Diane-35

1. VAISTO PAVADINIMAS

DIANE-35

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje tabletėje yra 2 mg ciproterono acetato ir 0,035 mg etinilestradiolio1.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 poskyryje.

3. VAISTO FORMA

Tabletės su apvalkalu1.

4. KLINIKINĖS SAVYBĖS

4.1. Indikacijos

Nuo androgenų priklausomoms moterų ligoms gydyti, pavyzdžiui, spuogams, ypač ryškiems, susijusiems su seborėja, uždegimu, mazgų susidarymu (acne papulopustulosa, acne nodulocystica), taip pat androgeninei alopecijai ir nedidelio laipsnio plaukuotumui gydyti.

4.2. Dozavimas ir vartojimas

Kad gydymas būtų veiksmingas ir vaistas apsaugotų nuo nėštumo, jį reikia vartoti reguliariai. DIANE-35 dozavimas yra panašus į įprastinį daugumos kitų geriamų kombinuotų kontraceptikų dozavimą, taigi reikia laikytis tokių pačių vartojimo taisyklių. Vaistą vartojant nereguliariai, tarp mėnesinių gali kraujuoti ir gydomasis bei kontraceptinis poveikis gali būti nepatikimas.

4.2.1. Kaip vartoti DIANE-35

Tabletes reikia vartoti kasdien maždaug tuo pačiu laiku pakuotėje nurodyta tvarka; jei reikia, vaistą užgerti trupučiu skysčio. Vartoti po vieną tabletę 21 dieną iš eilės. Nauja pakuotė pradedama po 7 dienų pertraukos, per kurią paprastai įvyksta mėnesinės. Kraujavimas dažniausiai prasideda antrą-trečią dieną po paskutinės tabletės ir gali nesibaigti, kol nepradedama nauja pakuotė.

4.2.2. Kaip pradėti vartoti DIANE-35

Jei hormoniniai kontraceptikai iki tol (pastarąjį mėnesį) nebuvo vartojami

Tabletes reikia pradėti vartoti pirmą natūralaus mėnesinių ciklo dieną (t. y. pirmą kraujavimo dieną). Galima pradėti ir antrą–penktą dieną, bet pirmąsias septynias tablečių vartojimo dienas patariama papildomai imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių.

Jei DIANE-35 pradedama vartoti po kombinuotų geriamųjų kontraceptikų (KGK)

DIANE-35 geriausia pradėti vartoti pirmą dieną po paskutinės veikliosios iki tol vartotų KGK tabletės ir ne vėliau kaip kitą dieną po įprastinės tablečių vartojimo pertraukos arba placebo tablečių vartojimo.

Jei DIANE-35 pradedama vartoti po kontracepcijos progestogeno metodu (minitablečių, injekcijų, implantų) arba po progestogeną atpalaiduojančių gimdos priemonių (PAGP)2

DIANE-35 galima pradėti vartoti bet kurią dieną po minitablečių vartojimo arba tą dieną, kai šalinamas implantas ar PAGP2, arba tą dieną, kai turėtų būti švirkščiama progestogeno, tačiau visais šiais atvejais pirmąsias septynias tablečių vartojimo dienas patariama papildomai imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių.

Po pirmųjų trijų mėnesių nėštumo nutraukimo3

DIANE-35 galima pradėti vartoti iškart. Tokiu atveju papildomų kontracepcijos priemonių nereikia.

Po gimdymo arba nėštumo nutraukimo antrąjį nėštumo trečdalį4

Patariama pradėti vartoti DIANE-35 praėjus 21–28 dienoms po gimdymo arba nėštumo nutraukimo antrąjį nėštumo trečdalį. Pradedant vartoti vėliau, pirmąsias septynias tablečių vartojimo dienas reikia papildomai imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių. Jei moteris jau turėjo lytinių santykių, prieš pradėdama vartoti DIANE-35 ji turi pasitikrinti, ar nepastojo, arba palaukti pirmųjų mėnesinių.
Kaip DIANE-35 vartoti žindyvėms, žr. 4.6. poskyrį.

4.2.3. Kaip elgtis praleidus tabletę5

Jei išgerti vaisto pavėluota mažiau negu 12 valandų, kontraceptinis poveikis nebūna sumažėjęs. Reikia išgerti tabletę iškart tik prisiminus ir toliau vartoti vaistą įprastu laiku.

Jei pavėluota daugiau kaip 12 valandų, kontraceptinis poveikis gali būti sumažėjęs. Tokiu atveju reikia vadovautis dviem pagrindinėmis taisyklėmis:

1)nenutraukti tablečių vartojimo ilgiau kaip 7 dienas;
2)kad pagumburio, pasmegeninės liaukos ir kiaušidžių sistema būtų tinkamai nuslopinta, reikia be pertraukos vartoti tabletes 7 dienas.

Atsižvelgiant į tai pateikiami tokie praktiniai patarimai:

Pirma savaitė

Praleistąją tabletę reikia išgerti iškart tik prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistą įprastu laiku. Be to, pirmąsias septynias dienas papildomai reikia imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių, pavyzdžiui, naudotis prezervatyvais. Jei pastarąsias 7 dienas moteris turėjo lytinių santykių, ji galėjo pastoti. Kuo daugiau praleista tablečių ir kuo arčiau iki įprastinės vaisto vartojimo pertraukos, tuo didesnė nėštumo tikimybė.

Antra savaitė

Praleistąją tabletę reikia išgerti iškart tik prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistą įprastu laiku. Jei septynias dienas iki pirmos praleistosios tabletės moteris vartojo vaistą tinkamai, jokių papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių nereikia. Jei ji vartojo vaistą netinkamai arba praleido daugiau negu vieną tabletę, patartina septynias dienas imtis papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių.

Trečia savaitė

Apsaugos nuo nėštumo patikimumas labai sumažėja, nes artėja tablečių vartojimo pertraukos laikas. Tačiau tablečių vartojant taip, kaip nurodyta toliau, sumažėjusio kontraceptinio poveikio galima išvengti. Jei 7 dienas prieš pirmą praleistąją tabletę moteris vartojo vaistą tinkamai, papildomų kontracepcijos priemonių nereikia laikantis vieno iš toliau nurodytų būdų. Priešingu atveju reikėtų vadovautis pirmuoju patarimu, be to, 7 dienas imtis papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių.

1.Paskutinę praleistąją tabletę reikia išgerti iškart tik prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistą įprastu laiku. Naują pakuotę pradėti iškart baigus ankstesniąją, t. y. nereikia daryti vaisto vartojimo pertraukos. Kol nebus baigta naujoji pakuotė, kraujavimo greičiausiai nebus, tačiau tablečių vartojimo dienomis gali atsirasti tepių išskyrų arba truputį pakraujuoti.

2.Galima naujos pakuotės nepradėti, o daryti septynių dienų pertrauką, įskaitant ir praleistąsias dienas. Paskui vartoti kitos pakuotės tabletes įprastu būdu.

Jei per pirmąją vaisto vartojimo pertrauką po praleistųjų tablečių moteris nekraujuoja, reikia įtarti galimą nėštumą.

4.2.4. Patarimai atsiradus virškinamojo trakto sutrikimų

Labai sutrikus virškinamajam traktui vaistas gali nevisiškai absorbuotis; tokiu atveju reikia papildomų kontracepcijos priemonių.

Jei išgertas vaistas per 3–4 valandas išvemiamas, patariama elgtis taip, kaip ir praleidus tabletę (žr. 4.2.3 poskyrį). Jei moteris nenori keisti įprastinės vaisto vartojimo schemos, papildomą tabletę ji turi imti iš naujos pakuotės.

4.2.5. Kaip pakeisti mėnesinių laiką arba atitolinti mėnesines

Norint atitolinti mėnesines, baigus tabletes iš vienos pakuotės reikia nedaryti pertraukos, o pradėti naują pakuotę. Tarpą tarp mėnesinių galima ilginti tol, kol baigsis naujosios pakuotės tabletės. Tuo laiku gali atsirasti išskyrų arba šiek tiek pakraujuoti. Toliau reguliariai vartoti DIANE-35 galima po įprastinės septynių dienų pertraukos.

Norint pakeisti mėnesinių pradžios dieną reikia sutrumpinti vaisto vartojimo pertrauką tiek dienų, kiek pageidaujama. Kuo trumpesnė pertrauka, tuo didesnė tikimybė, kad mėnesinių nebus, o šiek tiek pakraujuos arba atsiras išskyrų vartojant naujos pakuotės tabletes (kaip ir atitolinant mėnesines).

4.2.6. Vartojimo trukmė7–10

Vaisto vartojimo trukmė priklauso nuo ligos pobūdžio. Paprastai gydyti reikia keletą mėnesių.

Praėjus ligos reiškiniams rekomenduojama vartoti DIANE-35 dar bent tris keturis mėnesinių ciklus. Jei praėjus kelioms savaitėms ar mėnesiams po gydymo nutraukimo ligos reiškiniai atsinaujina, galima gydyti iš naujo.

4.3. Kontraindikacijos

Preparatų, kuriuos sudaro estrogeno ir progestogeno derinys, negalima vartoti, kai yra toliau išvardytos būklės. Jei vartojant vaistą kurios nors ligos reiškinių atsiranda pirmą kartą, reikia iš karto liautis jį vartoti.

Esama ar buvusi venų arba arterijų trombozė ar tromboembolinė būklė (pvz., giliųjų venų trombozė, plaučių embolija, miokardo infarktas) arba smegenų kraujagyslių sutrikimas11.
Esami arba buvę trombozės prodromo reiškiniai (pvz., trumpalaikis išemijos priepuolis, krūtinės angina).
Buvusi migrena, pasireiškianti židininiais neurologiniais simptomais12.
Cukrinis diabetas, kuriam būdingi kraujagyslių pokyčiai.
Ryškūs arba dauginiai venų arba arterijų trombozės rizikos veiksniai (žr. poskyrį „Įspėjimai ir atsargumo priemonės”)13.
Esamas ar buvęs pankreatitas, susijęs su ryškia hipertrigliceridemija14.
Esama ar buvusi sunki kepenų liga, kol kepenų veiklos rodikliai nesunormalėję.
Esamas ar buvęs kepenų navikas (tiek gerybinis, tiek piktybinis).
Nustatytas arba įtariamas lytiniams steroidams jautrus piktybinis navikas (pvz., lyties organų arba krūtų).
Nenustatytos priežasties kraujavimas iš makšties.
Nustatytas arba įtariamas nėštumas.
Kūdikio žindymas.
Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba pagalbinėms šio vaisto medžiagoms.

DIANE-35 netinka vartoti vyrams.

4.4. Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Klinikinės ir epidemiologinės gydymo estrogeno ir progestogeno deriniais, panašiais į DIANE-35, patirties daugiausia sukaupta vartojant kombinuotus geriamuosius kontraceptikus (KGK). Taigi toliau nurodyti įspėjimai tinka ir šiam vaistui.

4.4.1.Įspėjimai

Jei moteriai yra kuri nors toliau aprašyta būklė arba rizikos veiksnys, reikia su ja aptarti DIANE-35 vartojimo naudą ir galimą pavojų, kad ji pati spręstų, ar vartoti šį vaistą. Jei vartojant vaistą liga pasunkėja, paūmėja arba pirmą kartą atsiranda kuri nors iš minimų būklių arba rizikos veiksnių, moteris turi kreiptis į gydytoją, o šis – spręsti, ar nutraukti DIANE-35 gydymą.

Kraujotakos sutrikimai

Epidemiologinių tyrimų duomenimis, KGK vartojimas yra susijęs su padidėjusiu arterijų ir venų trombinių ir tromboembolinių ligų, pavyzdžiui, miokardo infarkto, insulto, giliųjų venų trombozės, plaučių embolijos, pavojumi. Šios ligos pasireiškia retai.

Vartojant bet kurį KGK gali pasireikšti venų tromboembolija (VTE) - giliųjų venų
trombozė arba plaučių embolija. Per metus VTE pasitaiko maždaug 4 iš 10 000 moterų, vartojančių mažos estrogenų dozės (< 0,05 mg etinilestradiolio) geriamuosius kontraceptikus, ir 0,5–3 iš 10 000 moterų, jų nevartojančių. Su nėštumu susijusi VTE pasireiškia 6 iš 10 000 nėščiųjų per metus16.

Kitų kraujagyslių, pavyzdžiui, kepenų, pasaito, inkstų, smegenų, tinklainės venų ir arterijų, trombozė KGK vartojančioms moterims įvyksta labai retai. Nėra vienodos nuomonės, ar šių kraujagyslių trombozė yra susijusi su KGK vartojimu.

Venų, arterijų arba smegenų kraujagyslių11 trombozės ar tromboembolijos simptomai gali būti šie: vienos kojos skausmas arba patinimas, staigus stiprus krūtinės skausmas, plintantis arba neplintantis į kairiąją ranką, staigus dusulys, staigus kosulio priepuolis, neįprastai stiprus, ilgai trunkantis galvos skausmas, staigus dalinis arba visiškas apakimas, dvejinimasis akyse, kalbos sutrikimas arba afazija, svaigulys, alpimas be traukulių arba su židininiais traukuliais, staigus vienos kūno pusės ar kūno dalies silpnumas arba ryškus aptirpimas, judesių sutrikimas, ūminės pilvo ligos simptomai.

Venų, arterijų arba smegenų kraujagyslių11 trombozės ar tromboembolijos pavojų didina:
_ amžius;
rūkymas; kuo intensyvesnis rūkymas ir kuo vyresnė moteris (ypač kai jai daugiau kaip 35 metai), tuo šis pavojus didesnis;
šeiminis polinkis (pavyzdžiui, bet kada buvusi venų arba arterijų tromboembolija palyginti jauniems tėvams, broliams arba seserims); jei įtariamas paveldimas polinkis, prieš pradėdama vartoti bet kurį KGK moteris turi pasikonsultuoti su specialistu17;
nutukimas (kūno masės indeksas didesnis kaip 30 kg/m2)18;
dislipoproteinemija19;
hipertenzija20;
migrena12;
širdies vožtuvų liga21;
prieširdžių virpėjimas21;
ilga imobilizacija, didelė operacija arba bet kokia kojų operacija, didelė trauma; tokiais atvejais patariama nutraukti KGK vartojimą (bent prieš keturias savaites iki numatomos operacijos) ir vėl pradėti juos vartoti praėjus dviem savaitėms po visiškos remobilizacijos22.

Nėra vienodos nuomonės, ar venų tromboembolija susijusi su mazginiu venų išsiplėtimu23 ir paviršiniu tromboflebitu24.

Reikia atsižvelgti į galimą tromboembolijos pavojų po gimdymo (žr. 4.6 poskyrį „Nėštumas ir žindymas”).

Kitos būklės, susijusios su kraujotakos sutrikimais, yra cukrinis diabetas25, sisteminė raudonoji vilkligė26, hemolizinis-ureminis sindromas26, lėtinės žarnų ligos (Crohno liga arba opinis kolitas)26 ir pjautuvinė mažakraujystė27.

Migrenos padažnėjimas ir pasunkėjimas vartojant KGK gali būti pagrindas nedelsiant liautis juos vartoti28 (migrena gali būti smegenų kraujagyslių ligos prodrominis reiškinys).

Biocheminiai veiksniai, galintys rodyti paveldimą arba įgytą polinkį pasireikšti venų arba arterijų trombozei, yra aktyvinto C proteino (APC) atsparumas, hiperhomocisteinemija, antitrombino III, C proteino, S proteino stoka, antifosfolipidiniai antikūnai (antikardiolipino antikūnai, vilkligės antikoaguliantas)29.

Svarstydamas gydymo naudos ir galimo pavojaus santykį, gydytojas turi atsižvelgti į tai, kad tinkamas minėtų ligų gydymas gali sumažinti trombozės riziką ir kad pavojus, susijęs su nėštumu, yra didesnis negu su mažos dozės KGK (< 0,05 mg etinilestradiolio).

Navikai

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, ilgai vartojant KGK padidėja gimdos kaklelio vėžio rizika, tačiau neaišku, kiek tai priklauso nuo lytinio gyvenimo būdo ir kitų veiksnių, pavyzdžiui, žmogaus papilomos viruso (ŽPV) poveikio30.

Penkiasdešimt keturių epidemiologinių tyrimų metaanalizės duomenimis, moterims, vartojančioms KGK, yra šiek tiek didesnė krūties vėžio nustatymo santykinė rizika (SR = 1,24). Nustojus vartoti KGK šis rizikos padidėjimas per 10 metų palaipsniui išnyksta. Kadangi moterys iki 40 metų krūties vėžiu serga retai, KGK vartojančioms arba neseniai vartojusioms moterims nustatomo šio vėžio atvejų skaičius yra nedidelis, palyginti su bendruoju sergamumu šios rūšies vėžiu. Minėti tyrimai nerodo priežastinio ryšio. Pastebėtas didesnis sergamumas gali būti dėl to, kad ši liga KGK vartojančioms moterims anksčiau diagnozuojama, arba dėl KGK biologinio poveikio, arba ir dėl viena, ir dėl kita. Pastebėta tendencija, kad krūties vėžys, nustatytas visą laiką KGK vartojusioms moterims, šiek tiek mažiau išplitęs, negu niekada šių kontraceptikų nevartojusioms moterims31.

KGK vartojančioms moterims retai pasitaiko gerybinių, o dar rečiau – piktybinių kepenų navikų. Kartais šie navikai sukelia gyvybei pavojingą kraujavimą į pilvaplėvės ertmę. Jei moteriai, vartojančiai KGK, labai skauda viršutinėje pilvo dalyje, padidėja kepenys arba įtariamas kraujavimas į pilvaplėvės ertmę, diferencijuojant reikia įtarti ir kepenų naviką.

Kitos būklės

Moterys, kurioms yra hipertrigliceridemija arba kurių giminėms yra buvusi ši būklė, vartodamos KGK greičiau gali susirgti ūminiu pankreatitu32.

Nors daugeliui moterų, vartojančių KGK, šiek tiek padidėja kraujospūdis, retai šis padidėjimas būna kliniškai svarbus. Jei vis dėlto pasireiškia kliniškai svarbi nuolatinė hipertenzija, tikslinga KGK vartojimą nutraukti ir gydyti šią ligą. Jei nuo antihipertenzinių vaistų kraujospūdis sunormalėja, vėl galima pradėti vartoti kombinuotus geriamuosius kontraceptikus33.

Tiek nėščioms, tiek vartojančioms KGK moterims gali pasireikšti arba pasunkėti šios ligos ar būklės: gelta arba niežulys nuo cholestazės34, tulžies pūslės akmenligė35, porfirija36, sisteminė raudonoji vilkligė37, hemolizinis-ureminis sindromas38, Sydenhamo chorėja39, herpes gestationis40, klausos praradimas nuo otosklerozės41. Tačiau, jų ryšys su KGK vartojimu nėra aiškiai įrodytas.

Pasireiškus ūminiam ar lėtiniam kepenų veiklos sutrikimui KGK vartojimą gali tekti nutraukti, kol kepenų veikla sunormalės. Pasikartojus cholestazinei geltai, pirmą kartą atsiradusiai nėštumo ar ankstesnio lytinių steroidų vartojimo metu, būtina liautis vartoti kombinuotus geriamuosius kontraceptikus 34.

Nors KGK gali veikti periferinį atsparumą insulinui ir gliukozės toleravimą, diabetu sergančioms moterims, vartojančioms mažos dozės KGK (< 0,05 mg etinilestradiolio), gydymo schemos keisti nereikia. Vis dėlto šias moteris reikia atidžiai stebėti 42.

Crohno liga ir opinis kolitas retai būna susiję su KGK vartojimu 43.

Kartais gali pasireikšti rudmė (chloasma), ypač moterims, kurioms yra buvusi chloasma gravidarum. KGK vartojančioms moterims, linkusioms į rudmę, reikia vengti saulės ir švitinimo ultravioletiniais spinduliais 44.

Jei moteriai pirmą kartą atsiranda arba labai sustiprėja anksčiau buvęs hirsutizmas, ją reikia tirti, nes priežastis gali būti androgenus gaminantis auglys, antinksčių fermentų pokyčiai.

4.4.2. Medicininiai tyrimai ir konsultavimas

Prieš pradedant vartoti DIANE-35 ar atnaujinant šio vaisto vartojimą turi būti surinkta išsami medicininė anamnezė ir moteris objektyviai ištirta; būtina atsižvelgti į kontraindikacijas (4.3 poskyris) ir įspėjimus (4.4.1 poskyris). Tyrimą reikia reguliariai kartoti 45. Tai svarbu ir dėl to, kad kontraindikacijų (pvz., trumpalaikių išemijos priepuolių) arba rizikos veiksnių (pvz., venų arba arterijų trombozė šeimos nariams) gali pirmą kartą atsirasti jau vartojant DIANE-35. Tyrimo dažnumas ir apimtis priklauso nuo įprastos tokio tyrimo praktikos ir individualių moters organizmo savybių, tačiau visada reikėtų matuoti kraujospūdį, tirti krūtis, pilvą ir dubens organus (atlikti ir gimdos kaklelio citologinį tyrimą).

Moterį reikia įspėti, kad DIANE-35 ir kiti panašūs vaistai neapsaugo nuo ŽIV infekcijos (AIDS) ir kitų lytiniu būdu plintančių ligų.

4.4.3.Sumažėjęs veiksmingumas

DIANE-35 veiksmingumas gali sumažėti užmiršus išgerti tablečių (žr. 4.2.3 poskyrį), sutrikus virškinamajam traktui 6 (žr. 4.2.4 poskyrį) arba kartu vartojant kitus vaistus (žr. 4.5.1 poskyrį).

4.4.4.Pablogėjęs mėnesinių ciklo reguliavimas

Vartojant estrogenų ir progestogenų derinius, galimas nereguliarus kraujavimas ( atsiranda tepių išskyrų arba kraujo), ypač pirmaisiais vartojimo mėnesiais, todėl nereguliaraus kraujavimo priežastį tikslinga tirti tik maždaug po trijų ciklų adaptacijos laikotarpio.

Jei nereguliarus kraujavimas tęsiasi arba prasideda po buvusių reguliarių ciklų, reikia įtarti galimą nehormoninę kraujavimo priežastį ir tirti, ar nėra piktybinės ligos arba nėštumo. Dėl to gali tekti atlikti kiuretažą.

Kartais mėnesinių neatsiranda, kai daroma tablečių vartojimo pertrauka. Jei iki tol KGK buvo vartojami tinkamai, kaip nurodyta 4.2 poskyryje, nelabai tikėtina, kad moteris pastojo. Tačiau jei KGK buvo vartojami nesilaikant nurodymų arba mėnesinių neatsirado dukart iš eilės, prieš tęsiant KGK vartojimą reikia pasitikrinti, ar nėra nėštumo.

4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika

Sąveika su vaistais 46

DIANE-35 tipo estrogenų ir progestogenų derinių bei kitų vaistų sąveika gali sukelti nereguliarų kraujavimą arba silpninti kontraceptikų poveikį. Toliau pateikiama medicinos literatūroje aprašyta sąveika.

Metabolizmas kepenyse. Gali vykti sąveika su vaistais, skatinančiais mikrosomų fermentus (pvz., su fenitoinu, barbitūratais, primidonu, karbamazepinu, rifampicinu, galbūt ir okskarbazepinu, topiramatu, felbamatu, ritonaviru, grizeofulvinu ir jonažolės gaminiais). Dėl to gali padidėti lytinių hormonų klirensas.

Poveikis enterohepatinei cirkuliacijai. Esama klinikinių duomenų, kad vartojant kai kuriuos antibiotikus (pvz., penicilinus, tetraciklinus) gali sumažėti estrogenų enterohepatinė cirkuliacija, kartu ir etinilestradiolio koncentracija.

Moterys, gydomos šiais vaistais, kartu su DIANE-35 turi vartoti mechanines apsaugos nuo nėštumo priemones arba pasirinkti kitokį būdą nėštumui išvengti. Moterys, gydomos mikrosomų fermentus skatinančiais vaistais, turi imtis mechaninių apsaugos priemonių visą gydymo laiką ir 28 dienas po gydymo. Antibiotikais (išskyrus rifampiciną ir grizeofulviną) gydomos moterys turi naudotis mechaninėmis priemonėmis visą gydymo laiką ir 7 dienas po jo. Jei per tą laiką baigiasi DIANE-35 pakuotė, reikia pradėti naują nedarant įprastinės pertraukos.

DIANE-35 tipo estrogenų ir progestogenų deriniai gali veikti kitų vaistų (pvz., ciklosporino) metabolizmą, dėl to gali pakisti pastarųjų koncentracija plazmoje ir audiniuose.

Pastaba. Norint nustatyti galimą sąveiką reikia perskaityti kartu vartojamo vaisto informacinį lapelį.

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams47

Vartojami DIANE-35 tipo preparatai gali veikti kai kurių laboratorinių tyrimų rezultatus, įskaitant biocheminius kepenų, skydliaukės, antinksčių ir inkstų funkcijos parametrus, kai kurias medžiagas nešančių baltymų, pvz., kortikosteroidus jungiančio globulino ir lipidų–lipoproteinų frakcijų koncentraciją plazmoje, angliavandenių apykaitos, krešumo ir fibrinolizės rodiklius. Tiesa, tyrimų rezultatai dažniausiai neperžengia normos ribų.

4.6. Nėštumas ir žindymas

Nėštumo laikotarpiu DIANE-35 vartoti negalima. Jei gydoma šiuo vaistu moteris pastoja, jo vartojimą nedelsiant reikia nutraukti.

DIANE-35 negalima vartoti ir žindymo laikotarpiu. Ciproterono acetatas prasiskverbia į žindyvių pieną; į žindomo naujagimio organizmą su pienu patektų apie 0,2 % šio vaisto; tai sudarytų apie 1 µg/kg naujagimio kūno svorio. Su motinos pienu į naujagimio organizmą taip pat patektų 0,02 % etinilestradiolio dozės.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir dirbti su mechanizmais

Nepageidaujamojo poveikio nepastebėta.

4.8. Nepageidaujamasis poveikis

Svarbiausias KGK nepageidaujamasis poveikis jau minėtas 4.4.1 poskyryje.

Kiti pastebėti vartojant DIANE-35 šalutiniai reiškiniai, kurių ryšys su šio vaisto vartojimu nei patvirtintas, nei paneigtas, buvo tokie48:

krūtys: jautrumas, skausmas, padidėjimas, sekrecija;
centrinė nervų sistema: galvos skausmas, migrena, pakitęs lytinis potraukis, depresija arba kitokie nuotaikos pokyčiai;
virškinamasis traktas: šleikštulys, vėmimas ir kitokie reiškiniai;
oda: įvairūs reiškiniai (pvz., bėrimas, mazginė raudonė, daugiaformė raudonė);
šlapimo ir lyties organai: makšties sekrecijos pokyčiai;
akys: kontaktinių lęšių netoleravimas;
įvairūs: skysčių susilaikymas, kūno svorio pokyčiai, padidėjusio jautrumo reakcija.

4.9. Perdozavimas

Duomenų apie ryškų neigiamą perdozavimo poveikį nėra. Perdozavimas galėtų sukelti šleikštulį ir vėmimą, o jaunoms merginoms – nestiprų kraujavimą iš makšties. Jokio priešnuodžio nėra, gydyti reikėtų atsižvelgiant į simptomus.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Ciproterono acetatas, įeinantis į DIANE-35 sudėtį, slopina androgenų, susidarančių ir moters organizme, poveikį. Taigi šiuo vaistu galima gydyti ligas, kurių priežastis yra padidėjusi androgenų gamyba arba labai padidėjęs jautrumas šiems hormonams.
Nuo riebalų liaukų veiklos sustiprėjimo labai priklauso spuogų susidarymas ir seborėjos pasireiškimas. Vartojant DIANE-35 mažėja šių liaukų veikla. Po 3–4 mėnesių gydymo išvešėję spuogai dažniausiai išnyksta. Padidėjęs plaukų ir odos riebumas paprastai sumažėja anksčiau. Taip pat sumažėja plaukų slinkimas, dažnai susijęs su seborėja. DIANE-35 preparatu gydytinos vaisingo amžiaus moterys, kurioms yra lengvo laipsnio hirsutizmas, ypač šiek tiek padidėjęs veido plaukuotumas, tačiau gydymo rezultatai darosi pastebimi tik po kelių vaisto vartojimo mėnesių.

Be aprašyto antiandrogeninio poveikio, ciproterono acetatui būdingas ir ryškus progestacinis veikimas. Vartojant vien ciproterono acetatą labai sutriktų mėnesinių ciklas; to išvengiama jį derinant su etinilestradioliu, t.y. DIANE-35. Kombinuotas preparatas veikia tinkamai, jei vartojamas ciklais pagal instrukciją.

Kontraceptinis DIANE-35 poveikis pagrįstas keliais veikimo būdais. Svarbiausi iš jų yra ovuliacijos slopinimas ir gimdos kaklelio gleivių sekrecijos pokyčiai. Be apsaugos nuo nėštumo, estrogeno ir progestogeno derinys sukelia ir kitokių teigiamų poveikių49, į kuriuos kartu su nepageidaujamais (žr. „Įspėjimai”, „Nepageidaujamasis poveikis”) atsižvelgiama pasirenkant kontracepcijos būdą. Mėnesinių ciklas darosi reguliaresnis, mėnesinės ne tokios skausmingos, o kraujavimas silpnesnis. Dėl pastarojo poveikio rečiau pasireiškia mažakraujystė. Be to, yra duomenų, kad sumažėja gimdos ir kiaušidžių vėžio pavojus. Galiausiai vartojant didesnės dozės KGK (0,05 mg etinilestradiolio) rečiau atsiranda kiaušidžių cistų, rečiau pasireiškia dubens organų uždegimas, gerybinės krūtų ligos ir negimdinis nėštumas. Ar taip veikia ir mažesnės dozės KGK, kol kas nenustatyta.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Ciproterono acetatas

Absorbcija

Išgertas ciproterono acetatas greitai ir visiškai absorbuojasi50. Po vienkartinės dozės didžiausia koncentracija serume (15 ng/ml) susidaro maždaug po 1,6 valandos51. Vaisto biologinis pasisavinimas yra apie 88 % 52.

Pasiskirstymas

Beveik visas ciproterono acetatas susijungia su serumo albuminu51. Serume būna tik 3,5–4,0 % laisvo steroido. Dėl etinilestradiolio padidėjęs lytinius hormonus jungiančio globulino (LHJG) kiekis neveikia ciproterono acetato jungimosi su serumo baltymais51. Jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 986±437 litrai51.

Metabolizmas

Ciproterono acetatas beveik visiškai metabolizuojamas53. Pagrindinis metabolitas plazmoje yra 15-OH-CPA, kuris susidaro dalyvaujant citochromo P450 fermentui CYP3A454. Klirenso iš serumo greitis yra apie 3,6 ml/min./kg51.

Pasišalinimas

Ciproterono acetato koncentracija serume mažėja dviem fazėmis, todėl yra dvi pusinės eliminacijos periodo reikšmės – apie 0,8 valandos ir apie 2,3–3,3 dienos51. Ciproterono acetatas pasišalina iš dalies nepakitęs53. Jo metabolitai išsiskiria su šlapimu ir tulžimi apytikriu santykiu 1 : 2. Metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 1,8 dienos55.

Pastoviosios koncentracijos ypatumai

Ciproterono acetato farmakokinetikos neveikia LHJG koncentracija51. Kasdien vartojamo vaisto koncentracija serume padidėja maždaug 2,5 karto ir jo pastovioji koncentracija susidaro antrojoje gydymo ciklo pusėje51.

Etinilestradiolis

Absorbcija

Išgėrus vaisto etinilestradiolis greitai ir visiškai absorbuojasi50, 56, 57. Didžiausia jo koncentracija plazmoje (apie 71 pg/ml) susidaro maždaug po 1,6 valandos. Kai vaistas absorbuojasi ir pirmą kartą skverbiasi per kepenis, vyksta intensyvi jo apykaita; vaisto biologinis pasisavinimas svyruoja apytikriai nuo 20 % iki 65 %, o vidutiniškai siekia apie 45 %57.

Pasiskirstymas

Etinilestradiolis gausiai, tačiau nespecifiškai, jungiasi su serumo albuminu (apie 98 %) ir skatina lytinius hormonus jungiančio globulino (LHJG) koncentracijos didėjimą. Nustatyta, kad jo tariamojo pasiskirstymo tūris yra apie 2,8–8,6 l/kg57.
Metabolizmas

Prieš patekdamas į apytaką etinilestradiolis plonosios žarnos gleivinėje ir kepenyse konjuguojamas. Jis metabolizuojamas daugiausia aromatinio hidroksilinimo būdu. Susidaro daug hidroksilintų ir metilintų metabolitų; pastarieji būna laisvi arba susijungę su gliukuronidais ir sulfatais. Etinilestradiolio klirenso greitis yra apie 2,3–7 ml/min./kg57.

Pasišalinimas

Etinilestradiolio koncentracija serume mažėja dviem fazėmis. Pirmosios fazės pusinės eliminacijos periodas yra maždaug viena valanda, o antrosios – 10–20 valandų57. Etinilestradiolis pasišalina tik metabolitų pavidalu; jų ekskrecijos su šlapimu ir tulžimi santykis – 4 : 6. Metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug viena diena50.

Pastoviosios koncentracijos ypatumai

Etinilestradiolio pastovioji koncentracija susidaro antrojoje gydymo ciklo pusėje; tada ji būna 60 % didesnė negu po vienkartinės dozės 51.

5.3. Ikiklinikiniai vaisto saugumo tyrimo duomenys

Bendrasis toksiškumas

Kartotinai sušeriant vaisto eksperimentiniams gyvūnams, nenustatyta jokių bendrojo netoleravimo požymių, kurie neleistų juo gydyti žmones reikiamomis dozėmis59.
Sensibilizuojamasis etinilestradiolio ir ciproterono acetato poveikis eksperimentiniams gyvūnams netirtas.

Embriotoksiškumas ir teratogeniškumas

Dviejų veikliųjų medžiagų derinio embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimais organogenezės laikotarpiu iki išorinių lyties organų raidos nenustatyta jokio bendrojo teratogeninio poveikio. Vartojant ciproterono acetatą hormonams jautriu lyties organų diferenciacijos laikotarpiu (maždaug po 45-osios nėštumo dienos) nuo didesnių dozių gali pasireikšti vyriškosios lyties vaisių feminizacija. Naujagimių berniukų, kurių motinos nėštumo metu vartojo ciproterono acetatą, feminizacijos nepastebėta. Tačiau nėštumas yra kontraindikacija vartoti DIANE-35 60, 61.

Genotoksiškumas ir kancerogeniškumas

Tiriant ciproterono acetatą, pripažintų pagrindinių genotoksiškumo mėginių rezultatai buvo neigiami 62–64. Tačiau tolesniais tyrimais nustatyta, kad ciproterono acetatas gali sudaryti aduktus su DNR (ir padidinti DNR reparacinį aktyvumą) žiurkių ir beždžionių kepenų ląstelėse, taip pat ką tik išskirtuose žmogaus hepatocituose 65–67; jokių DNR aduktų nebuvo nustatyta šuns kepenų ląstelėse68.
Šie DNR aduktai susidarė veikiant tokiems ciproterono acetato kiekiams, kurie gali susidaryti ir vartojant šį vaistą rekomenduojamomis dozėmis. Gydymo ciproterono acetatu padariniai in vivo buvo žiurkių patelių kepenų židininiai, galbūt ikinavikiniai, pokyčiai (pakitę ląstelių fermentai) 69, 70, taip pat transgeninių žiurkių, turinčių bakterijų genų kaip mutacijos taikinių, padažnėjusios mutacijos 71.

Klinikinės praktikos ir gerai atliktų epidemiologinių tyrimų duomenimis, žmogaus kepenų navikų padažnėjimo kol kas nepastebėta 72–74. Tiriant ciproterono acetato tumorogeninį poveikį graužikų organizmui, tokio poveikio taip pat nenustatyta 75, 76. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad lytiniai steroidai gali skatinti kai kurių nuo hormonų priklausomų audinių ir navikų augimą.

Remiantis atliktais tyrimais, galima teigti, jog duomenų, dėl kurių rekomenduojamos DIANE-35 dozės negalima būtų vartoti nurodytų indikacijų atveju, nėra.

6. FARMACINĖS SAVYBĖS

6.1. Pagalbinės medžiagos 77

1.Laktozės monohidratas, kukurūzų krakmolas, povidonas 25 000, magnio stearatas, sacharozė, povidonas 700 000, makrogolis 6000, kalcio karbonato precipitatas, talkas, 85 % glicerolis, titano dioksidas, geležies oksido geltonasis pigmentas, geležies raudonasis pigmentas (geležies surikas), montanglikolio vaškas.
Gali būti vietinių sudėties pakeitimų.

6.2. Nesuderinamumas

Nėra.

6.3. Tinkamumo laikas

Penkeri metai 78.
Įvairiose vietovėse gali būti skirtingas.

6.4. Laikymo sąlygos
Specialių sąlygų nereikia.
Įvairiose vietovėse reikalavimas gali būti skirtingas

.

6.5. Pakuotė 79

Diane-35 tabletės yra lizdiniuose lakštuose, kurių viena pusė pagaminta iš skaidraus polivinilchlorido, o kita – iš aliuminio folijos.

Tiekiama lizdiniais lakštais po 21 tabletę.

Įvairiose vietovėse pakuotė gali būti skirtinga.

6.6. Vartojimo ir tvarkymo instrukcija

Laikyti tinkamai, vaikams neprieinamoje vietoje.

1. VAISTO PAVADINIMAS

DIANE-35

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje tabletėje yra 2 mg ciproterono acetato ir 0,035 mg etinilestradiolio1.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 poskyryje.

3. VAISTO FORMA

Tabletės su apvalkalu1.

4. KLINIKINĖS SAVYBĖS

4.1. Indikacijos

Nuo androgenų priklausomoms moterų ligoms gydyti, pavyzdžiui, spuogams, ypač ryškiems, susijusiems su seborėja, uždegimu, mazgų susidarymu (acne papulopustulosa, acne nodulocystica), taip pat androgeninei alopecijai ir nedidelio laipsnio plaukuotumui gydyti.

4.2. Dozavimas ir vartojimas

Kad gydymas būtų veiksmingas ir vaistas apsaugotų nuo nėštumo, jį reikia vartoti reguliariai. DIANE-35 dozavimas yra panašus į įprastinį daugumos kitų geriamų kombinuotų kontraceptikų dozavimą, taigi reikia laikytis tokių pačių vartojimo taisyklių. Vaistą vartojant nereguliariai, tarp mėnesinių gali kraujuoti ir gydomasis bei kontraceptinis poveikis gali būti nepatikimas.

4.2.1. Kaip vartoti DIANE-35

Tabletes reikia vartoti kasdien maždaug tuo pačiu laiku pakuotėje nurodyta tvarka; jei reikia, vaistą užgerti trupučiu skysčio. Vartoti po vieną tabletę 21 dieną iš eilės. Nauja pakuotė pradedama po 7 dienų pertraukos, per kurią paprastai įvyksta mėnesinės. Kraujavimas dažniausiai prasideda antrą-trečią dieną po paskutinės tabletės ir gali nesibaigti, kol nepradedama nauja pakuotė.

4.2.2. Kaip pradėti vartoti DIANE-35

Jei hormoniniai kontraceptikai iki tol (pastarąjį mėnesį) nebuvo vartojami

Tabletes reikia pradėti vartoti pirmą natūralaus mėnesinių ciklo dieną (t. y. pirmą kraujavimo dieną). Galima pradėti ir antrą–penktą dieną, bet pirmąsias septynias tablečių vartojimo dienas patariama papildomai imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių.

Jei DIANE-35 pradedama vartoti po kombinuotų geriamųjų kontraceptikų (KGK)

DIANE-35 geriausia pradėti vartoti pirmą dieną po paskutinės veikliosios iki tol vartotų KGK tabletės ir ne vėliau kaip kitą dieną po įprastinės tablečių vartojimo pertraukos arba placebo tablečių vartojimo.

Jei DIANE-35 pradedama vartoti po kontracepcijos progestogeno metodu (minitablečių, injekcijų, implantų) arba po progestogeną atpalaiduojančių gimdos priemonių (PAGP)2

DIANE-35 galima pradėti vartoti bet kurią dieną po minitablečių vartojimo arba tą dieną, kai šalinamas implantas ar PAGP2, arba tą dieną, kai turėtų būti švirkščiama progestogeno, tačiau visais šiais atvejais pirmąsias septynias tablečių vartojimo dienas patariama papildomai imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių.

Po pirmųjų trijų mėnesių nėštumo nutraukimo3

DIANE-35 galima pradėti vartoti iškart. Tokiu atveju papildomų kontracepcijos priemonių nereikia.

Po gimdymo arba nėštumo nutraukimo antrąjį nėštumo trečdalį4

Patariama pradėti vartoti DIANE-35 praėjus 21–28 dienoms po gimdymo arba nėštumo nutraukimo antrąjį nėštumo trečdalį. Pradedant vartoti vėliau, pirmąsias septynias tablečių vartojimo dienas reikia papildomai imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių. Jei moteris jau turėjo lytinių santykių, prieš pradėdama vartoti DIANE-35 ji turi pasitikrinti, ar nepastojo, arba palaukti pirmųjų mėnesinių.
Kaip DIANE-35 vartoti žindyvėms, žr. 4.6. poskyrį.

4.2.3. Kaip elgtis praleidus tabletę5

Jei išgerti vaisto pavėluota mažiau negu 12 valandų, kontraceptinis poveikis nebūna sumažėjęs. Reikia išgerti tabletę iškart tik prisiminus ir toliau vartoti vaistą įprastu laiku.

Jei pavėluota daugiau kaip 12 valandų, kontraceptinis poveikis gali būti sumažėjęs. Tokiu atveju reikia vadovautis dviem pagrindinėmis taisyklėmis:

1)nenutraukti tablečių vartojimo ilgiau kaip 7 dienas;
2)kad pagumburio, pasmegeninės liaukos ir kiaušidžių sistema būtų tinkamai nuslopinta, reikia be pertraukos vartoti tabletes 7 dienas.

Atsižvelgiant į tai pateikiami tokie praktiniai patarimai:

Pirma savaitė

Praleistąją tabletę reikia išgerti iškart tik prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistą įprastu laiku. Be to, pirmąsias septynias dienas papildomai reikia imtis mechaninių apsaugos nuo nėštumo priemonių, pavyzdžiui, naudotis prezervatyvais. Jei pastarąsias 7 dienas moteris turėjo lytinių santykių, ji galėjo pastoti. Kuo daugiau praleista tablečių ir kuo arčiau iki įprastinės vaisto vartojimo pertraukos, tuo didesnė nėštumo tikimybė.

Antra savaitė

Praleistąją tabletę reikia išgerti iškart tik prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistą įprastu laiku. Jei septynias dienas iki pirmos praleistosios tabletės moteris vartojo vaistą tinkamai, jokių papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių nereikia. Jei ji vartojo vaistą netinkamai arba praleido daugiau negu vieną tabletę, patartina septynias dienas imtis papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių.

Trečia savaitė

Apsaugos nuo nėštumo patikimumas labai sumažėja, nes artėja tablečių vartojimo pertraukos laikas. Tačiau tablečių vartojant taip, kaip nurodyta toliau, sumažėjusio kontraceptinio poveikio galima išvengti. Jei 7 dienas prieš pirmą praleistąją tabletę moteris vartojo vaistą tinkamai, papildomų kontracepcijos priemonių nereikia laikantis vieno iš toliau nurodytų būdų. Priešingu atveju reikėtų vadovautis pirmuoju patarimu, be to, 7 dienas imtis papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių.

1.Paskutinę praleistąją tabletę reikia išgerti iškart tik prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistą įprastu laiku. Naują pakuotę pradėti iškart baigus ankstesniąją, t. y. nereikia daryti vaisto vartojimo pertraukos. Kol nebus baigta naujoji pakuotė, kraujavimo greičiausiai nebus, tačiau tablečių vartojimo dienomis gali atsirasti tepių išskyrų arba truputį pakraujuoti.

2.Galima naujos pakuotės nepradėti, o daryti septynių dienų pertrauką, įskaitant ir praleistąsias dienas. Paskui vartoti kitos pakuotės tabletes įprastu būdu.

Jei per pirmąją vaisto vartojimo pertrauką po praleistųjų tablečių moteris nekraujuoja, reikia įtarti galimą nėštumą.

4.2.4. Patarimai atsiradus virškinamojo trakto sutrikimų

Labai sutrikus virškinamajam traktui vaistas gali nevisiškai absorbuotis; tokiu atveju reikia papildomų kontracepcijos priemonių.

Jei išgertas vaistas per 3–4 valandas išvemiamas, patariama elgtis taip, kaip ir praleidus tabletę (žr. 4.2.3 poskyrį). Jei moteris nenori keisti įprastinės vaisto vartojimo schemos, papildomą tabletę ji turi imti iš naujos pakuotės.

4.2.5. Kaip pakeisti mėnesinių laiką arba atitolinti mėnesines

Norint atitolinti mėnesines, baigus tabletes iš vienos pakuotės reikia nedaryti pertraukos, o pradėti naują pakuotę. Tarpą tarp mėnesinių galima ilginti tol, kol baigsis naujosios pakuotės tabletės. Tuo laiku gali atsirasti išskyrų arba šiek tiek pakraujuoti. Toliau reguliariai vartoti DIANE-35 galima po įprastinės septynių dienų pertraukos.

Norint pakeisti mėnesinių pradžios dieną reikia sutrumpinti vaisto vartojimo pertrauką tiek dienų, kiek pageidaujama. Kuo trumpesnė pertrauka, tuo didesnė tikimybė, kad mėnesinių nebus, o šiek tiek pakraujuos arba atsiras išskyrų vartojant naujos pakuotės tabletes (kaip ir atitolinant mėnesines).

4.2.6. Vartojimo trukmė7–10

Vaisto vartojimo trukmė priklauso nuo ligos pobūdžio. Paprastai gydyti reikia keletą mėnesių.

Praėjus ligos reiškiniams rekomenduojama vartoti DIANE-35 dar bent tris keturis mėnesinių ciklus. Jei praėjus kelioms savaitėms ar mėnesiams po gydymo nutraukimo ligos reiškiniai atsinaujina, galima gydyti iš naujo.

4.3. Kontraindikacijos

Preparatų, kuriuos sudaro estrogeno ir progestogeno derinys, negalima vartoti, kai yra toliau išvardytos būklės. Jei vartojant vaistą kurios nors ligos reiškinių atsiranda pirmą kartą, reikia iš karto liautis jį vartoti.

Esama ar buvusi venų arba arterijų trombozė ar tromboembolinė būklė (pvz., giliųjų venų trombozė, plaučių embolija, miokardo infarktas) arba smegenų kraujagyslių sutrikimas11.
Esami arba buvę trombozės prodromo reiškiniai (pvz., trumpalaikis išemijos priepuolis, krūtinės angina).
Buvusi migrena, pasireiškianti židininiais neurologiniais simptomais12.
Cukrinis diabetas, kuriam būdingi kraujagyslių pokyčiai.
Ryškūs arba dauginiai venų arba arterijų trombozės rizikos veiksniai (žr. poskyrį „Įspėjimai ir atsargumo priemonės”)13.
Esamas ar buvęs pankreatitas, susijęs su ryškia hipertrigliceridemija14.
Esama ar buvusi sunki kepenų liga, kol kepenų veiklos rodikliai nesunormalėję.
Esamas ar buvęs kepenų navikas (tiek gerybinis, tiek piktybinis).
Nustatytas arba įtariamas lytiniams steroidams jautrus piktybinis navikas (pvz., lyties organų arba krūtų).
Nenustatytos priežasties kraujavimas iš makšties.
Nustatytas arba įtariamas nėštumas.
Kūdikio žindymas.
Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba pagalbinėms šio vaisto medžiagoms.

DIANE-35 netinka vartoti vyrams.

4.4. Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Klinikinės ir epidemiologinės gydymo estrogeno ir progestogeno deriniais, panašiais į DIANE-35, patirties daugiausia sukaupta vartojant kombinuotus geriamuosius kontraceptikus (KGK). Taigi toliau nurodyti įspėjimai tinka ir šiam vaistui.

4.4.1.Įspėjimai

Jei moteriai yra kuri nors toliau aprašyta būklė arba rizikos veiksnys, reikia su ja aptarti DIANE-35 vartojimo naudą ir galimą pavojų, kad ji pati spręstų, ar vartoti šį vaistą. Jei vartojant vaistą liga pasunkėja, paūmėja arba pirmą kartą atsiranda kuri nors iš minimų būklių arba rizikos veiksnių, moteris turi kreiptis į gydytoją, o šis – spręsti, ar nutraukti DIANE-35 gydymą.

Kraujotakos sutrikimai

Epidemiologinių tyrimų duomenimis, KGK vartojimas yra susijęs su padidėjusiu arterijų ir venų trombinių ir tromboembolinių ligų, pavyzdžiui, miokardo infarkto, insulto, giliųjų venų trombozės, plaučių embolijos, pavojumi. Šios ligos pasireiškia retai.

Vartojant bet kurį KGK gali pasireikšti venų tromboembolija (VTE) - giliųjų venų
trombozė arba plaučių embolija. Per metus VTE pasitaiko maždaug 4 iš 10 000 moterų, vartojančių mažos estrogenų dozės (< 0,05 mg etinilestradiolio) geriamuosius kontraceptikus, ir 0,5–3 iš 10 000 moterų, jų nevartojančių. Su nėštumu susijusi VTE pasireiškia 6 iš 10 000 nėščiųjų per metus16.

Kitų kraujagyslių, pavyzdžiui, kepenų, pasaito, inkstų, smegenų, tinklainės venų ir arterijų, trombozė KGK vartojančioms moterims įvyksta labai retai. Nėra vienodos nuomonės, ar šių kraujagyslių trombozė yra susijusi su KGK vartojimu.

Venų, arterijų arba smegenų kraujagyslių11 trombozės ar tromboembolijos simptomai gali būti šie: vienos kojos skausmas arba patinimas, staigus stiprus krūtinės skausmas, plintantis arba neplintantis į kairiąją ranką, staigus dusulys, staigus kosulio priepuolis, neįprastai stiprus, ilgai trunkantis galvos skausmas, staigus dalinis arba visiškas apakimas, dvejinimasis akyse, kalbos sutrikimas arba afazija, svaigulys, alpimas be traukulių arba su židininiais traukuliais, staigus vienos kūno pusės ar kūno dalies silpnumas arba ryškus aptirpimas, judesių sutrikimas, ūminės pilvo ligos simptomai.

Venų, arterijų arba smegenų kraujagyslių11 trombozės ar tromboembolijos pavojų didina:
_ amžius;
rūkymas; kuo intensyvesnis rūkymas ir kuo vyresnė moteris (ypač kai jai daugiau kaip 35 metai), tuo šis pavojus didesnis;
šeiminis polinkis (pavyzdžiui, bet kada buvusi venų arba arterijų tromboembolija palyginti jauniems tėvams, broliams arba seserims); jei įtariamas paveldimas polinkis, prieš pradėdama vartoti bet kurį KGK moteris turi pasikonsultuoti su specialistu17;
nutukimas (kūno masės indeksas didesnis kaip 30 kg/m2)18;
dislipoproteinemija19;
hipertenzija20;
migrena12;
širdies vožtuvų liga21;
prieširdžių virpėjimas21;
ilga imobilizacija, didelė operacija arba bet kokia kojų operacija, didelė trauma; tokiais atvejais patariama nutraukti KGK vartojimą (bent prieš keturias savaites iki numatomos operacijos) ir vėl pradėti juos vartoti praėjus dviem savaitėms po visiškos remobilizacijos22.

Nėra vienodos nuomonės, ar venų tromboembolija susijusi su mazginiu venų išsiplėtimu23 ir paviršiniu tromboflebitu24.

Reikia atsižvelgti į galimą tromboembolijos pavojų po gimdymo (žr. 4.6 poskyrį „Nėštumas ir žindymas”).

Kitos būklės, susijusios su kraujotakos sutrikimais, yra cukrinis diabetas25, sisteminė raudonoji vilkligė26, hemolizinis-ureminis sindromas26, lėtinės žarnų ligos (Crohno liga arba opinis kolitas)26 ir pjautuvinė mažakraujystė27.

Migrenos padažnėjimas ir pasunkėjimas vartojant KGK gali būti pagrindas nedelsiant liautis juos vartoti28 (migrena gali būti smegenų kraujagyslių ligos prodrominis reiškinys).

Biocheminiai veiksniai, galintys rodyti paveldimą arba įgytą polinkį pasireikšti venų arba arterijų trombozei, yra aktyvinto C proteino (APC) atsparumas, hiperhomocisteinemija, antitrombino III, C proteino, S proteino stoka, antifosfolipidiniai antikūnai (antikardiolipino antikūnai, vilkligės antikoaguliantas)29.

Svarstydamas gydymo naudos ir galimo pavojaus santykį, gydytojas turi atsižvelgti į tai, kad tinkamas minėtų ligų gydymas gali sumažinti trombozės riziką ir kad pavojus, susijęs su nėštumu, yra didesnis negu su mažos dozės KGK (< 0,05 mg etinilestradiolio).

Navikai

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, ilgai vartojant KGK padidėja gimdos kaklelio vėžio rizika, tačiau neaišku, kiek tai priklauso nuo lytinio gyvenimo būdo ir kitų veiksnių, pavyzdžiui, žmogaus papilomos viruso (ŽPV) poveikio30.

Penkiasdešimt keturių epidemiologinių tyrimų metaanalizės duomenimis, moterims, vartojančioms KGK, yra šiek tiek didesnė krūties vėžio nustatymo santykinė rizika (SR = 1,24). Nustojus vartoti KGK šis rizikos padidėjimas per 10 metų palaipsniui išnyksta. Kadangi moterys iki 40 metų krūties vėžiu serga retai, KGK vartojančioms arba neseniai vartojusioms moterims nustatomo šio vėžio atvejų skaičius yra nedidelis, palyginti su bendruoju sergamumu šios rūšies vėžiu. Minėti tyrimai nerodo priežastinio ryšio. Pastebėtas didesnis sergamumas gali būti dėl to, kad ši liga KGK vartojančioms moterims anksčiau diagnozuojama, arba dėl KGK biologinio poveikio, arba ir dėl viena, ir dėl kita. Pastebėta tendencija, kad krūties vėžys, nustatytas visą laiką KGK vartojusioms moterims, šiek tiek mažiau išplitęs, negu niekada šių kontraceptikų nevartojusioms moterims31.

KGK vartojančioms moterims retai pasitaiko gerybinių, o dar rečiau – piktybinių kepenų navikų. Kartais šie navikai sukelia gyvybei pavojingą kraujavimą į pilvaplėvės ertmę. Jei moteriai, vartojančiai KGK, labai skauda viršutinėje pilvo dalyje, padidėja kepenys arba įtariamas kraujavimas į pilvaplėvės ertmę, diferencijuojant reikia įtarti ir kepenų naviką.

Kitos būklės

Moterys, kurioms yra hipertrigliceridemija arba kurių giminėms yra buvusi ši būklė, vartodamos KGK greičiau gali susirgti ūminiu pankreatitu32.

Nors daugeliui moterų, vartojančių KGK, šiek tiek padidėja kraujospūdis, retai šis padidėjimas būna kliniškai svarbus. Jei vis dėlto pasireiškia kliniškai svarbi nuolatinė hipertenzija, tikslinga KGK vartojimą nutraukti ir gydyti šią ligą. Jei nuo antihipertenzinių vaistų kraujospūdis sunormalėja, vėl galima pradėti vartoti kombinuotus geriamuosius kontraceptikus33.

Tiek nėščioms, tiek vartojančioms KGK moterims gali pasireikšti arba pasunkėti šios ligos ar būklės: gelta arba niežulys nuo cholestazės34, tulžies pūslės akmenligė35, porfirija36, sisteminė raudonoji vilkligė37, hemolizinis-ureminis sindromas38, Sydenhamo chorėja39, herpes gestationis40, klausos praradimas nuo otosklerozės41. Tačiau, jų ryšys su KGK vartojimu nėra aiškiai įrodytas.

Pasireiškus ūminiam ar lėtiniam kepenų veiklos sutrikimui KGK vartojimą gali tekti nutraukti, kol kepenų veikla sunormalės. Pasikartojus cholestazinei geltai, pirmą kartą atsiradusiai nėštumo ar ankstesnio lytinių steroidų vartojimo metu, būtina liautis vartoti kombinuotus geriamuosius kontraceptikus 34.

Nors KGK gali veikti periferinį atsparumą insulinui ir gliukozės toleravimą, diabetu sergančioms moterims, vartojančioms mažos dozės KGK (< 0,05 mg etinilestradiolio), gydymo schemos keisti nereikia. Vis dėlto šias moteris reikia atidžiai stebėti 42.

Crohno liga ir opinis kolitas retai būna susiję su KGK vartojimu 43.

Kartais gali pasireikšti rudmė (chloasma), ypač moterims, kurioms yra buvusi chloasma gravidarum. KGK vartojančioms moterims, linkusioms į rudmę, reikia vengti saulės ir švitinimo ultravioletiniais spinduliais 44.

Jei moteriai pirmą kartą atsiranda arba labai sustiprėja anksčiau buvęs hirsutizmas, ją reikia tirti, nes priežastis gali būti androgenus gaminantis auglys, antinksčių fermentų pokyčiai.

4.4.2. Medicininiai tyrimai ir konsultavimas

Prieš pradedant vartoti DIANE-35 ar atnaujinant šio vaisto vartojimą turi būti surinkta išsami medicininė anamnezė ir moteris objektyviai ištirta; būtina atsižvelgti į kontraindikacijas (4.3 poskyris) ir įspėjimus (4.4.1 poskyris). Tyrimą reikia reguliariai kartoti 45. Tai svarbu ir dėl to, kad kontraindikacijų (pvz., trumpalaikių išemijos priepuolių) arba rizikos veiksnių (pvz., venų arba arterijų trombozė šeimos nariams) gali pirmą kartą atsirasti jau vartojant DIANE-35. Tyrimo dažnumas ir apimtis priklauso nuo įprastos tokio tyrimo praktikos ir individualių moters organizmo savybių, tačiau visada reikėtų matuoti kraujospūdį, tirti krūtis, pilvą ir dubens organus (atlikti ir gimdos kaklelio citologinį tyrimą).

Moterį reikia įspėti, kad DIANE-35 ir kiti panašūs vaistai neapsaugo nuo ŽIV infekcijos (AIDS) ir kitų lytiniu būdu plintančių ligų.

4.4.3.Sumažėjęs veiksmingumas

DIANE-35 veiksmingumas gali sumažėti užmiršus išgerti tablečių (žr. 4.2.3 poskyrį), sutrikus virškinamajam traktui 6 (žr. 4.2.4 poskyrį) arba kartu vartojant kitus vaistus (žr. 4.5.1 poskyrį).

4.4.4.Pablogėjęs mėnesinių ciklo reguliavimas

Vartojant estrogenų ir progestogenų derinius, galimas nereguliarus kraujavimas ( atsiranda tepių išskyrų arba kraujo), ypač pirmaisiais vartojimo mėnesiais, todėl nereguliaraus kraujavimo priežastį tikslinga tirti tik maždaug po trijų ciklų adaptacijos laikotarpio.

Jei nereguliarus kraujavimas tęsiasi arba prasideda po buvusių reguliarių ciklų, reikia įtarti galimą nehormoninę kraujavimo priežastį ir tirti, ar nėra piktybinės ligos arba nėštumo. Dėl to gali tekti atlikti kiuretažą.

Kartais mėnesinių neatsiranda, kai daroma tablečių vartojimo pertrauka. Jei iki tol KGK buvo vartojami tinkamai, kaip nurodyta 4.2 poskyryje, nelabai tikėtina, kad moteris pastojo. Tačiau jei KGK buvo vartojami nesilaikant nurodymų arba mėnesinių neatsirado dukart iš eilės, prieš tęsiant KGK vartojimą reikia pasitikrinti, ar nėra nėštumo.

4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika

Sąveika su vaistais 46

DIANE-35 tipo estrogenų ir progestogenų derinių bei kitų vaistų sąveika gali sukelti nereguliarų kraujavimą arba silpninti kontraceptikų poveikį. Toliau pateikiama medicinos literatūroje aprašyta sąveika.

Metabolizmas kepenyse. Gali vykti sąveika su vaistais, skatinančiais mikrosomų fermentus (pvz., su fenitoinu, barbitūratais, primidonu, karbamazepinu, rifampicinu, galbūt ir okskarbazepinu, topiramatu, felbamatu, ritonaviru, grizeofulvinu ir jonažolės gaminiais). Dėl to gali padidėti lytinių hormonų klirensas.

Poveikis enterohepatinei cirkuliacijai. Esama klinikinių duomenų, kad vartojant kai kuriuos antibiotikus (pvz., penicilinus, tetraciklinus) gali sumažėti estrogenų enterohepatinė cirkuliacija, kartu ir etinilestradiolio koncentracija.

Moterys, gydomos šiais vaistais, kartu su DIANE-35 turi vartoti mechanines apsaugos nuo nėštumo priemones arba pasirinkti kitokį būdą nėštumui išvengti. Moterys, gydomos mikrosomų fermentus skatinančiais vaistais, turi imtis mechaninių apsaugos priemonių visą gydymo laiką ir 28 dienas po gydymo. Antibiotikais (išskyrus rifampiciną ir grizeofulviną) gydomos moterys turi naudotis mechaninėmis priemonėmis visą gydymo laiką ir 7 dienas po jo. Jei per tą laiką baigiasi DIANE-35 pakuotė, reikia pradėti naują nedarant įprastinės pertraukos.

DIANE-35 tipo estrogenų ir progestogenų deriniai gali veikti kitų vaistų (pvz., ciklosporino) metabolizmą, dėl to gali pakisti pastarųjų koncentracija plazmoje ir audiniuose.

Pastaba. Norint nustatyti galimą sąveiką reikia perskaityti kartu vartojamo vaisto informacinį lapelį.

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams47

Vartojami DIANE-35 tipo preparatai gali veikti kai kurių laboratorinių tyrimų rezultatus, įskaitant biocheminius kepenų, skydliaukės, antinksčių ir inkstų funkcijos parametrus, kai kurias medžiagas nešančių baltymų, pvz., kortikosteroidus jungiančio globulino ir lipidų–lipoproteinų frakcijų koncentraciją plazmoje, angliavandenių apykaitos, krešumo ir fibrinolizės rodiklius. Tiesa, tyrimų rezultatai dažniausiai neperžengia normos ribų.

4.6. Nėštumas ir žindymas

Nėštumo laikotarpiu DIANE-35 vartoti negalima. Jei gydoma šiuo vaistu moteris pastoja, jo vartojimą nedelsiant reikia nutraukti.

DIANE-35 negalima vartoti ir žindymo laikotarpiu. Ciproterono acetatas prasiskverbia į žindyvių pieną; į žindomo naujagimio organizmą su pienu patektų apie 0,2 % šio vaisto; tai sudarytų apie 1 µg/kg naujagimio kūno svorio. Su motinos pienu į naujagimio organizmą taip pat patektų 0,02 % etinilestradiolio dozės.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir dirbti su mechanizmais

Nepageidaujamojo poveikio nepastebėta.

4.8. Nepageidaujamasis poveikis

Svarbiausias KGK nepageidaujamasis poveikis jau minėtas 4.4.1 poskyryje.

Kiti pastebėti vartojant DIANE-35 šalutiniai reiškiniai, kurių ryšys su šio vaisto vartojimu nei patvirtintas, nei paneigtas, buvo tokie48:

krūtys: jautrumas, skausmas, padidėjimas, sekrecija;
centrinė nervų sistema: galvos skausmas, migrena, pakitęs lytinis potraukis, depresija arba kitokie nuotaikos pokyčiai;
virškinamasis traktas: šleikštulys, vėmimas ir kitokie reiškiniai;
oda: įvairūs reiškiniai (pvz., bėrimas, mazginė raudonė, daugiaformė raudonė);
šlapimo ir lyties organai: makšties sekrecijos pokyčiai;
akys: kontaktinių lęšių netoleravimas;
įvairūs: skysčių susilaikymas, kūno svorio pokyčiai, padidėjusio jautrumo reakcija.

4.9. Perdozavimas

Duomenų apie ryškų neigiamą perdozavimo poveikį nėra. Perdozavimas galėtų sukelti šleikštulį ir vėmimą, o jaunoms merginoms – nestiprų kraujavimą iš makšties. Jokio priešnuodžio nėra, gydyti reikėtų atsižvelgiant į simptomus.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Ciproterono acetatas, įeinantis į DIANE-35 sudėtį, slopina androgenų, susidarančių ir moters organizme, poveikį. Taigi šiuo vaistu galima gydyti ligas, kurių priežastis yra padidėjusi androgenų gamyba arba labai padidėjęs jautrumas šiems hormonams.
Nuo riebalų liaukų veiklos sustiprėjimo labai priklauso spuogų susidarymas ir seborėjos pasireiškimas. Vartojant DIANE-35 mažėja šių liaukų veikla. Po 3–4 mėnesių gydymo išvešėję spuogai dažniausiai išnyksta. Padidėjęs plaukų ir odos riebumas paprastai sumažėja anksčiau. Taip pat sumažėja plaukų slinkimas, dažnai susijęs su seborėja. DIANE-35 preparatu gydytinos vaisingo amžiaus moterys, kurioms yra lengvo laipsnio hirsutizmas, ypač šiek tiek padidėjęs veido plaukuotumas, tačiau gydymo rezultatai darosi pastebimi tik po kelių vaisto vartojimo mėnesių.

Be aprašyto antiandrogeninio poveikio, ciproterono acetatui būdingas ir ryškus progestacinis veikimas. Vartojant vien ciproterono acetatą labai sutriktų mėnesinių ciklas; to išvengiama jį derinant su etinilestradioliu, t.y. DIANE-35. Kombinuotas preparatas veikia tinkamai, jei vartojamas ciklais pagal instrukciją.

Kontraceptinis DIANE-35 poveikis pagrįstas keliais veikimo būdais. Svarbiausi iš jų yra ovuliacijos slopinimas ir gimdos kaklelio gleivių sekrecijos pokyčiai. Be apsaugos nuo nėštumo, estrogeno ir progestogeno derinys sukelia ir kitokių teigiamų poveikių49, į kuriuos kartu su nepageidaujamais (žr. „Įspėjimai”, „Nepageidaujamasis poveikis”) atsižvelgiama pasirenkant kontracepcijos būdą. Mėnesinių ciklas darosi reguliaresnis, mėnesinės ne tokios skausmingos, o kraujavimas silpnesnis. Dėl pastarojo poveikio rečiau pasireiškia mažakraujystė. Be to, yra duomenų, kad sumažėja gimdos ir kiaušidžių vėžio pavojus. Galiausiai vartojant didesnės dozės KGK (0,05 mg etinilestradiolio) rečiau atsiranda kiaušidžių cistų, rečiau pasireiškia dubens organų uždegimas, gerybinės krūtų ligos ir negimdinis nėštumas. Ar taip veikia ir mažesnės dozės KGK, kol kas nenustatyta.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Ciproterono acetatas

Absorbcija

Išgertas ciproterono acetatas greitai ir visiškai absorbuojasi50. Po vienkartinės dozės didžiausia koncentracija serume (15 ng/ml) susidaro maždaug po 1,6 valandos51. Vaisto biologinis pasisavinimas yra apie 88 % 52.

Pasiskirstymas

Beveik visas ciproterono acetatas susijungia su serumo albuminu51. Serume būna tik 3,5–4,0 % laisvo steroido. Dėl etinilestradiolio padidėjęs lytinius hormonus jungiančio globulino (LHJG) kiekis neveikia ciproterono acetato jungimosi su serumo baltymais51. Jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 986±437 litrai51.

Metabolizmas

Ciproterono acetatas beveik visiškai metabolizuojamas53. Pagrindinis metabolitas plazmoje yra 15-OH-CPA, kuris susidaro dalyvaujant citochromo P450 fermentui CYP3A454. Klirenso iš serumo greitis yra apie 3,6 ml/min./kg51.

Pasišalinimas

Ciproterono acetato koncentracija serume mažėja dviem fazėmis, todėl yra dvi pusinės eliminacijos periodo reikšmės – apie 0,8 valandos ir apie 2,3–3,3 dienos51. Ciproterono acetatas pasišalina iš dalies nepakitęs53. Jo metabolitai išsiskiria su šlapimu ir tulžimi apytikriu santykiu 1 : 2. Metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 1,8 dienos55.

Pastoviosios koncentracijos ypatumai

Ciproterono acetato farmakokinetikos neveikia LHJG koncentracija51. Kasdien vartojamo vaisto koncentracija serume padidėja maždaug 2,5 karto ir jo pastovioji koncentracija susidaro antrojoje gydymo ciklo pusėje51.

Etinilestradiolis

Absorbcija

Išgėrus vaisto etinilestradiolis greitai ir visiškai absorbuojasi50, 56, 57. Didžiausia jo koncentracija plazmoje (apie 71 pg/ml) susidaro maždaug po 1,6 valandos. Kai vaistas absorbuojasi ir pirmą kartą skverbiasi per kepenis, vyksta intensyvi jo apykaita; vaisto biologinis pasisavinimas svyruoja apytikriai nuo 20 % iki 65 %, o vidutiniškai siekia apie 45 %57.

Pasiskirstymas

Etinilestradiolis gausiai, tačiau nespecifiškai, jungiasi su serumo albuminu (apie 98 %) ir skatina lytinius hormonus jungiančio globulino (LHJG) koncentracijos didėjimą. Nustatyta, kad jo tariamojo pasiskirstymo tūris yra apie 2,8–8,6 l/kg57.
Metabolizmas

Prieš patekdamas į apytaką etinilestradiolis plonosios žarnos gleivinėje ir kepenyse konjuguojamas. Jis metabolizuojamas daugiausia aromatinio hidroksilinimo būdu. Susidaro daug hidroksilintų ir metilintų metabolitų; pastarieji būna laisvi arba susijungę su gliukuronidais ir sulfatais. Etinilestradiolio klirenso greitis yra apie 2,3–7 ml/min./kg57.

Pasišalinimas

Etinilestradiolio koncentracija serume mažėja dviem fazėmis. Pirmosios fazės pusinės eliminacijos periodas yra maždaug viena valanda, o antrosios – 10–20 valandų57. Etinilestradiolis pasišalina tik metabolitų pavidalu; jų ekskrecijos su šlapimu ir tulžimi santykis – 4 : 6. Metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug viena diena50.

Pastoviosios koncentracijos ypatumai

Etinilestradiolio pastovioji koncentracija susidaro antrojoje gydymo ciklo pusėje; tada ji būna 60 % didesnė negu po vienkartinės dozės 51.

5.3. Ikiklinikiniai vaisto saugumo tyrimo duomenys

Bendrasis toksiškumas

Kartotinai sušeriant vaisto eksperimentiniams gyvūnams, nenustatyta jokių bendrojo netoleravimo požymių, kurie neleistų juo gydyti žmones reikiamomis dozėmis59.
Sensibilizuojamasis etinilestradiolio ir ciproterono acetato poveikis eksperimentiniams gyvūnams netirtas.

Embriotoksiškumas ir teratogeniškumas

Dviejų veikliųjų medžiagų derinio embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimais organogenezės laikotarpiu iki išorinių lyties organų raidos nenustatyta jokio bendrojo teratogeninio poveikio. Vartojant ciproterono acetatą hormonams jautriu lyties organų diferenciacijos laikotarpiu (maždaug po 45-osios nėštumo dienos) nuo didesnių dozių gali pasireikšti vyriškosios lyties vaisių feminizacija. Naujagimių berniukų, kurių motinos nėštumo metu vartojo ciproterono acetatą, feminizacijos nepastebėta. Tačiau nėštumas yra kontraindikacija vartoti DIANE-35 60, 61.

Genotoksiškumas ir kancerogeniškumas

Tiriant ciproterono acetatą, pripažintų pagrindinių genotoksiškumo mėginių rezultatai buvo neigiami 62–64. Tačiau tolesniais tyrimais nustatyta, kad ciproterono acetatas gali sudaryti aduktus su DNR (ir padidinti DNR reparacinį aktyvumą) žiurkių ir beždžionių kepenų ląstelėse, taip pat ką tik išskirtuose žmogaus hepatocituose 65–67; jokių DNR aduktų nebuvo nustatyta šuns kepenų ląstelėse68.
Šie DNR aduktai susidarė veikiant tokiems ciproterono acetato kiekiams, kurie gali susidaryti ir vartojant šį vaistą rekomenduojamomis dozėmis. Gydymo ciproterono acetatu padariniai in vivo buvo žiurkių patelių kepenų židininiai, galbūt ikinavikiniai, pokyčiai (pakitę ląstelių fermentai) 69, 70, taip pat transgeninių žiurkių, turinčių bakterijų genų kaip mutacijos taikinių, padažnėjusios mutacijos 71.

Klinikinės praktikos ir gerai atliktų epidemiologinių tyrimų duomenimis, žmogaus kepenų navikų padažnėjimo kol kas nepastebėta 72–74. Tiriant ciproterono acetato tumorogeninį poveikį graužikų organizmui, tokio poveikio taip pat nenustatyta 75, 76. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad lytiniai steroidai gali skatinti kai kurių nuo hormonų priklausomų audinių ir navikų augimą.

Remiantis atliktais tyrimais, galima teigti, jog duomenų, dėl kurių rekomenduojamos DIANE-35 dozės negalima būtų vartoti nurodytų indikacijų atveju, nėra.

6. FARMACINĖS SAVYBĖS

6.1. Pagalbinės medžiagos 77

1.Laktozės monohidratas, kukurūzų krakmolas, povidonas 25 000, magnio stearatas, sacharozė, povidonas 700 000, makrogolis 6000, kalcio karbonato precipitatas, talkas, 85 % glicerolis, titano dioksidas, geležies oksido geltonasis pigmentas, geležies raudonasis pigmentas (geležies surikas), montanglikolio vaškas.
Gali būti vietinių sudėties pakeitimų.

6.2. Nesuderinamumas

Nėra.

6.3. Tinkamumo laikas

Penkeri metai 78.
Įvairiose vietovėse gali būti skirtingas.

6.4. Laikymo sąlygos
Specialių sąlygų nereikia.
Įvairiose vietovėse reikalavimas gali būti skirtingas

.

6.5. Pakuotė 79

Diane-35 tabletės yra lizdiniuose lakštuose, kurių viena pusė pagaminta iš skaidraus polivinilchlorido, o kita – iš aliuminio folijos.

Tiekiama lizdiniais lakštais po 21 tabletę.

Įvairiose vietovėse pakuotė gali būti skirtinga.

6.6. Vartojimo ir tvarkymo instrukcija

Laikyti tinkamai, vaikams neprieinamoje vietoje.