Šeimos gydytojų užduodami klausimai apie 2 tipo cukrinio diabeto gydymą inkretinai​s

 Kalbant apie 2 tipo cukrinio diabeto gydymą, pastaraisiais metais vis dažniau minimi inkreti­nai. Kas jie yra?

Praėjusio šimtmečio 7-ajame dešimtmetyje pa­stebėta, kad suvalgius angliavandenių turinčio mais­to, organizmas išskiria kur kas daugiau insulino, nei tą patį angliavandenių kiekį paskyrus į veną infu­ziniu būdu. Tokiu būdu atrasti inkretinų hormonai (arba paprasčiausiai inkretinai) – virškinimo trakte išskiriami hormonai, kurie su insulinu ir gliukagonu žmogaus organizme palaiko gliukozės homeostazę. Pastaruoju metu identifikuoti 2 tipų inkretinai: į gliu­kagoną panašus peptidas 1 (GLP-1) ir nuo gliuko­zės priklausomas insulinotropinis peptidas (GIP). Inkretiną GLP-1 klubinėje ir storojoje žarnoje ga­mina L ląstelės, o GIP – K ląstelės dvylikapirštė­je ir tuščiojoje žarnoje. GLP-1 receptorių randama kasos salelių a ir β ląstelėse, širdies, centrinės ner­vų sistemos, inkstų, plaučių ląstelėse ir virškinimo trakte, o GIP receptorių daugiausia yra kasos sale­lių β ląstelėse, mažiau – centrinės nervų sistemos ir riebalinio audinio ląstelėse.

Inkretinai išskiriami žmogui valgant. Priklau­somai nuo angliavandenių kiekio maiste, jie skatina insulino sekreciją kasos β ląstelėse. Inkretinų veiki­mo mechanizmas nukreiptas į postprandinės (po val­gio) gliukozės kontrolę. Kai gliukozės kiekis kraujy­je nėra padidėjęs, inkretinai riboja insulino išsiskyri­mą – taip mažinama hipoglikemijos rizika (1).

Koks yra inkretinų veikimo mechanizmas ir poveikis kasai?

Inkretinai išskiriami valgymo metu. Gliuko­zei patekus į virškinimo traktą, inkretinai (GLP-1) aktyvina insulino išsiskyrimą, slopina gliukagono išsiskyrimą po valgio, lėtina skrandžio motoriką, sukelia sotumo jausmą, todėl mažina suvalgomo maisto kiekį ir kūno masę, aktyvina kasos β ląs­telių proliferaciją, glikogeno sintezę, gerina gliu­kozės sunaudojimą kepenyse, skeleto raumenyse ir riebaliniame audinyje. Tačiau po sekrecijos in­kretinus sparčiai suskaido ir inaktyvina fermen­tas dipeptidilpeptidazė 4 (DPP-4). GLP-1 pusi­nės eliminacijos laikas yra

Kokią vietą DPP-4 inhibitoriai užima gydant sergančiuosius 2 tipo cukriniu diabetu?

Įvertinus šiuolaikines 2 tipo cukrinio diabeto gydymo galimybes, 2012 metais priimtas Ameri­kos diabeto asociacijos ir Europos diabeto studi­jų asociacijos (ADA / EASD) ekspertų sutarimas dėl individualaus paciento poreikius atitinkančio gydymo. Remiantis sutarimu, gydant 2 tipo cukri­nio diabetą, rekomenduojama atsižvelgti į tokius kriterijus kaip ligos trukmė, amžius, kūno svoris, hipoglikemijos rizika, gretutinės ligos, kardiovas­kulinė rizika, kt. (2). Sutarime teigiama, kad 2 tipo cukriniam diabetui gydyti skiriami vaistai turi už­tikrinti gerą gliukozės kontrolę ir nesukelti papil­domos hipoglikemijos rizikos, nedidinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos. DPP-4 inhibitorius rekomenduota skirti tuomet, kai vien tik gydymo metforminu nepakanka. Vadinasi, DPP-4 inhibito­rius galima skirti pakankamai anksti, kai dar ga­lime stimuliuoti fiziologinę insulino sekreciją in­kretinais (2).

Lietuvoje gydydami 2 tipo cukrinio diabetą lai­komės 2012 metais Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos patvirtinto Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vais­tais tvarkos aprašo, kuris leidžia DPP-4 inhibitorius skirti tik kaip trečios eilės gydymą, vadinasi, nere­tai šių vaistų skyrimas jau būna pavėluotas (3). Pa­gal inkretinų veikimo mechanizmą jie turėtų būti skiriami tuomet, kai kasos insulino rezervas dar nėra išsekęs.

Ar šeimos gydytojai gali skirti trečios eilės an­tidiabetinius vaistus?

Antidiabetinių vaistų skyrimą Lietuvoje regla­mentuoja 2012 metais vasario 28 dieną Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymu Nr. V-159 patvirtintas Cukrinio diabeto ambulato­rinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvar­kos aprašas. Jame teigiama: „24.5. skirti kito eta­po gydymą trimis vaistais (t. y. prie metformino ir sulfonilkarbamido pridėti DPP-4 inhibitorius) ga­lima tik tada, jei ne trumpesniu nei 3 mėnesių CD gydymo kursu dviem vaistais maksimaliomis to­leruojamomis dozėmis nepasiekta norimo tikslo, t. y. HbA1c yra 7,0 proc. arba daugiau“ (3). Gydy­mą trimis vaistais gali inicijuoti ir šeimos gydyto­jas: „39. <…> Sergančiuosius 2 tipo CD šeimos gydytojas gali gydyti pats, laikydamasis geros CD kontrolės kriterijų, bet jei po 6 mėnesių gydymo HbA1c išlieka didesnis negu 7,0 proc., privaloma pacientus siųsti pas gydytoją endokrinologą kon­sultacijos“ (3).

Kokia yra maksimali metformino dozė?

Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kom­pensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašo 19 punk­te nurodoma, kad vaistai nuo cukrinio diabeto ski­riami atsižvelgiant į vaistinio preparato charakte­ristikų santraukoje nurodytas vaisto skyrimo indi­kacijas ir į Ligų ir kompensuojamųjų vaistų joms gydyti sąraše (A sąrašą), patvirtintame Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2000 metų sausio 28 dienos įsakymu Nr. 49 (Žin., 2000, Nr. 10–253; 2010, Nr. 83–4387), kai kuriems kom­pensuojamiesiems vaistams nustatytas skyrimo są­lygas. Kadangi Cukrinio diabeto ambulatorinio gy­dymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos apra­še nenurodytos griežtesnės vaistų skyrimo sąlygos negu vaistinio preparato charakteristikų santrauko­je, turi būti laikomasi vaistų skyrimo sąlygų, nuro­dytų vaistinio preparato charakteristikų santrauko­je. Taigi didžiausia rekomenduojama metformino dozė, nurodyta vaistinio preparato charakteristikų santraukoje, yra 3 g/p. Norėčiau atkreipti dėmesį, kad Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kom­pensuojamaisiais vaistais tvarkos apraše kalbama apie maksimalią toleruojamą metformino ar sul­fonilkarbamido dozę. Vadinasi, jei didinant vais­to dozę pacientui pasireiškia vaisto netoleravimo požymių, galime keisti gydymą kitos eilės vais­tais ir pažymėti tai paciento medicinos kortelėje. „39. <...> Gydytojų endokrinologų paskirtą gydy­mą šeimos gydytojas gali keisti tik paciento medi­cinos dokumentuose argumentuotai įrašęs gydymo keitimo priežastis“ (3).

 Kokia yra gydymo kontrolė paskyrus DPP-4 inhibitorius? Ar reikia vertinti gydymo efekty­vumą po kitų 6 ar 12 mėnesių?

 Remiantis Cukrinio diabeto ambulatorinio gy­dymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos apra­šu, „24.6. DPP-4 inhibitoriai skiriami kaip tre­čias vaistas cukriniam diabetui gydyti arba kaip antras vaistas, jei metforminas netoleruojamas ar yra jo vartojimo kontraindikacijų. Po 6 mėnesių gydymas DPP-4 inhibitoriais tęsiamas tik tiems pacientams, kurių HbA1c rodiklis pagerėjo, t. y. HbA1c sumažėjo ne mažiau kaip 0,5 proc., paly­ginti su buvusiu gydymo pradžioje rodikliu, arba tapo <7,0 proc.“ (3). Toliau pacientas gali būti gy­domas trimis vaistais tol, kol gydymas yra efekty­vus. Gydymo efektyvumas vertinamas remiantis geros cukrinio diabeto kontrolės kriterijais: verti­nami glikemijos rodikliai ir sunkių hipoglikemi­jų buvimas, siekiama tikslinio HbA1c

 Kas yra saksagliptinas?

 Saksagliptinas (OnglyzaTM) – labai stiprus, selek­tyvus, grįžtamas, konkurencinio veikimo DPP-4 inhi­bitorius, sukurtas kompanijų AstraZeneca ir Bristol- Myers Squibb. Šis vaistas pasaulyje naudojamas nuo 2009 metų. DPP-4 aktyvumo slopinimą bent 24 val. lemia saksagliptino didelės potencijos, didelio afi­niteto, ekstensyvus prisijungimas prie aktyviosios vietos. Be to, saksagliptino veikimą potencijuoja ir jo aktyvus metabolitas. Saksagliptinas greitai absor­buojamas po valgio, gali būti vartojamas su maistu arba be jo, bet kuriuo paros metu (ryte arba vaka­re). Skiriama 5 mg 1 tabletė kartą per parą. Patogu tai, kad pakuotėje yra 30 tablečių (4).

 Kokios yra saksagliptino (OnglyzaTM) indi­kacijos?

 Vaistai OnglyzaTM skiriami 2 tipo cukriniu dia­betu sergantiems suaugusiems (18 metų ir vyres­niems) pacientams glikemijos kontrolei pagerinti. OnglyzaTM galima skirti monoterapija, kai vien die­ta ir fizinis krūvis neužtikrina reikiamos glikemi­jos kontrolės, o metforminas netoleruojamas ar yra jo vartojimo kontraindikacijų. Taip pat šio vaisto galima skirti gydant 2 tipo cukrinį diabetą 2 ge­riamaisiais vaistais (su metforminu arba sulfonil­karbamidu, arba tiazolidinedionu), arba gydant 3 geriamaisiais vaistais (su metformino ir sulfonil­karbamido deriniu), bei derinant gydymą su in­sulinu (su metforminu arba be jo) (4). Noriu at­kreipti gydytojų dėmesį, kad pagal Cukrinio dia­beto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašą OnglyzaTM kompensuojama 100 proc. tik skiriant jį kaip 3 vaistą derinyje su metforminu ir sulfonilkarbamidu arba kaip 2 vais­tą, jei metforminas netoleruojamas ar yra jo varto­jimo kontraindikacijų.

 Kam negalima skirti saksagliptino (OnglyzaTM)?

 OnglyzaTM negalima skirti, kai yra padidėjęs jau­trumas veikliajai arba bet kuriai vaisto pagalbinei medžiagai, kai yra sunki padidėjusio jautrumo re­akcija (anafilaksinė reakcija, anafilaksinis šokas ar angioedema), anksčiau sukelta bet kurio DPP-4 in­hibitoriaus. Taip pat šio vaisto nerekomenduojama skirti esant galutinės stadijos inkstų nepakankamu­mui, sunkiam kepenų nepakankamumui. OnglyzaTM skyrimą reikia nutraukti pasireiškus pankreatito po­žymiams. Saksagliptino vartojimo NYHA I–II kla­sės širdies nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug, o klinikinių tyrimų NYHA III–IV klasės širdies nepakankamumu sergantiems pacien­tams nėra. Saksagliptino vartojimas nėščioms mo­terims netirtas (4).

 Kokia saksagliptino (OnglyzaTM) sąveika su kitais vaistais?

Saksagliptiną vartojant su kitais vaistiniais pre­paratais, kliniškai reikšmingos sąveikos rizika yra maža (4).

 Kaip ilgai išlieka saksagliptino (OnglyzaTM) veiksmingumas?

Atliktas 24 savaičių trukmės, placebu kontro­liuojamas saksagliptino, kuriuo papildytas gydy­mas metforminu, veiksmingumo ir saugumo tyri­mas pacientams, kuriems atskirai vartotas metfor­minas reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrino (HbA1c 7–10 proc.). Saksagliptinas (n=186) sukėlė reikšmingą HbA1c, gliukozės koncentracijos plaz­moje nevalgius ir gliukozės koncentracijos plazmo­je po valgio rodiklių pagerėjimą, palyginti su pla­cebu (n=175). Pagerėjimas vertinant pagal HbA1c koncentraciją, gliukozės koncentraciją plazmoje po valgio ir gliukozės koncentraciją nevalgius varto­jant 5 mg saksagliptino ir metforminą išliko iki 102- os savaitės. Po 102 savaičių HbA1c koncentracijos pokytis vartojant 5 mg saksagliptino ir metforminą (n=31), palyginti su jos pokyčiu vartojant placebą (n=15) ir metforminą, buvo −0,8 proc. (4).

Koks yra saksagliptino (OnglyzaTM) poveikis hipoglikemijoms?

Vartojant 5 mg OnglyzaTM su metforminu ir sul­fonilkarbamidu, bendras hipoglikemijos pranešimų dažnis buvo 10,1 proc., vartojant placebą – 6,3 proc. Yra žinoma, kad sulfonilkarbamidai ir insulinas su­kelia hipoglikemiją. Kad kartu vartojant OnglyzaTM hipoglikemijos rizika būtų mažesnė, sulfonilkarba­mido arba insulino dozę gali reikėti sumažinti (4).

Ar galima skirti saksagliptiną (OnglyzaTM) esant inkstų nepakankamumui?

Pacientams, kurių inkstų funkcija lengvai pa­žeista, šio vaisto dozės koreguoti nereikia. Esant vidutiniškai arba sunkiai sutrikusiai inkstų funk­cijai, rekomenduojama skirti mažesnę OnglyzaTM dozę – 2,5 mg 1 k./p. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai, patirties yra mažai, to­dėl tokie pacientai saksagliptinu turėtų būti gydomi atsargiai. Pacientams, sergantiems galutinės stadi­jos inkstų nepakankamumu, kuriems reikia hemo­dializių, OnglyzaTM vartoti nerekomenduojama (4).

 

Pokalbis su med. m. dr. gyd. endokrinologe Dalia Daukšiene

Aleksoto PSP Klinika, VšĮ Kauno Šilainių poliklinikos filialas