Įvadas
2014 metais lapkričio 10 dieną Paryžiuje įvyko Europos kardiovaskulinių ligų ir lipidų apykaitos sutrikimų ekspertų susitikimas, skirtas aptarti aterogeninės dislipidemijos (AD) ir su ja susijusios makrovaskulinės rizikos supratimą. Susitikime plačiai diskutuota apie klinikinius įrodymus, grindžiančius fenofibrato ir statino derinio vartojimą mažinant makrovaskulinę riziką pacientams, sergantiems AD. Šiame straipsnyje apžvelgiame dabartinį ekspertų supratimą atsižvelgiant į literatūrą, apžvalgas ir svarbiausius klausimus, aptartus susitikime.
Dabartinis AD, kardiovaskulinės rizikos ir pirmos eilės gydymo statinais supratimas AD
AD – tai bendrų trigliceridų (TG) ir labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL) trigliceridų kiekio padidėjimas, didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-ch) kiekio sumažėjimas ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-ch) normalus arba nedaug padidėjęs kiekis kraujyje (1 lentelė) (1–4). Sergant AD, MTL dalelės yra mažesnės ir tankesnės, todėl pasižymi didesniu aterogeniniu potencialu (5).
AD paplitimas tirtas Tarptautinėje dislipidemijos studijoje, į kurią Europoje ir Kanadoje įtraukti 22 063 statinais gydomi pacientai, sergantys ir nesergantys cukriniu diabetu (CD) (6). Atlikus tyrimą, paaiškėjo, kad tiriamiesiems, nepaisant statinų vartojimo, išliko padidėjusi TG ir / ar maža DTL-ch koncentracija kraujyje. AD dažniausiai yra nepilnai gydoma ir nekontroliuojama, jos patofiziologijos supratimas yra ribotas, todėl reikia tolesnių tyrimų (7).
Lipidų sutrikimai ir makrovaskulinė rizika
Epidemiologiniais duomenimis yra patvirtintas reikšmingas ryšys tarp padidėjusios MTL-ch koncentracijos ir išaugusios širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos (8, 9). Suprasti MTL-ch tiesioginį poveikį ŠKL rizikai yra lengviau nei DTL-ch ir TG įtaką ŠKL rizikai. DTL, kitaip nei MTL, atsižvelgiant į fiziochemines savybes, dydį, formą, tankį, apolipoproteinų sudėtį, paviršiaus įtampą, yra labai heterogeninis, tai atspindi įvairias DTL funkcijas (10). DTL pasižymi antioksidaciniu, antiuždegiminiu, ląsteles apsaugančiu, vazodilataciniu, antiinfekciniu ir imunomoduliuojamuoju poveikiu (11). DTL dalelės gali pagerinti gliukozės metabolizmą (12), todėl yra susijusios su 2 tipo CD išsivystymu (13, 14). DTL-ch (kartu ir TG) koncentracija gali padėti įvertinti liekamąją ŠKL riziką statinais gydomiems pacientams, kuriems nustatyta nedidelė MTL-ch koncentracija, bet dėl padidėjusios TG koncentracijos ir / ar mažos DTL-ch koncentracijos vis tiek turi padidėjusią KV įvykių riziką. Dviejų metaanalizių duomenimis, statinus vartojantys pacientai, kuriems nustatyta maža DTL-ch koncentracija (≤0,9 mmol/l), dažniau patyrė didžiuosius KV įvykius negu pacientai, kurių DTL-ch koncentracija buvo >1,1 mmol/l (15, 16). Nors maža DTL-ch koncentracija yra susijusi su padidėjusia KV rizika, reikia atsižvelgti ir į DTL-ch metabolinį ryšį su kitais papildomais rizikos veiksniais, pavyzdžiui, MTL-ch ir TG koncentracija. Mažos DTL-ch ir didelės TG koncentracijos paplitimas buvo tirtas įvairiose studijose tarp pacientų, kuriems patvirtinta ŠKL ir nustatyta AD, kaip potencialaus KV rizikos veiksnio, svarba (17, 18).
Duomenys iš tyrimų PROVE IT-TIMI 22 (angl. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction), ACCORD-Lipid (angl. Action to Control Cardio vascular Risk in Diabetes), IDEAL (angl. Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering) ir TNT (angl. Treating to New Targets) atskleidė, kad padidėjęs TG kiekis yra susijęs su didesniu mirštamumu ir pagrindinių KV įvykių paplitimu (19, 20). Taip pat duomenys iš minėtų pagrindinių klinikinių studijų rodo, kad deriniai, kuriuos sudaro padidėjusi MTL-ch kartu su padidėjusia TG koncentracija (PROVE IT-TIMI 22) arba maža DTL-ch kartu su padidėjusia TG koncentracija (ACCORD-Lipid), yra susijusios su didžiausia pagrindinių KV įvykių rizika (20, 21). Tyrime ACCORD-Lipid didžiųjų KV įvykių paplitimas tarp pacientų, kuriems nustatyta AD (apibūdinama kaip padidėjusi TG koncentracija (≥2,3 mmol/l) ir sumažėjusi DTL-ch koncentracija (≤0,9 mmol/l)), buvo 71 proc. didesnis nei tarp pacientų, kuriems AD nebuvo nustatyta (21). 7 klinikinių tyrimų metaanalizė, kurioje 3 437 išemine širdies liga (IŠL) sergantiems pacientams buvo atliktas intrakraujagyslinis ultragarsinis tyrimas, atskleidė, kad net pasiekus tikslinę MTL-ch koncentraciją ≤1,8 mmol/l, daugiau nei 20 proc. pacientų ir toliau išliko plokštelių didėjimas (22).
Šiems pacientams nustatyta padidėjusi TG ir apolipoproteino B koncentracija, o tai rodytų, kad norint užkirsti kelią IŠL, reikia kontroliuoti ne tik MTL-ch koncentraciją (22). Vienos iš Framinghamo studijų duomenimis, kartu padidėjusi MTL-ch koncentracija (>3,4 mmol/l), maža DTL-ch koncentracija (<1,0 mmol/l) bei padidėjusi TG koncentracija (>1,7 mmol/l), neskaitant izoliuotos hipertrigliceridemijos, didina ŠKL riziką (23). Tyrimo PROVE IT-TIMI 22 duomenimis, tarp pacientų, kuriems pavyko pasiekti tikslinę MTL-ch koncentraciją (<1,8 mmol/l), tie, kuriems nustatyta maža TG koncentracija (<1,7 mmol/l), pasiekė santykinai didesnį ŠKL rizikos sumažėjimą negu pacientai, kurių TG koncentracija buvo ≥1,7 mmol/l (atitinkamai –28 proc. ir –16 proc.) (20). Taip pat didesnė TG koncentracija buvo susijusi su reikšmingai didesne mirties, miokardo infarkto rizika ir ūminio koronarinio sindromo (ŪKS) pasikartojimo tikimybe (p<0,001). Tyrimų Dal-OUTCOMES ir MIRACL (angl. Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering) metaanalizės duomenimis (tyrimuose dalyvavo atitinkamai 15 817 ir 1 501 statinais gydomas pacientas, sergantis ŪKS), padidėjusi TG koncentracija buvo susijusi su didesne trumpalaike ir ilgalaike ŪKS rizika (24). Atsižvelgiant į visus klinikinius įrodymus, galima teigti, kad padidėjusi TG koncentracija yra neabejotinas KV įvykių rizikos veiksnys (25).
Tyrimų duomenimis, mažesnė DTL-ch koncentracija didina KŠL ir išeminio insulto riziką (26). Tyrime TNT nustatyta, kad DTL-ch koncentracija yra 5 metų didžiųjų KV įvykių prognozinis veiksnys, nepaisant pasiektos tikslinės MTL-ch koncentracijos (<1,8 mmol/l) (27). Tyrime ACCORD-Lipid nustatytas reikšmingai didesnis TG koncentracijos sumažėjimas pacientams, kurie vartojo statinus su fenofibratu, palyginti su pacientais, kurie vartojo tik statinus (p=0,008) (28).
Ne-DTL-ch koncentracija pagal Europos aterosklerozės draugijos (EAD) / Europos kardiologų draugijos (EKD) rekomendacijas yra antraeilis dislipidemijų gydymo taikinys. Rekomenduojama ne-DTL-ch koncentracija yra 0,8 mmol/l didesnė negu pagal paciento riziką nustatyta tikslinė MTL-ch koncentracija (9). Manoma, kad pacientams, kuriems nustatyta hipertrigliceridemija kartu su CD, metaboliniu sindromu ar lėtine inkstų liga, ne-DTL-ch geriau atspindi KV riziką, nei MTL-ch. Antraeilių taikinių optimizacija galėtų būti svarstoma labai didelės KV rizikos pacientams, kai pavyksta pasiekti tikslinę MTL-ch koncentraciją: jeigu naudojama ne-DTL-ch koncentracija, tikslinės koncentracijos turėtų būti <2,6 mmol/l (pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir ŠKL ar lėtine inkstų liga ir vyresniems nei 40 metų, kurie neserga ŠKL, bet turi bent 1 papildomą ŠKL rizikos veiksnį ar nustatytą organų taikinių pažeidimą) ir <3,3 mmol/l visiems pacientams, kurie serga 2 tipo CD. Metaanalizės, kurioje tirtos 8 studijos su 62 154 statinais gydytais pacientais, duomenimis, pacientai, kurie pasiekė tikslinę MTL-ch koncentraciją, bet nepasiekė tikslinės ne-DTL-ch koncentracijos, turėjo 32 proc. didesnę KV įvykių riziką, palyginti su pacientais, kurie pasiekė MTL-ch ir ne-DTL-ch tikslines koncentracijas (29). Šis radinys galėtų būti paaiškintas nestabilių aterosklerozinių plokštelių buvimu, žinant, kad ne-DTL-ch geriau prognozuoja plokštelių uždegimą nei MTL-ch (30), kas taip pat įrodyta Bayturano ir kolegų atliktoje metaanalizėje (22).
Lipidų sutrikimai ir mikrovaskulinė rizika
2 tipo CD sergančių pacientų gydymas daugiausiai buvo koncentruotas ties makrovaskulinių komplikacijų, t. y. ŠKL dėl aterosklerozės, prevencija. Dabartiniai duomenys pabrėžia mikrovaskulinių komplikacijų, t. y. diabetinės retinopatijos, nefropatijos ir neuropatijos, prevencijos svarbą (31–37). Keli išsamūs tyrimai išryškino AD, kaip svarbų makrovaskulinių ir mikrovaskulinių komplikacijų rizikos veiksnį, 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie gauna geriausią ŠKL prevencijai skirtą priežiūrą, kurios viena sudedamųjų dalių – intensyvus gydymas statinais (38–41). Pavyzdžiui, Veronos diabeto studijoje, į kurią buvo įtraukti 979 pacientai, sergantys 2 tipo CD, padidėjęs TG / DTL-ch santykis padidino diabetinės retinopatijos ir nefropatijos išsivystymo riziką (42). Šis ryšys nepriklausė nuo kitų veiksnių, t. y. glikuoto hemoblogino, arterinio kraujo spaudimo, MTL-ch koncentracijos, albuminurijos, CD trukmės ir kūno masės indekso (KMI). Tyrime ADVANCE (angl. Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) taip pat nustatyta, kad maža DTL-ch koncentracija leido prognozuoti dažnesnį albuminurijos išsivystymą, tačiau sąsajos tarp mažos DTL-ch koncentracijos ir diabetinės retinopatijos rizikos nebuvo nustatyta (43).
AD vaidmuo nustatant mikrovaskulinę riziką buvo sustiprintas tyrimo REALIST (angl. REsiduAl risk, LIpids and Standard Therapies) rezultatais. Tyrimas atliktas 13 valstybių, jame dalyvavo 2 535 pacientai, sergantys 2 tipo CD, kuriems nustatyta diabetinė nefropatija, diabetinė retinopatija arba abi komplikacijos, ir 3 683 kontrolinės grupės pacientai (44). Padidėjusi TG koncentracija ir maža DTL-ch koncentracija buvo reikšmingai ir nepriklausomai susijusios su diabetinėmis mikrovaskulinėmis komplikacijomis, t. y. diabetine nefropatija, o ryšys su diabetine retinopatija nebuvo toks tvirtas.
Dislipidemijos ir kardiovaskulinės rizikos pirmos eilės gydymas
Atliktais pirminės ir antrinės KŠL prevencijos tyrimais įrodyta, kad maža MTL-ch koncentracija, pasiekta daugiausiai intensyvia statinų terapija, yra susijusi su retesniais KŠL įvykiais (45–48). Cholesterolio gydymo tyrėjų (CGT) grupė atlikusi metaanalizę nustatė, kad MTL-ch koncentracijos sumažinimas 1 mmol/l gydant statinais ne tik sumažina 5 metų pagrindinių kraujagyslinių įvykių dažnį 21 proc., bet kartu sumažina ir mirties dėl bet kokios priežasties bei mirties dėl kraujagyslių ligų ir KŠL riziką (15). Taip pat kitoje CGT atliktoje metaanalizėje, į kurią įtraukta 14 atsitiktinės imties statinų tyrimų su 18 686 pacientais, sergančiais 2 tipo CD, nustatyta, kad kaskart sumažinus MTL-ch koncentraciją 1 mmol/l, reikšmingai sumažėja mirštamumas (–9 proc., p=0,02), mirštamumas dėl kraujagyslių ligų (–13 proc., p=0,008), miokardo infarkto dažnis ar koronarinis mirštamumas (–22 proc., p<0,0001) ir insulto dažnis (–21 proc., p=0,0002) (16). Vis dėlto pacientai, vartojantys statinus, vis tiek gali turėti padidėjusią liekamąją KV įvykių riziką, priklausomai nuo jų lipidų profilio. Kelių tyrimų duomenimis, AD yra svarbus modifikuojamasis liekamosios KV rizikos veiksnys, ypač pacientams, turintiems padidėjusį atsparumą insulinui (39, 49).
Remiantis turimais duomenimis, galima kitokia lipidus mažinanti gydymo strategija nei statinų monoterapija pacientams, sergantiems AD (50). Ši strategija yra panaši į antihipertenzinį gydymą, kuris evoliucionavo nuo monoterapijos iki 2, 3 ar net 4 vaistų, pasižyminčių skirtingais veikimo mechanizmais arteriniam kraujo spaudimui mažinti, derinių.
Fenofibrato, kaip papildomo medikamento prie statinų, vaidmuo mažinant KV riziką
Fenofibratas ir sumažėjusi makrovaskulinių įvykių rizika
Fenofibratas yra peroksisomų proliferatorių aktyvuojamų receptorių alfa (PPARα) agonistas, kuris pasižymi įvairiu lipidus modifikuojančiu poveikiu (51). Fenofibratas mažina TG koncentraciją, didina DTL-ch koncentraciją ir mažina MTL dalelių kiekį. Keliuose tyrimuose įrodyta gydymo fenofibrato ir statino deriniu klinikinė nauda. Atsitiktinės imties, dvigubai aklame 18 savaičių trukmės tyrime SAFARI (angl. Simvastatin plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia) dalyvavo 618 pacientų, sergančių mišria hiperlipidemija (TG koncentracija ≥1,7 ir
≤5,6 mmol/l, MTL-ch koncentracija >3,4 mmol/l). Tyrime nustatyta, kad fenofibrato ir simvastatino derinys labai pagerino lipoproteinų profilį (TG, MTL-ch, DTL-ch, bendrąjį cholesterolį, ne-DTL-ch, apolipoproteiną B ir apolipoproteiną A-I, p<0,001), palyginti su simvastatino monoterapija (52).
Tyrime ACCORD, kuriame dalyvavo 10 251 pacientas, sergantis 2 tipo CD ir turintis didelę KV riziką, atsitiktinai paskirtas į intensyviosios glikemijos kontrolės grupę arba į standartinio gydymo grupę. Dalis pacientų buvo įtraukti į tyrimą ACCORD-Lipid ir atsitiktinai atrinkti vartoti simvastatiną kartu su fenofibratu arba placebu (1 pav.) (21, 53). Tyrimo vertinamoji baigtis (pirmas įvykęs didysis KV įvykis, įskaitant miokardo infarktą, insultą ar mirtį dėl KV priežasties) nebuvo pasiekta, nustatytas nereikšmingas 8 proc. santykinės rizikos sumažėjimas fenofibrato ir simvastatino derinio grupėje, palyginti su simvastatino monoterapija. TG koncentracijos mediana tyrimo pradžioje buvo 1,8 mmol/l. Tačiau subgrupės, į kurią įtraukti pacientai, kuriems nustatyta AD (TG koncentracija ≥2,3 mmol/l ir DTL-ch koncentracija ≤0,9 mmol/l), analizė atskleidė, kad gydymas fenofibrato ir simvastatino deriniu 31 proc. sumažino KV mirties, MI ir insulto santykinę riziką, p=0,032 (21, 54). Fenofibratas reikšmingai nesumažino KV įvykių bendroje populiacijoje, kurioje bendroji TG koncentracija tyrimo pradžioje nebuvo padidėjusi, tačiau reikšmingai sumažino KV įvykių riziką pacientams, sergantiems AD.
Tyrimo ACCORD-Lipid pacientų, kurie pasiekė tikslinę MTL-ch koncentraciją, bet kuriems nepavyko pasiekti tikslinės ne-DTL-ch koncentracijos vartojant statinus, pogrupio analizė atskleidė, kad fenofibrato ir simvastatino derinys reikšmingai sumažino KV įvykių dažnį, palyginti su simvastatino monoterapija (p=0,023) (54).
Daugiau įrodymų, pagrindžiančių klinikinę fibratų naudą pacientams, sergantiems AD, pateikė 5 placebu kontroliuotų tyrimų (ACCORD, FIELD, BIP (angl. Bezafi brate Infarction Prevention), HHS (angl. Helsinki Heart Study) ir VA-HIT (angl. Veterans Affairs HDL Intervention Trial)) metaanalizė. AD sergančiųjų pogrupį sudarė 4 726 pacientai. Nustatyta, kad fibratų vartojimas buvo susijęs su koronarinių įvykių rizikos sumažėjimu 35 proc. (šansų santykis 0,65; 95 proc. PI 0,54–0,78) (55).
Europos medicinos agentūra patvirtino fenofibrato, kaip papildomos priemonės šalia dietos ir kitų nefarmakologinių gydymo būdų (pvz., mankšta, svorio mažinimas), vartojimą gydyti: ● sunkią hipertrigliceridemiją su sumažėjusia arba nesumažėjusia DTL-ch koncentracija; ● mišrią hiperlipidemiją, kai statinai kontraindikuotini ar netoleruojami; ● mišrią hiperlipidemiją didelės KV rizikos pacientams, skiriant derinyje su statinu, kai TG ir DTL-ch koncentracija nėra kontroliuojama statinų monoterapija (56).
Fenofibratas yra vienintelis fibratas, patvirtintas kaip papildomas gydymas, skiriant su statinu minėtai pacientų grupei mišriai hiperlipidemijai gydyti.
Apibendrinimas
Remiantis turimais įrodymais, ekspertų grupė pasiekė bendrą sutarimą, kad pacientai, kuriems
nustatyta padidėjusi MTL-ch koncentracija, turi padidėjusią KV įvykių riziką, palyginti su pacientais, kurių MTL-ch koncentracija mažesnė. Taip pat padidėjusi TG koncentracija yra susijusi su didesne mirties ir didžiųjų KV įvykių rizika, kurią dar labiau didina kartu esantis MTL-ch koncentracijos padidėjimas ar maža DTL-ch koncentracija.
Grupė pripažino, kad individualių rizikos veiksnių kompleksiškumas ir tarpusavio santykių įvertinimas yra labai svarbus vertinant ir mažinant KV riziką. Nutarta, kad svarbu matuoti DTL-ch ir TG koncentracijas. Taip pat svarbu atsižvelgti į skirtingas pacientų grupes. Nors padidėjusi TG koncentracija dažniausiai yra susijusi su maža DTL-ch koncentracija, kai kurie pacientai gali turėti tik mažą DTL-ch koncentraciją arba tik padidėjusią TG koncentraciją.
Grupė pritarė su epidemiologiniams duomenims, kurie rodo, kad ne-DTL-ch koncentracija yra panašus ar net geresnis KV rizikos vertinimo žymuo negu MTL-ch koncentracija.
Priimtas bendras sutarimas, kad tikslinės ne- DTL-ch koncentracijos pasiekimas turėtų būti pagrindinis KV rizikos valdymo prioritetas pacientams, sergantiems AD. Apolipoproteinas B yra pats tiksliausias ir stabiliausias KV rizikos žymuo, tačiau ribotas prieinamumas yra pagrindinis barjeras plačiam kasdieniam naudojimui. Todėl ne-DTL-ch ir TG koncentracija laikomi praktiškesniais žymenimis KV rizikai įvertinti. Pastebėta, kad ne-DTL-ch koncentracija, kaip antraeilis dislipidemijų gydymo tikslas, gerai apibūdintas EAD / EKD gairėse (9), yra lengviau apskaičiuojamas, nebrangus, pateikia stabilų KV rizikos įvertinimą per tam tikrą laikotarpį.
Grupė pritarė, kad AD gydymas turėtų remtis dabartinėmis EAD / EKD gairėmis, didesnį dėmesį skiriant didelės ir labai didelės KV įvykių rizikos pacientams (atsižvelgiant į padidėjusias ne-DTL-ch ir TG koncentracijas ir mažą DTL-ch koncentraciją) ir pacientams, kuriem metabolinio sindromo žymenys yra išreikšti.
Nutarta, kad statinai gali sumažinti KV įvykių riziką visiems pacientams, tačiau pacientui specifiški skirtumai pažymi individualizuoto požiūrio į KV rizikos valdymą svarbą. Keliuose klinikiniuose tyrimuose pastebėta, kad pasiekti dideles statinų dozes neretai būna iššūkis, todėl tikėtina, kad statinai neretai bus papildomi kitu lipidus mažinančiu vaistu.
Grupė pritarė, kad, atsižvelgiant į atliktų tyrimų saugumą ir klinikinius rezultatus, užtenka įrodymų pagrįsti statino ir kito lipidus mažinančio vaisto derinį. Fibratų ir sumažėjusios makrovaskulinių įvykių rizikos įrodymų apžvalga rodo, kad pacientai, kuriems nustatyta padidėjusi TG koncentracija kartu su maža DTL-ch koncentracija, tikriausiai pasieks klinikinę naudą vartodami fenofibrato ir statino derinį. Europos medicinos agentūra patvirtino fenofibratus mišriai hiperlipidemijai gydyti, esant didelei KV rizikai, kaip papildomą vaistą pridedant prie statino, kai TG ir DTL-ch koncentracija yra prastai kontroliuojama (56).
Parengė gyd. Povilas Budrys
Parengta pagal Aguiar C, et al. A review o f the evidence on reducing macrovascular risk in patients with atherogenic dyslipidaemia: A report from an expert consensus meeting on the role of fenofibrate–statin combination therapy.
Šaltinis: „Internistas“ Nr.5
