Kuo pranašesnis zofenoprilis:

kodėl sulfhidrilinis AKFI zofenoprilis gerina endotelio funkciją?

 

Tyrimo apie sulfhidrilinių ir nesulfhidrilinių angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių poveikį endotelio funkcijai, gydant pirmine hipertenzija sergančius pacientus, apžvalga.

 

Platesnis sulfhidrilinių poveikis

 

    Viena dažniausių ir pavojingiausių širdies ir kraujagyslių ligų  - arterinė hipertenzija – aktyviai skatina aterosklerozę ir jos pavojingas komplikacijas. Pirminei hipertenzijai būdingas sutrikęs kraujagyslių išsiplėtimas, kurį sukelia endotelyje esantis azoto oksidas (NO). Manoma, kad ši endotelio disfunkcija atsiranda pradėjus daugiau gamintis  laisvosioms  deguonies formoms (angl. Reactive Oxygen Species (ROS)), kurios inaktyvina NO ir suaktyvina branduolinį faktorių (angl. nuclear factor (NF)) κB, turintį didelės įtakos sužadinant adhezines molekules ir kraujagyslių uždegimą, o tai yra susiję su hipertenzija ir ateroskleroze.

     Visi angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF) sumažina mirčių, miokardo infarkto ir insulto dažnį didelės rizikos pacientams. Tačiau eksperimentinių tyrimų duomenys rodo, kad AKF inhibitoriams, turintiems sulfhidrilinę grupę (SH), būdingos dar ir kitos savybės. Iš tikrųjų,  eksperimentai in vitro parodė, kad zofenoprilis, stiprus labai lipofiliškas sulfhidrilinis AKF inhibitorius, padidina NO išskyrimą, sumažina oksidacinį stresą ir slopina adhezinių molekulių ekspresiją, sumažindamas ROS ir NF-κB aktyvinimą. Atlikto tyrimo tikslas yra palyginti turinčių SH grupę ir jos neturinčių AKF inhibitorių atitinkamai zofenoprilio ir ramiprilio poveikį endotelio funkcijai, cirkuliuojančių adhezinių molekulių kiekiui ir oksidaciniam stresui in vivo pacientų, sergančių lengva hipertenzija, organizme. Kontroliniu preparatu buvo pasirinktas beta blokatorius (atenololis).

 

Tyrimo planas ir metodai

 

    Tyrimui buvo atrinkti sveiki (n=45) ir į juos panašūs pirmine hipertenzija sergantys asmenys (n=45). Tiriamieji, sergantys hipertenzija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į gydomų zofenopriliu (15–30 mg per parą), ramipriliu (2,5–5 mg per parą) ar atenololiu (50–100 mg per parą) grupes. Pradžioje kiekvieno vaisto buvo skiriama mažesnė dozė, kuri po 4 savaičių buvo didinama tiems pacientams, kurių kraujospūdis buvo >140/90 mmHg. Pakartotinai tiriamųjų būklė buvo vertinama po 8 savaičių gydymo ir vėliau po 1 savaitės vaistui pasišalinus iš organizmo. Tiriamųjų būklė buvo vertinama atliekant šiuos tyrimus:

    24 valandų ambulatorinis kraujospūdžio matavimas;

    metabolinių parametrų nustatymas (kūno masės indeksas, bendras DTL ir MTL cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės kiekis);

    kraujagyslių reaktyvumas, įvertintas tėkmės sukeltos žasto arterijos dilatacijos (angl. flow mediated dilation (FMD));

    cirkuliuojančių adhezinių molekulių kiekis (kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės 1 (angl. vascular cell adhesion molecule 1 [VCAM-1]), intraląstelinės ląstelių adhezijos molekulės (angl. intercellular cell adhesion molecule 1 [ICAM-1]), E selektinas);

    oksidacinio streso parametrai (plazmos ir MTL hidroperoksidai. 8-izoprostanai ir ox- MTL).

 

Rezultatai

 

Tyrimo pradžioje pacientų, sergančių hipertenzija, kraujospūdis, be abejo, buvo didesnis, taip pat buvo didesni oksidacinio streso parametrai ir reikšmingai mažesnis FMD. Atsitiktinių imčių laikotarpiu visose trijose grupėse hipertenzija sergančių pacientų metaboliniai parametrai buvo panašūs ir nesikeitė visą gydymo laikotarpį, išskyrus atenololiu gydomus pacientus, kuriems nustatytas reikšmingas trigliceridų kiekio padidėjimas ir reikšmingas MTL cholesterolio sumažėjimas. Kraujospūdis buvo panašus visose trijose hipertenzija sergančių pacientų grupėse ir sumažėjo maždaug vienodai, nepaisant skirtingo gydymo. Po 8 savaičių gydymo oksidacinio streso parametrai reikšmingai sumažėjo tik pacientams, gydytiems zofenopriliu. Antioksidacinė apsauga gali priklausyti nuo to, kad labai lipofiliškas vaistas zofenoprilis pasižymi didesniu laisvuosius radikalus utilizuojančiu aktyvumu, kurį padidina SH grupės. Po 8 svaičių gydymo tik zofenoprilio grupėje nustatytas reikšmingas ICAM-1, VCAM-1 ir E-selektino sumažėjimas (visų p <0,05) (1 pav.), kuris sugrįžo į pradinį lygį vaistui visai pasišalinus iš organizmo. Nei ramiprilis, nei atenololis nesumažino adhezinių molekulių kiekio. Tyrimo pradžioje visų hipertenzija sergančių pacientų FMD buvo panašus. Gydant ramipriliu ir atenololiu FMD reikšmingiau nepagerėjo, tuo tarpu zofenoprilis jį pagerino 31 % (p<0,001) (2 pav.).

Zofenoprilio pranašumas

1 paveikslas

ICAM-1 (A), VCAM-1 (B) ir E-selektino (C) kiekiai pacientų, sergančių pirmine hipertenzija, kraujotakoje prieš (atskaitos taškas) ir po 8 savaičių (pabaiga) gydymo zofenopriliu, ramipriliu ir atenololiu ir po to, kai vaistas visai pasišalino iš organizmo.

Duomenys yra vidurkiai ± SP.

Zofenoprilio pranašumas

2 paveikslas

Tėkmės sukelta dilatacija (FMD), išreikšta maksimaliu procentiniu žasto arterijos dilatacijos pokyčiu pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija, prieš (atskaitos taškas) ir po 8 savaičių gydymo (pabaiga) zofenopriliu, ramipriliu ir atenololiu.

 

Išvados

 

Šio tyrimo metu buvo lyginami pacientų, sergančių pirmine hipertenzija be organų pažeidimo, gydymo zofenopriliu, ramipriliu (AKF inhibitoriai, neturintys SH grupės) ir atenololiu poveikis endotelio funkcijai, cirkuliuojančių adhezinių molekulių kiekiui ir oksidacinio streso parametrams. Nustatyta, kad tik ilgas gydymas zofenopriliu sumažino oksidacinio streso parametrus, o tai rodo, kad šis vaistas turi antioksidantinį poveikį ne tik in vitro, bet taip pat ir sergančiųjų hipertenzija organizme. Be to, tik zofenoprilis reikšmingai sumažino adhezinių molekulių kiekį kraujotakoje. Zofenoprilis gali sumažinti endotelinių ląstelių aktyvaciją, tokiu būdu sumažindamas kraujotakoje cirkuliuojančių adhezinių molekulių, bent dėlto, kad turi radikalus utilizuojančių savybių ir išlaiko ląstelių oksidacijos redukcijos būklę. Svarbu pažymėti, kad adhezinės molekulės turi daug įtakos aterosklerozei ir pagal jų kiekį plazmoje galima numatyti nepageidaujamus reiškinius pacientams, kuriems yra kardiovaskulinių komplikacijų rizika.  Atrodo, kad šis poveikis nepriklauso nuo kraujospūdžio sumažėjimo, nes kraujo spaudimas buvo panašus visose hipertenzija sergančiųjų grupėse tyrimo pradžioje ir, taikant skirtingus vaistus, sumažėjo vienodai.

Taigi darytina išvada, kad zofenoprilis pagerina endotelio funkciją nepriklausomai nuo jo kraujospūdį mažinančio poveikio.

 

Parengta pagal Fratta Pasini A, Garbin U, Nava MC, et al.

American journal of Hypertension 2007;20:443-50