 1,45 mmol/l, tri-gliceridų - 1,98 mmol/l. Paskirta 20 mg atorvastatino.
Pacientė pagal pirminės prevencijos programą nukreipta į Vilniaus universitetinės ligoninės „Santariškių klinikų” pirminės kardiologinės prevencijos kabinetą. Apžiūrėta pacientė - nutukusi, kūno masės indeksas (KMI) - 38,86 kg/m2, liemens apimtis 115 cm. AKS -149/94 mm Hg, pulsas 64 k./min. Gliukozės toleravimo testo duomenys normalūs: gliukozės koncentracija
prieš tyrimą 4,5 6 mmol/l, po gliukozės krūvio -6,27 mmol/l. Vartojant 20 mg atorvastatino, bendrojo cholesterolio koncentracija tapo 4,79 mmol/l, MTL-ch -3,2 mmol/l, DTL-ch - 1,07 mmol/l, trigliceridų -1,17 mmol/l. CRB 12,2 mg/l. Kulkšelių ir žasto indeksas dešinėje 1,13, kairėje -1,05.
Echokardiografijos duomenys: kairiojo skilvelio diastolinės funkcijos sutrikimas pagal relaksacinį tipą. Veloergometrijos duomenys: hipertenzinė reakcija į krūvį. ST segmentas ir T dantelis nekito,krūtinės anginos simptomų nebuvo.
Kaklo kraujagyslių ultragarsinis tyrimas: dešinės bendrosios miego arterijos (BMA) standumas 6,9±0,8, kairės BMA - 6,0±1,9. Dešinėje BMA ties bifurkacija ir kairėje BMA stebėtos aterosklerozinės plokštelės.
Įvertinus atliktus tyrimus, suformuluota klinikinė diagnozė: metabolinis sindromas; pirminė arterinė hipertenzija, 2 laipsnio kraujospūdžio padidėjimas, didelė rizikos grupė; hipertenzinė kardiopatija, angiopatija; subklinikinė aterosklerozė; II laipsnio nutukimas; dislipidemija; rūkymas. Pacientė priskirta didelės širdies ir kraujagyslių ligų rizikos grupei.

Subklinikinė aterosklerozė

Aterosklerozė - labai paplitusi liga. Jos požymių rasta jau Egipto mumijų kraujagyslėse. Anksčiau miokardo infarktu sirgdavo tik vyresni žmonės. Tuo tarpu dabar aterosklerozė jaunėja ir nusineša vis daugiau gyvybių. Manoma, kad ateityje jos paplitimas tik didės. Tai lemia mūsų mitybos įpročiai, nejudri gyvensena bei nuolatinis stresas ir skubėjimas. 2001 m. JAV vainikinių
ir smegenų arterijų aterosklerozė lėmė daugiau nei 650 000 mirčių (t. y. daugiau nei vėžys ir beveik 6 kartus daugiau nei nelaimingi atsitikimai).
Ateroskleroze žymiai dažniau serga išsivysčiusiose šalyse gyvenantys žmonės, tai tarsi civilizacijos rykštė. Tačiau jos dažnis sparčiai didėja ir besivystančiose šalyse. Manoma, kad 2020 m. aterosklerozė bus pagrindinė mirties priežastis visame pasaulyje. Gana dažnai iki tol sveikam žmogui staiga įvyksta insultas, ūminis miokardo infarktas ar staigi kardialinė mirtis. Todėl labai svarbu nustatyti didelės kardiovaskulinės rizikos pacientus ir pradėti intensyvų gydymą dar prieš atsirandant minėtoms komplikacijoms.
NCEP ATP III ir Europos hipertenzijos gydymo gairės rekomenduoja ypatingą dėmesį atkreipti į nutukusius, cukriniu diabetu ir metaboliniu sindromu sergančius pacientus, nes jiems būdinga daug didesnė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Šiose gairėse visus asmenis (vyresnius nei 45 metų vyrus ir 55 metų moteris), kuriems nustatoma didesnė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, rekomenduojama tirti, ieškant subklinikinio organų taikinių pažeidimo. Tyrimų metu nustatyta subklinikinė aterosklerozė rodo didesnę širdies ir kraujagyslių ligų riziką.
Edinburgh Artery tyrime 1 592 pacientams tirtas kulkšnelių ir žasto indeksas. Per 5 stebėjimo metus įvyko 137 mirtini ir nemirtini koronarinės širdies ligos (KŠL) įvykiai. Nustatyta, kad esant kulkšnelių ir žasto indeksui (KŽI) > 1,1, KŠL įvykių dažnis per metus buvo 1,4 proc, tačiau esant KŽI <0,7, jų dažnis per 1 metus padidėjo iki 3,8 proc. Širdies ir kraujagyslių ligų rizika
pradeda labiau didėti, kai KŽI <0,9 (1 pav.). Panašiai širdies ir kraujagyslių ligų riziką didina miego arterijose nustatomos aterosklerozinės plokštelės. Naujausiose 2007 metų EHD/EKD arterinės hipertenzijos gydymo gairėse pabrėžiama, kad subklinikinė aterosklerozė didina kraujagyslių ligų, organų taikinių pažeidimo riziką bei bendrąjį ir kardiovaskulinį mirštamumą.
Todėl visiems pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, reikėtų ieškoti subklinikinio organų taikinių pažeidimo (širdies, inkstų, akių, kraujagyslių ir smegenų). Tyrimuose nustatyta, kad neatliekant ultragarsinio tyrimo ir neieškant kairiojo skilvelio hipertrofijos, intimos ir medijos sustorėjimo ar aterosklerozinių plokštelių miego arterijose, daugiau nei 50 proc. pacientų
neteisingai priskiriami mažos ar vidutinės rizikos grupei. Tuo tarpu ultragarsiniai šių pažeidimų požymiai leidžia juos priskirti didesnės rizikos grupei.
Tiriant miego arterijas nustatytas intimos ir medijos sustorėjimas ar atero sklerozinės plokštelės rodo didesnę insulto ir miokardo infarkto riziką. Plokštelė nustatoma, kai intimos ir medijos storis yra >1,3-1,5 mm, arba kai yra lokalus intimos ir medijos sustorėjimas - 0,5 mm ar 50 proc, lyginant su greta esančia sritimi. Tyrimuose nustatyta, kad negydomiems hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems nėra organų taikinių pažeidimo požymių, atliekant ekstrakranijinių kraujagyslių tyrimą ultragarsu gana dažnai nustatoma minėtų pakitimų, o tai padeda tiksliau įvertinti paciento riziką. Kraujagyslių
pažeidimą taip pat rodo ir KŽI <0,9. KŽI sumažėjimas rodo didesnękrūtinės anginos, miokardo infarkto, lėtinio širdies nepakankamumo, aortos ir vainikinių arterijų apeinamųjų jungčių, miego ir periferinių kraujagyslių operacijų bei insulto riziką. Širdies ir kraujagyslių ligų riziką didina ir sutrikusi endotelio funkcija bei padidėjęs kraujagyslių standumas.
Labai svarbu kuo anksčiau diagnozuoti arterinę hipertenziją ir ištirti pacientą, ar nėra subklinikinio organų taikinių pažeidimo. Tai padeda teisingai priskirti pacientą rizikos grupei ir parinkti atitinkamą gydymą. Pacientų, sergančių arterine hipertenzija, kraujospūdis turėtų būti < 140/90 mm Hg, o diabetu sergančių ar turinčių didelę ar labai didelę riziką (persirgtas insultas ar miokardo infarktas, inkstų funkcijos sutrikimas, proteinurija) pacientų-< 130/80 mm Hg. Gana dažnai norint pasiekti tikslinį kraujospūdį neužtenka skirti tik vieną vaistą nuo hipertenzijos, reikia 2-3, o kartais ir daugiau vaistų derinio. Tyrimuose, vertinusiuose hipertenzinio gydymo naudą esant subklinikinei (kliniškai nepasireiškiančiai) aterosklerozei, nustatyta, kad veiksmingiausi yra kalcio kanalų blokatoriai ir AKF inhibitoriai (1 lentelė).

Subklinikinė aterosklerozė: prognostinė svarba ir gydymas

1 pav. KŠL įvykių dažnis per metus, atsižvelgiant į kulkšnelių ir žasto indeksą (Edinburg Artery tyrimo duomenys)



Subklinikinė aterosklerozė: prognostinė svarba ir gydymas

1 lentelė. Vaistai, kuriems teikiama pirmenybė gydant hipertenziją.


Zofenoprilis mažina oksidacinį stresą ir aterosklerozės progresavimą

Jau 1958 metais eksperimentinių tyrimų su triušiais metu nustatyta, kad ankstyvose aterosklerozės stadijose monocitai prilimpa prie endotelio. Ši aterosklerozės samprata plėtota porą dešimtmečių ir dabar visuotinai pripažįstama, kad aterosklerozė yra lėtinė uždegiminė kraujagyslių liga, kuri pasireiškia sergant arterine hipertenzija, cukriniu diabetu ir kt. ligomis. Aterosklerozę skatina širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai (dislipidemija, cukrinis diabetas, hipertenzija, senėjimas ir kt.), kurie sutrikdo endotelio funkciją. Tada sutrinka azoto oksido sintezė ir atsipalaidavimas bei skatinama adhezijos molekulių (intraceliulinės adhezijos molekulės 1, kraujagyslės sienelės adhezijos molekulės 1 ir selektinų) bei chemotaksinių faktorių (monocitų chemotaksio baltymo 1, makrofagų koloniją stimuliuojančio faktoriaus, interleukino 1, in-terleukino 6 ir interferonų α bei γ) ekspresija. Jiems veikiant cirkuliuojančios imuninės ląstelės ir mažo tankio lipoproteinai prikimba prie uždegimo pažeistos kraujagyslės sienelės. Subendoteliniame tarpe kaupiasi lipidų fragmentai, kurie oksiduojami ir skatinamas uždegiminis atsakas į juos, išskiriami įvairūs chemotaksiniai ir augimo faktoriai. Kaip atsakas į šiuos faktorius aktyvuojamos lygiųjų raumenų ląstelės ir makrofagai, prasideda jų migracija, proliferacija ir dėl to sustorėja kraujagyslės sienelė. Daugelio eksperimentinių tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad pagrindiniai aterosklerozės rizikos veiksniai skatina laisvųjų deguonies radikalų gamybą ne tik endotelio ląstelėse, bet ir kraujagyslių lygiųjų raumenų bei adventicijos ląstelėse. Taigi, dislipidemija, diabetas, hipertenzija, rūkymas, senėjimas ir nitratų netoleravimas skatina reaktyviųjų deguonies radikalų (RDR) gamybą ir taip sukelia aterosklerozę (per adhezijos molekulių ekspresiją, kraujagyslės lygiųjų raumenų proliferaciją ir migraciją, apoptozės endotelyje stimuliavimą, lipidų oksidaciją, metaloproteinazių aktyvaciją ir kt.) (2 pav.).

Subklinikinė aterosklerozė: prognostinė svarba ir gydymas
2 pav. Reaktyviųjų deguonies radikalų svarba aterosklerozės patogenezei.


Tyrimais in vitro ir in vivo įrodytas zofenopriiio antioksidacinis poveikis. Sulfhidriliniai (SH) AKF inhibitoriai - zofenoprilis, kaptoprilis, epikaptoprilis (kaptoprilio stereoizomeras, kuris neblokuoja AKF) ir fentiaprilis - gali sujungti laisvuosius radikalus, o AKF inhibitoriai, kurių cheminėje formulėje nėra -SH grupės, tokia savybe nepasižymi. Nustatyta, kad sulfhidriliniai AKF inhibitoriai (koncentracija 10 μM) sumažina ląstelių membranų irimą ir padidina ląstelių gyvybingumą. Tuo tarpu net ir didelės lisinoprilio bei enalaprilio koncentracijos (>200 μM) buvo neveiksmingos.
Co-minacini ir bendraautoriai nustatė, kad zofenoprilatas, bet ne enalaprilatas, reikšmingai (p<0,001) ir nuo dozės priklausomai sumažino reaktyvių deguonies radikalų susidarymą bei oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (ox-MTL) ir navikų nekrozės faktoriaus α (TNF-α) kiekį žmogaus endotelio ląstelėse.
Zofenoprilio antioksidacinis poveikis įrodytas ir tyrimuose in vivo. Aterosklerozės progresavimą lemia MTL oksidacija, adhezijos molekulių ekspresija bei endotelio funkcija. Zofenopriiio poveikis šiems procesams tirtas, naudojant eksperimentinius aterosklerozės modelius. Triušiams su paveldima dislipidemija zofenoprilis (0,5 mg/kg/d. 6 savaites) sumažino MTL oksidaciją ir aterosklerozinių plokštelių susidarymą. Be to, aterosklerozės vietoje stebėta mažesnė trombocitų
adhezija ir aktyvacija. Kitame tyrime tirtos genetiškai modifikuotos (apolipoproteino E stoka) pelės, kurioms 6 mėnesius skirtas zofenoprilis, kaptoprilis ar enalaprilis. Vertinti histocheminių tyrimų duomenys, atspindintys kraujagyslės sienelės oksidacinę būklę. Duomenys patvirtino, kad zofenopriiio antioksidacinis poveikis yra stipresnis už kaptoprilio - statistiškai reikšmingai (p<0,05) sumažėjo aterosklerozinių plokštelių. Tuo tarpu enalaprilis nesukėlė antioksidacinio poveikio ir nesumažino plokštelių kiekio aortoje (3 pav).

Subklinikinė aterosklerozė: prognostinė svarba ir gydymas
3 pav. Zofenopriiio, enalaprilio ir kaptoprilio poveikis aterosklerozinių plokštelių plotui aortoje (x103 μm2) irpiazmos MTL peroksidacijai, vertinant pagal maiondialdehido (MDA) kiekį (30). Pyginti su kontroline grupe, zofenoprilis (p<0,01) ir kaptoprilis (p<0,05) reikšmingai sumažino abu rodiklius.



Žiurkėms, kurioms po eksperimentinio miokardo infarkto sukeltas lėtinis širdies nepakankamumas, lygintas zofenopriiio (su -SH grupe), lizinoprilio (be -SH grupės) ir antioksidanto N-acetil-cisteino (NAC) (su -SH grupe, bet neblokuoja AKF) poveikis.

Gydymas

NAC atkūrė endotelio NO aktyvumą ir iš dalies normalizavo dilatacinį atsaką į acetilcholiną. Abu AKF inhibitoriai atkūrė ir endotelio NO aktyvumą bei visiškai atkūrė acetilcholino sukeltą nuo endotelio priklausomą dilataciją. Taigi, AKF inhibitoriai pasižymi netiesioginiu antioksidaciniu poveikiu, nes blokuoja angiotenzino II poveikius. Įdomu, kad zofenoprilis sustiprino ir tokių egzogeninių NO donorų, kaip nitroglicerino ar natrio nitrito veiksmingumą. Tuo tarpu lizinopriliui ši savybė nebūdinga.

Subklinikinė aterosklerozė: prognostinė svarba ir gydymas

4 pav. Tėkmės sąlygota vazodilatacija (TSV) prieš gydymą ir po 8 savaičių gydymo zofenopriliu, ramipriliu ir atenololiu (pokytis procentais).



Zofenoprilio poveikis endotelio funkcijai

Daugelyje tyrimų įrodyta, kad endotelio pažeidimas skatina aterosklerozės progresavimą. Norint palyginti sulfhidrilinių ir nesulfhidrilinių AKF inhibitorių bei β adrenoblokatorių (atenololio) poveikį endotelio funkcijai ir oksaidciniam stresui, atliktas atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija. Pacientams skirta 15-30 mg zofenoprilio, 2,5-5 mg ramiprilio, 50-100 mg atenololio. Iš pradžių buvo skiriama mažesnė vaisto dozė, po 4 savaičių, jei kraujo spaudimas buvo > 140/90 mm Hg, dozę padidindavo. Atrinkta ir kontrolinė sveikų asmenų grupė. Pradžioje ir po 8 gydymo savaičių matuotas kraujospūdis, MTL hidroperoksido, 8-izoprostano, oksiduotų MTL ir adhezijos molekulių koncentracija kraujyje, žasto arterijų reaktyvumas, tėkmės sąlygota vazodilatacija (TSV).
Pradinė MTL hidroperoksidazės, oksiduotų MTL, 8-izoprostanų koncentracija buvo statistiškai reikšmingai didesnė, o TSV - mažesnė (p<0,01) hipertenzija sergančių asmenų grupėje, lyginant su nesergančiais. MTL hidroperoksidazės, oksiduotų MTL ir 8-izoprostanų koncentracija kraujyje statistiškai reikšmingai sumažėjo tik zofenoprilio grupėje, bet reikšmingai nekito ramiprilio ar atenololio grupėse. Zofenoprilis 31 proc. (pO.OOl) pagerino TSV (4 pav.), tuo tarpu ramiprilis ir atenololis jos nepagerino.

Apibendrinimas
Aterosklerozė apibūdinama kaip lėtinė, daugelio veiksnių sukelta, uždegiminė liga, kuriai būdinga: uždegiminių ląstelių kaupimasis arterijų sienelėse, padidėjusi lipidų koncentracija kraujyje, lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir aterosklerozinės
plokštelės. Aterosklerozę skatina širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai. Dislipidemija ir hipertenzija sutrikdo vainikinių arterijų endotelio funkciją. Aterosklerozę taip pat sukelia padidėjusi gliukozės, trigliceridų, lipoproteino(a), homocisteino ir C reaktyviojo baltymo koncentracija kraujyje. Visi šie veiksniai skatina oksidacinį stresą ir uždegimą, kurie yra labai svarbūs aterosklerozės patogenezei - nuo pradinės stadijos iki klinikinių komplikacijų, kurios pasireiškia plyšus plokštelei ir susiformavus trombui, stadijos. Todėl gydant pirminę arterinę hipertenziją ir aterosklerozę labai svarbu pacientui paaiškinti rizikos veiksnių žalą, skatinti jį keisti gyvenseną. Eksperimentinių tyrimų su gyvūnais ir žmonėmis metu įrodyta reaktyvių deguonies radikalų svarba aterosklerozės progresavimui. Oksidacinis stresas yra svarbus veiksnys, pažeidžiantis endotelį, sukeliantis uždegimą ir taip greitinantis aterosklerozės progresavimą. Nustatyta, kad angiotenzinas II yra svarbus ne tik hipertenzijos, bet ir aterosklerozės patogenezei. Naujausios arterinės hipertenzijos gydymo gairės rekomenduoja pacientams,
sergantiems besimptome ateroskleroze, skirti AKF inhibitorių kaip pirmiausia pasirenkamų vaistų. Blokuojant renino ir angiotenzino sistemą ne tik sumažinamas kraujospūdis, bet ir oksidacinis stresas, pagerinama endotelio funkcija, kas apsaugo nuo aterosklerozės vystymosi.
Zofenoprilis yra lipofilinis, ilgai veikiantis AKF inhibitorius, turintis sulfhi-drilinę grupę. Klinikiniuose tyrimuose in vivo ir in vitro įrodyta, kad dėl savo -SH grupės jis veikia širdyje ir endotelyje kaip antioksidantas.
Endotelio ląstelėse jis skatina azoto oksido gamybą, slopina adhezijos molekulių ekspresiją ir stabdo aterosklerozės vystymąsi.


Parengė E. Rinkūnienė