Sandimmun Neoral

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Sandimmun Neoral 25 mg minkštos kapsulės
Sandimmun Neoral 50 mg minkštos kapsulės
Sandimmun Neoral 100 mg minkštos kapsulės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje Sandimmun Neoral kapsulėje yra 25 mg, 50 mg arba 100 mg ciklosporino.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. farmacinė forma

Minkšta kapsulė
Sandimmun Neoral 25 mg yra melsvai pilka kapsulė, ant kurios yra išspausdintas “NVR” ženklas bei užrašas “25 mg”.
Sandimmun Neoral 50 mg yra gelsvai balta kapsulė, ant kurios yra išspausdintas “NVR” ženklas bei užrašas “50 mg”.
Sandimmun Neoral 100 mg yra melsvai pilka kapsulė, ant kurios yra išspausdintas “NVR” ženklas bei užrašas “100 mg”.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Transplantacijos indikacijos

Solidinių organų transplantacija
Transplantanto atmetimo, atsirandančio po alogeninės inksto, kepenų, širdies, širdies ir plaučių, plaučių ar kasos persodinimo, profilaktika.
Transplantanto atmetimo, atsiradusio ligoniams, jau vartojusiems kitokių imunosupresantų, gydymas.

Kaulų čiulpų transplantacija
Transplantanto atmetimo, atsirandančio po kaulų čiulpų persodinimo, profilaktika.
Ligos “Transplantantas prieš šeimininką” profilaktika ir gydymas.

Ne transplantacijos indikacijos

Endogeninis uveitas
Keliančio aklumo pavojų, aktyvaus tarpinio ar užpakalinio neinfekcinio uveito gydymas, kai įprastinis gydymas neveiksmingas ar taip gydant atsiranda nepriimtinas nepageidaujamas poveikis.
Behceto uveito su pasikartojančiu tinklainės uždegimu gydymas.

Nefrozinis sindromas
Nuo steroidų priklausomo ir steroidams atsparaus suaugusiųjų ir vaikų nefrozinio sindromo, sąlygoto glomerulų ligos - nefropatijos, kuriai būdingi minimalūs pokyčiai, židininės segmentinės glomerulosklerozės ar membraninio glomerulonefrito, gydymas.

Reumatoidinis artritas
Sunkaus, aktyvaus reumatoidinio artrito gydymas.

Žvynelinė
Sunkios žvynelinės gydymas, jei įprastinė terapija neveiksminga arba netinkama.

Atopinis dermatitas
Sunkaus atopinio dermatito gydymas, jei reikalinga sisteminė terapija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas
Sandimmun Neoral paros dozę visada reikia vartoti per du kartus.

Transplantacijos indikacijos

Solidinių organų transplantacija
Pradinė 10 – 15 mg/kg kūno svorio Sandimmun Neoral paros dozė, padalinta į dvi dalis, duodama 12 valandų prieš operaciją. Po operacijos tokia pačia doze gydoma 1 – 2 savaites. Vėliau, stebint koncentraciją kraujyje, dozė palaipsniui mažinama iki palaikomosios, t. y. 2 – 6 mg/kg kūno svorio, paros dozės, kuri vartojama per du kartus.
Jei Sandimmun Neoral vartojama kartu su kitais vaistais, slopinančiais imunitetą, pvz., kortikosteroidais, arba yra gydymo trimis ar keturiais medikamentais sudėtinė dalis, iš pradžių gali būti skiriama mažesnė dozė (pvz., 3 – 6 mg/kg kūno svorio paros dozė, kurią reikia vartoti per du kartus).

Kaulų čiulpų transplantacija
Gydyti pradedama transplantacijos išvakarėse. Dažniausiai iš pradžių skiriama 3 – 5 mg/kg kūno svorio paros dozė, kuri sulašinama į veną. Tokia dozė po transplantacijos lašinama kasdien ilgiausiai 2 savaites, paskui pereinama prie gydymo geriamąja Sandimmun Neoral forma. Paprastai skiriama 12,5 mg/kg kūno svorio paros dozė, kurią reikia gerti per du kartus. Gydyti tokia doze būtina mažiausiai 3 mėnesius (geriau 6 mėnesius), paskui ji laipsniškai mažinama ir, praėjus metams po transplantacijos, visiškai nutraukiama. Jei gydyti pradedama Sandimmun Neoral, iki transplantacijos išvakarėse reikia pradėti gerti 12,5 - 15 mg/kg kūno svorio paros dozę. Ją reikia gerti per du kartus.
Jei yra virškinimo trakto sutrikimų, gali mažėti vaisto rezorbcija, todėl gali prireikti didesnės Sandimmun Neoral dozės arba medikamento injekuoti į veną.
Kai kuriems ligoniams nutraukus gydymą Sandimmun, pasireškia liga “Transplantantas prieš šeimininką”, tačiau atnaujinus gydymą ji paprastai išnyksta. Lengvą lėtinę ligos “Transplantantas prieš šeimininką” formą reikėtų gydyti maža Sandimmun Neoral doze.

Ne transplantacijos indikacijos

Endogeninis uveitas
Ligos remisijai sukelti rekomenduojama iš pradžių vartoti per du kartus 5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Ja reikia gydyti tol, kol atsiras uveito remisija ir pagerės regėjimo aštrumas. Jei liga atspari gydymui, ribotą laiką galima gydyti didesne, t. y. 7 mg/kg kūno svorio, paros doze.
Jei remisijai pasiekti ar uždegimo recidyvų profilaktikai monoterapijos Sandimmun Neoral nepakanka, galima kartu skirti sisteminio poveikio kortikosteroidų (0,2 - 0,6 mg/kg kūno svorio prednisono arba ekvivalentišką kitokio kortikosteroido paros dozę).
Palaikomojo gydymo metu dozę būtina palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos paros dozės, kuri remisijos laikotarpiu turėtų būti ne didesnė kaip 5 mg/kg kūno svorio.

Nefrozinis sindromas
Ligos remisijai sukelti rekomenduojama paros dozė suvartojama per du kartus. Jei inkstų veikla normali (išskyrus proteinuriją), suaugusiems žmonėms reikia vartoti 5 mg/kg kūno svorio, vaikams – 6 mg/kg kūno svorio paros dozę. Jei inkstų veikla sutrikusi, iš pradžių reikia vartoti ne didesnę kaip 2,5 mg/kg kūno svorio paros dozę.
Kartu su Sandimmun Neoral galima vartoti mažas geriamųjų kortikosteroidų dozes, jei gydymo vien Sandimmun Neoral veiksmingumas yra nepakankamas, ypač jei pacientas serga steroidų poveikiui nejautriu nefrozės sindromu.
Jei po 3 mėn. gydymo nepagerėja, gydymą Sandimmun Neoral reikia nutraukti.
Dozę būtina nustatyti kiekvienam pacientui, atsižvelgiant į veiksmingumą (proteinuriją) ir saugumą (svarbiausia kreatinino koncentraciją serume), tačiau paros dozė suaugusiems žmonėms turi neviršyti 5 mg/kg kūno svorio, vaikams – 6 mg/kg kūno svorio.
Palaikomojo gydymo metu dozę reikia lėtai mažinti iki mažiausios veiksmingos dozės.

Reumatoidinis artritas
Rekomenduojama paros dozė pirmomis 6 gydymo savaitėmis yra 3 mg/kg kūno svorio. Ji išgeriama per du kartus. Jei poveikis yra nepakankamas, dozę priklausomai nuo toleravimo reikia laipsniškai didinti iki didžiausios, t. y. 5 mg/kg kūno svorio, paros dozės. Kad pasireikštų visas Sandimmun Neoral naudingumas, jo gali reikėti vartoti net 12 savaičių.
Palaikomajam gydymui dozė nustatoma atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą.
Kartu su Sandimmun Neoral galima vartoti mažas geriamųjų kortikosteroidų ir/arba nesteroidinių vaistų nuo uždegimo dozes. Be to, Sandimmun Neoral galima vartoti kas savaitę kartu su mažomis metotreksato dozėmis pacientams, kuriems gydymas vien metotreksatu yra nepakankamai veiksmingas. Tokiu atveju Sandimmun Neoral iš pradžių vartojama 2,5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Ją reikia suvartoti per du kartus. Jei tokia dozė toleruojama, ją galima didinti.

Žvynelinė
Kadangi būklė yra nepastovi, gydymą būtina nustatyti kiekvienam pacientui. Remisijai sukelti rekomenduojama iš pradžių vartoti 2,5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Ji suvartojama per du kartus. Jei per 1 mėnesį ligos simptomai nesusilpnėja, paros dozė gali būti laipsniškai didinama, tačiau, negali viršyti 5 mg/kg kūno svorio. Pacientų, kuriems po 6 savaičių gydymo 5 mg/kg kūno svorio ciklosporino paros doze ligos simptomai susilpnėja nepakankamai ar veiksminga dozė neatitinka saugaus vartojimo reikalavimų, gydymą reikia nutraukti.
Ligonių, kurių būklę būtina labai greitai palengvinti, gydymą galima pradėti 5 mg/kg kūno svorio paros doze. Kai tik atsiranda pageidaujamas poveikis, Sandimmun Neoral vartojimą galima nutraukti ir paskui atsiradusį recidyvą vėl pradėti gydyti ankstesne veiksminga Sandimmun Neoral doze. Kai kuriems pacientams gali reikėti nuolatinio palaikomojo gydymo.
Palaikomajam gydymui dozę kiekvienam pacientui būtina palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos paros dozės, kuri turėtų būti ne didesnė kaip 5 mg/kg kūno svorio.

Atopinis dermatitas
Kadangi būklė yra nepastovi, gydymą būtina nustatyti kiekvienam pacientui. Rekomenduojama vartoti 2,5 – 5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Ją reikia gerti per du kartus. Jei pradėjus gydyti 2,5 mg/kg kūno svorio paros doze per dvi savaites būklė nepagerėja, paros dozę galima greitai padidinti iki didžiausios, t. y. 5 mg/kg kūno svorio. Pacientus, kurių liga labai sunki, greitas ir pakankamas būklės pagerėjimas galima daug dažniau, jei pradedama gydyti 5 mg/kg kūno svorio paros doze. Kai tik pasireiškia reikiamas poveikis, dozę reikia laipsniškai mažinti ir, jei tik įmanoma, Sandimmun Neoral vartojimą nutraukti. Vėlesnius recidyvus galima gydyti tolesniais Sandimmun Neoral kursais.
Nors 8 savaičių gydymo gali pakakti, kad oda būtų sveika, nustatyta, kad net metus trunkantis gydymas yra veiksmingas ir gerai toleruojamas, jei laikomasi stebėjimo nurodymų.

Sandimmun keitimas Sandimmun Neoral
Turimi duomenys rodo, kad pakeitus Sandimmun į Sandimmun Neoral santykiu 1:1, mažiausia ciklosporino koncentracija kraujyje prieš geriant kitą dozę būna panaši, tačiau daugumai pacientų gali būti didesnė maksimali ciklosporino koncentracija (Cmax) bei padidėti vaisto ekspozicija (AUC). Mažai pacientų daliai minėti pokyčiai gali būti didesni, todėl gali būti reikšmingi klinikai. Jų dydis vartojant Sandimmun labai priklauso nuo ciklosporino rezorbcijos ypatybių paciento organizme, kadangi žinoma, jog Sandimmun biologinis prieinamumas yra labai nepastovus. Pacientams, kuriems mažiausia ciklosporino koncentracija kraujyje prieš geriant kitą dozę būna nepastovi arba kurie labai silpnai ar nepastoviai absorbuoja ciklosporiną iš labai didelės Sandimmun dozės (pvz., pacientai, sergantys cistine fibroze, ligoniai, kuriems persodintos kepenys ir yra cholestazė arba silpna tulžies sekrecija, vaikai, kai kurie pacientai, kuriems persodinti inkstai), pradėjus gerti Sandimmun Neoral, ciklosporino absorbcija gali labai pagerėti. Vadinasi, minėtiems pacientams pakeitus Sandimmun į Sandimmun Neoral santykiu 1:1, ciklosporino biologinis prieinamumas gali padidėti labiau, negu paprastai, todėl Sandimmun Neoral dozę reikia nustatyti kiekvienam pacientui pagal pageidaujamą mažiausio kiekio kraujyje ribą.
Būtina akcentuoti, kad ciklosporino absorbcija iš Sandimmun Neoral yra tolygesnė bei koreliacija tarp mažiausios ciklosporino koncentracijos bei vaisto ekspozicijos (išreikšto AUC) yra didesnė, palyginti su preparatu Sandimmun. Dėl minėtų priežasčių mažiausios pastovios ciklosporino koncentracijos kraujyje riba yra kokybiškesnis ir patikimesnis rodmuo stebint gydomąjį vaisto poveikį.
Kadangi vietoj Sandimmun pradėjus vartoti Sandimmun Neoral, gali didėti vaisto ekspozicija, būtina laikytis tokių taisyklių:
Pacientams po transplantacijos reikia pradėti vartoti Sandimmun Neoral paros dozę, atitinkančią prieš tai vartotą Sandimmun dozę. Pradėjus vartoti Sandimmun Neoral, ciklosporino koncentracija kraujyje, kuri būna prieš geriant įprastinę dozę, turi būti nustatoma 4 – 7 dienas. Be to, reikia stebėti ir kitus klinikinio saugumo rodmenis, pvz., kreatinino koncentraciją serume ir kraujospūdį po vaisto pakeitimo reikia stebėti mažiausiai du pirmuosius mėnesius. Jei mažiausias ciklosporino kiekis kraujyje prieš geriant įprastinę dozę viršija terapinę ribą ir/arba pablogėja klinikinio saugumo rodmenys, būtina koreguoti dozę.
Jei pacientas gydomas ne dėl transplantacijos reikia pradėti vartoti Sandimmun Neoral paros dozę, atitinkančią prieš tai vartotą Sandimmun dozę. Po vaisto pakeitimo kraujospūdį ir kreatinino koncentraciją būtina stebėti 2-ąją, 4-ąją ir 8-ąją savaitę. Jei kreatinino kiekis serume ar kraujospūdis reikšmingai viršija lygį, buvusį prieš preparatų keitimą, arba daugiau negu vieno nustatymo duomenimis, kreatinino koncentracija serume daugiau negu 30 % didesnė už kreatinino koncentraciją serume, buvusią prieš gydymą Sandimmun, dozę reikia mažinti (žr. 4.4 skyrių). Netikėto toksinio poveikio ar ciklosporino neveiksmingumo atveju taip pat reikia stebėti mažiausią vaisto kiekį kraujyje, kuris būna prieš geriant įprastinę dozę.

Vartojimas
Toliau pateiktas geriamųjų ar į veną suleidžiamų dozių diapazonas yra tik orientacinis. Rekomenduojama Sandimmun koncentrato dozė, suleidžiama infuzijos būdu į veną, atitinka maždaug trečdalį geriamosios dozės. Reikia įprastiniu būdu stebėti ciklosporino kiekį kraujyje, pvz., radioimuniniu metodu naudojant monokloninius antikūnus. Gauti duomenys padės nustatyti tikslų dozavimą, reikalingą pageidaujamai koncentracijai paciento organizme pasiekti.

Medikamento vartojimas
Sandimmun Neoral paros dozę visada reikia gerti per du kartus.
Kapsulę reikia nuryti nepažeistą.

Pagyvenę pacientai
Pagyvenusių žmonių gydymo Sandimmun patirtis yra nepakankama, tačiau vartojant rekomenduojamą dozę ypatingų problemų nepastebėta.
17,5 % pacientų, dalyvavusių reumatoidinio artrito gydymo ciklosporinu klinikiniame tyrime, buvo 65 metų arba vyresni. Nustatyta, kad jiems gydymo metu dažniau galima sistolinė hipertenzija ir po 3 – 4 mėnesių gydymo galima dažniau pastebėti didesnį, t. y. 50 % arba daugiau viršijantį normos ribą, kreatinino kiekį serume.
Sandimmun Neoral klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai po transplantacijos arba sergantys žvyneline, metu stebėtas per mažas 65 metų ir vyresnių pacientų skaičius, todėl nustatyti, ar jų organizmas į gydymą reaguoja kitaip, negu jaunesnių žmonių, negalima. Kitų klinikinės patirties pranešimų duomenimis, pagyvenusių ir jaunesnių pacientų organizmo reakcija į gydymą yra panaši. Apskritai, pagyvenusiems pacientams dozę reikia nustatyti atsargiai, paprastai iš pradžių vartoti mažiausią dozavimo intervalo dozę, atsižvelgiant į dažnesnį kepenų, inkstų ar širdies veiklos sumažėjimą ir kitas paciento ligas ar gydymą kitais vaistais.

Vaikai
Vaikų gydymo Sandimmun patirtis yra nepakankama. Vyresnius negu 1 metų vaikus gydant įprastine Sandimmun doze, ypatingų problemų nebuvo. Įvairių tyrimų duomenimis, vaikams reikia ir jie toleruoja didesnę Sandimmun dozę (kg kūno svorio), negu suaugę žmonės.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ciklosporinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Psoriaze ar atopiniu dermatitu sergantys pacientai, kuriems sutrikusia inkstų funkcija, yra nekontroliuojama hipertenzija, nekontroliuojama infekcija ar piktybinis navikas.
Reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, kuriems sutrikusi inkstų funkcija, yra nekontroliuojama hipertenzija, nekontroliuojama infekcija ar piktybinis navikas.
Reumatoidiniu artritu sergantys jaunesni nei 18 m. vaikai.
Nefroziniu sindromu sergantys pacientai, kuriems yra nekontroliuojama hipertenzija, nekontroliuojama infekcija ar piktybinis navikas.
Negalima vartoti kartu su takrolimuzu.
Papildomos atsargumo priemonės, jei yra ne transplantacijos indikacijų
Pacientų, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas (išskyrus ligonius, kuriems yra nefrozinis sindromas su toleruojamo laipsnio inkstų veiklos sutrikimu), nekontroliuojama hipertenzija, nekontroliuojama infekcinė liga ar bet kokios rūšies piktybinis navikas, ciklosporinu gydyti negalima.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydyti Sandimmun Neoral gali tik gydytojas, turintis gydymo imunosupresantais patirtį ir galintis užtikrinti tinkamą ligonio stebėjimą, įskaitant reguliarų ir išsamų klinikinės būklės ištyrimą, kraujospūdžio matavimą bei laboratorinių saugumo rodmenų kontrolę. Ligonius, kuriems atliktas persodinimas, būtina stebėti naudojant reikiamą laboratorinę ir palaikomajam gydymui būtiną įrangą. Atsakingas už gydymą gydytojas turi gauti visą informaciją apie ligonio būklės pokyčius.
Ciklosporinas, kaip ir kitokie imunosupresantai, didina limfomų bei kitokių piktybinių darinių, ypač odos, riziką. Manoma, kad didesnė rizika yra labiau susijusi su imuniteto slopinimo laipsniu ir trukme, negu su medžiagos rūšimi. Vadinasi, vartoti iš karto įvairių rūšių imunosupresantų reikia atsargiai, kadangi gali dažniau sutrikti limfoidinio audinio vešėjimas bei organuose atsirasti solidinių navikų, kurie gali būti mirtini.
Kaip ir kitokie imunosupresantai, ciklosporinas skatina įvairių bakterinių, grybelinių, parazitinių bei virusinių ligų, kurias dažnai sukelia santykinai patogeniškos padermės, atsiradimą. Kadangi jos gali baigtis mirtimi, reikia taikyti, ypač ligoniams, ilgai gydomiems iš karto keliais imunosupresantais, veiksmingas apsaugos ir gydymo priemones.
Pirmosiomis Sandimmun Neoral gydymo savaitėmis dažnai serume padidėja kreatinino ir šlapalo koncentracija (ši komplikacija kartais būna sunki). Šie funkciniai pokyčiai priklauso nuo dozės ir yra laikini. Sumažinus dozę, jie paprastai išnyksta. Kai kuriems ilgai gydomiems ligoniams gali atsirasti inkstų struktūros pokyčių (pvz., intersticinė fibrozė), kuriuos būtina skirti nuo lėtinės atmetimo reakcijos sukeltų pokyčių (jų gali atsirasti pacientams, kuriems persodinti inkstai). Be to, Sandimmun Neoral gali sukelti nuo dozės priklausomą, laikiną bilirubino koncentracijos serume ir, retkarčiais, kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą. Jei jie nenormalūs, gali reikėti mažinti dozę.
Ciklosporino (pirminio vaisto) kiekiui kraujyje stebėti geriau tinka monokloninių antikūnų metodas. Be to, galima naudoti ir HPLC (High-performance Liquid Chromatography) metodą, kadangi juo taip pat nustatomas pirminis vaistas. Jei yra vartojama plazma ar serumas, reikia laikytis laiko ir temperatūros, nurodytų standartinio atskyrimo protokole. Kad ligoniams, kuriems persodintos kepenys, būtų užtikrintas dozavimas, sukeliantis pakankamą imuniteto slopinimą, iš pradžių koncentraciją reikia stebėti naudojant specifinių monokloninių antikūnų arba kartu specifinių monokloninių antikūnų bei nespecifinių monokloninių antikūnų metodą.
Būtina prisiminti, kad ciklosporino koncentracija kraujyje, plazmoje ir serume yra tik vienas iš daugelio veiksnių, darančių įtaką paciento sveikatos būklei, todėl dozuojant jais galima vadovautis tik kartu atsižvelgiant į kitus klinikinių ir laboratorinių tyrimų rodmenis.
Gydant Sandimmun Neoral būtina reguliariai matuoti kraujo spaudimą. Jei atsiranda hipertenzija, būtina pradėti vartoti tinkamų vaistų nuo hipertenzijos.
Retkarčiais Sandimmun vartojančių pacientų kraujyje laikinai šiek tiek padidėja lipidų, todėl prieš gydymą ir po mėnesio nuo jo pradžios patariama nustatyti lipidų kiekį kraujyje. Jei jis padidėjęs, rekomenduojama apsvarstyti, ar nereikia mažinti riebalų kiekį maiste ir, jei tinka, dozę.
Vartojant ciklosporino dažniau gali atsirasti, ypač ligoniams, sergantiems inkstų veiklos sutrikimu, hiperkaliemija. Be to, atsargumas būtinas ciklosporino vartojant kartu su kalį sulaikančiais praparatais (pvz., kalį sulaikančiais diuretikais, angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriais, angiotenzino II receptorių antagonistais) ir preparatais, kurių sudėtyje yra kalio, bei valgant maistą, kuriame yra gausu kalio. Tokiu atveju patariama kontroliuoti kalio kiekį kraujyje.
Ciklosporinas didina magnio klirensą, todėl gali atsirasti simptominė hipomagnezemija, ypač transplantacijos laikotarpiu. Dėl šios priežasties transplantacijos laikotarpiu rekomenduojama kontroliuoti magnio kiekį serume, ypač jei yra neurologinių simptomų ar požymių. Jei manoma, jog reikalinga, turėtų būti vartojama magnio papildų.
Atsargumas būtinas gydant ligonius, kuriems yra hiperurikemija.
Ciklosporinu gydomiems ligoniams skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Tokius pacientus skiepyti gyva susilpnintų ligos sukėlėjų vakcina reikia vengti.

Papildomos atsargumo priemonės, jei yra endogeninis uveitas
Kadangi Sandimmun Neoral gali pažeisti inkstų veiklą, ją būtina dažnai stebėti ir, jei kreatinino kiekis serume daugiau negu vieno matavimo metu viršija įprastinį lygį daugiau kaip 30 %, Sandimmun Neoral dozę būtina mažinti 25 – 50 %. Ši rekomendacija tinka net jei paciento tyrimų rodmenys neviršija normos ribų.

Papildomos atsargumo priemonės, jei yra nefrozinis sindromas
Kadangi Sandimmun Neoral gali pažeisti inkstų veiklą, ją būtina dažnai stebėti ir, jei kreatinino kiekis serume daugiau negu vieno matavimo metu viršija įprastinį lygį daugiau kaip 30 %, Sandimmun Neoral dozę būtina mažinti 25 – 50 %. Jei paciento inkstų veikla sutrikusi, iš pradžių reikia vartoti ne didesnę kaip 2,5 mg/kg kūno svorio ciklosporino dienos dozę ir pacientą atidžiai stebėti.
Kai kuriems pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu, gali būti sunku nustatyti Sandimmun Neoral sukeltą inkstų pažeidimą, kadangi inkstų veiklos pokyčiai gali būti susiję su nefroziniu sindromu. Šia aplinkybe galima paaiškinti, kodėl retais atvejais su Sandimmun Neoral susiję inkstų struktūros pokyčiai nesukelia kreatinino koncentracijos serume padidėjimo. Jei pacientas, sergantis nuo steroidų priklausoma nefropatija, kuri sukelia tik minimalius pokyčius, ciklosporinu gydomas ilgiau negu vienus metus, patariama apsvarstyti, ar nereikia atlikti inkstų biopsiją.
Pastebėta, kad ligoniams, sergantiems nefroziniu sindromu, kurie gydomi imunosupresantais (įskaitant Sandimmun), retkarčiais atsiranda piktybinių navikų, įskaitant ne Hodžkino limfomą.

Papildomos atsargumo priemonės, jei yra reumatoidinis artritas
Kadangi Sandimmun Neoral gali susilpninti inkstų veiklą, kreatinino koncentracijos serume įprastinį lygį prieš gydymą būtina nustatyti mažiausiai du kartus. Pirmuosius 3 mėnesius kreatinino kiekį serume reikia nustatinėti kas 2 savaites, vėliau – kartą per mėnesį. Po 6 mėnesių gydymo, atsižvelgiant į ligos stabilumą, kartu vartojamus vaistus bei kitas ligas, kuriomis pacientas serga, kreatinino kiekį serume reikia tikrinti kas 4-8 savaites. Dažniau tikrinti reikia, jei Sandimmun Neoral dozė didinama, kartu pradedama vartoti nesteroidinių vaistų nuo uždegimo ar jų dozė didinama.
Sandimmun Neoral dozę reikia mažinti, jei kreatinino kiekis daugiau negu vieno nustatymo metu serume viršija įprastinį lygį daugiau kaip 30 %. Jei kreatinino kiekis serume padidėja daugiau negu
50 %, dozę būtina mažinti 50 %. Ši rekomendacija tinka net tokiu atveju, jei paciento rodmenys neviršija laboratorinių rodmenų normos ribų. Jei po dozės sumažinimo per mėnesį kreatinino kiekis serume nesumažėja, gydymą Sandimmun Neoral reikia nutraukti.
Be to, gydymą Sandimmun Neoral gali reikėti nutraukti, jei vartojant šio vaisto atsiranda hipertenzija, kuri yra atspari tinkamam antihipertenziniam gydymui.
Reikia atsiminti, kad ilgai gydant ciklosporinu, kaip ir kitokiais imunosupresantais, padidėja limfoproliferacinių sutrikimų atsiradimo rizika. Jei Sandimmun Neoral vartojama kartu su metotreksatu, reikia laikytis specialių atsargumo priemonių.

Papildomos atsargumo priemonės, jei yra žvynelinė
Kadangi Sandimmun Neoral gali susilpninti inkstų veiklą, kreatinino koncentracijos serume įprastinį lygį prieš gydymą būtina nustatyti mažiausiai du kartus. Pirmuosius 3 mėnesius kreatinino kiekį serume reikia nustatinėti kas 2 savaites, vėliau, jei serume laikosi stabilus kreatinino kiekis, – kartą per mėnesį. Jei kreatinino kiekis serume padidėja ir daugiau negu vieno nustatymo metu serume viršija įprastinį lygį daugiau kaip 30 %, Sandimmun Neoral dozę būtina mažinti 25 - 50 %. Ši rekomendacija tinka net tokiu atveju, jei paciento rodmenys neviršija laboratorinių rodmenų normos ribų. Jei po dozės sumažinimo per mėnesį kreatinino kiekis serume nesumažėja, gydymą Sandimmun Neoral reikia nutraukti.
Be to, gydymą Sandimmun Neoral gali reikėti nutraukti, jei vartojant šio vaisto atsiranda hipertenzija, kuri yra atspari tinkamam antihipertenziniam gydymui.
Pagyvenusius pacientus reikia gydyti tik tokiu atveju, jei yra neįgalumą sukelianti žvynelinė, ir labai atidžiai stebėti inkstų veiklą.
Pastebėta, kad ligoniams, sergantiems žvyneline, vartojant ciklosporino, kaip ir kitokių imunosupresantų, atsirado piktybinių navikų, ypač odos. Jei yra odos pažeidimų, kurie yra nebūdingi žvynelinei, ir įtariama, kad jie gali būti piktybiniai ar ikinavikiniai, prieš pradedant gydyti Sandimmun Neoral reikia atlikti šių pažeidimų biopsiją. Pacientus, kuriems yra piktybinių ar ikinavikinių odos pokyčių, Sandimmun Neoral galima vartoti tik po tinkamo minėtų pokyčių gydymo ir tik tokiu atveju, jei negalima pasirinkti kitokio veiksmingo gydymo.
Keliems žmonėms, sergantiems žvyneline, kurie buvo gydomi Sandimmun, sutriko limfoidinio audinio vešėjimas. Greitai nutraukus vaisto vartojimą, šis sutrikimas išnyko.
Jei ligonis vartoja Sandimmun Neoral, jį švitinti ultravioletiniais B spinduliais ar taikyti PUVA fotochemoterapiją negalima.

Papildomos atsargumo priemonės, jei yra atopinis dermatitas
Kadangi Sandimmun Neoral gali susilpninti inkstų veiklą, kreatinino koncentracijos serume įprastinį lygį prieš gydymą būtina nustatyti mažiausiai du kartus. Pirmuosius 3 mėnesius kreatinino kiekį serume reikia nustatinėti kas 2 savaites, vėliau, jei serume laikosi stabilus kreatinino kiekis, – kartą per mėnesį. Jei kreatinino kiekis serume padidėja ir daugiau negu vieno nustatymo metu serume viršija įprastinį lygį daugiau kaip 30 %, Sandimmun Neoral dozę būtina mažinti 25 - 50 %. Ši rekomendacija tinka net tokiu atveju, jei paciento rodmenys neviršija laboratorinių rodmenų normos ribų. Jei po dozės sumažinimo per mėnesį kreatinino kiekis serume nesumažėja, gydymą Sandimmun Neoral reikia nutraukti.
Be to, gydymą Sandimmun Neoral gali reikėti nutraukti, jei vartojant šio vaisto atsiranda hipertenzija, kuri yra atspari tinkamam antihipertenziniam gydymui.
Kadangi nepakanka patirties, vaikams, sergantiems atopiniu dermatitu, Sandimmun Neoral vartoti nerekomenduojama.
Pagyvenusius pacientus reikia gydyti tik tokiu atveju, jei yra neįgalumą sukeliantis atopinis dermatitas, ir labai atidžiai stebėti inkstų veiklą.
Gerybinė limfadenopatija dažnai būna susijusi su atopinio dermatito paūmėjimu ir paprastai išnyksta savaime arba pagerėjus sveikatos būklei. Gydymo ciklosporinu metu atsiradusią limfadenopatiją reikia reguliariai stebėti. Jei ji, nepaisant ligos aktyvumo mažėjimo, laikosi, dėl atsargumo reikia atlikti biopsiją ir patikrinti, ar nėra limfomos.
Jei pacientas serga ūmine paprastąją pūsleline, Sandimmun Neoral galima pradėti vartoti tik po to, kai jis pasveiksta, bet jei minėta liga suserga ligonis, kuris vartoja Sandimmun Neoral, vaisto vartojimo nutraukti nereikia, nebent infekcinė liga būtų sunki.
Staphylococcus aureus sukelta odos liga nėra absoliuti kontraindikacija gydyti Sandimmun Neoral, tik ją reikia gydyti tinkamais antibakteriniais vaistais. Geriamojo eritromicino vartoti nerekomenduojama, nes, kiek žinoma, jis gali padidinti ciklosporino koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Jei vietoj geriamojo eritromicino negalima vartoti kitokio medikamento, reikia atidžiai stebėti ciklosporino koncentraciją kraujyje, inkstų veiklą ir tikrinti, ar neatsirado nepageidaujamo poveikio.
Dėl didesnio odos navikų atsiradimo pavojaus, pacientus, kurie gydomi Sandimmun Neoral, reikėtų įspėti, kad jiems negalima ilgai degintis saulėje, švitintis ultravioletiniais B spinduliais ar taikyti PUVA fotochemoterapiją.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika su maistu
Pastebėta, kad kartu vartojamos greipfrutų sultys didina ciklosporino biologinį prieinamumą.

Sąveika su vaistais
Pastebėta, kad daugelis medikamentų sąveikauja su ciklosporinu. Toliau išvardyta pakankamai įrodyta ir laikoma reikšminga klinikai vaistų sąveika
Nustatyta, kad įvairios medžiagos, kurios dažniausiai slopina ar aktyvuoja ciklosporiną metabolizuojančius fermentus, ypač citochromo P450 fermentus, didina arba mažina ciklosporino koncentraciją plazmoje ar kraujyje.

Vaistai, mažinantys ciklosporino kiekį
Barbitūratai, karbamazepinas, fenitoinas, nafcilinas, į veną injekuojamas sulfadimidinas, rifampicinas, oktreotidas, probukolis, orlistatas, jonažolių (Hypericum perforatum) preparatai, tiklopidinas, sulfinpirazonas, terbinafinas.

Vaistai, didinantys ciklosporino kiekį
Makrolidų grupės antibiotikai (pvz., eritromicinas, azitromicinas ir klaritromicinas), ketokonazolas, flukonazolas, itrakonazolas, diltiazemas, nikardipinas, verapamilis, metokolpramidas, geriamieji kontraceptikai, danazolis, didelė metilprednisolono dozė, alopurinolis, amiodaronas, cholino rūgšties junginiai, proteazės inhibitoriai, imatinibas.

Kita svarbi vaistų sąveika
Ciklosporino reikia vartoti atsargiai kartu su kitais vaistais, kurie stiprina nefrotoksinį poveikį: aminoglikozidais (įskaitant gentamiciną ir tobramiciną), amfotericinu B, ciprofloksacinu, vankomicinu, trimetoprimu (taip pat jo preparatais, kurių sudėtyje yra ir sulfametoksazolo), nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (įskaitant diklofenaką, naprokseną, sulindaką), melfalanu, histamino H2 receptorių antagonistais (pvz., cimetidinu, ranitidinu)..
Dėl didesnės nefrotoksinio poveikio rizikos reikia vengti ciklosporino vartoti kartu su takrolimuzu.
Jei ciklosporino vartojama kartu su nifedipinu, dantenų hiperplazija gali atsirasti dažniau, negu vartojant vieno ciklosporino.
Nustatyta, kad ciklosporinas, vartojamas kartu su diklofenaku, reikšmingai padidina šio vaisto biologinį prieinamumą, todėl gali laikinai sutrikti inkstų veikla. Diklofenako biologinis prieinamumas tikriausiai padidėja dėl sumažėjusio šios medžiagos metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Jei ciklosporino vartojama kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, kurie pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu mažai metabolizuojami, pvz., acetilsalicilo rūgštimi, jų biologinis prieinamumas tikriausiai nepadidės.
Be to, ciklosporinas gali mažinti digoksino, kolchicino, prednisolono ir 3-hidroksi-3-metil-gliutaril-kofermento A (HMG- CoA) reduktazės inhibitorių (statinų) klirensą.
Kai kuriems digoksinu gydomiems pacientams pradėjus vartoti ciklosporino, pirmąją gydymo dieną pastebėtas sunkus rusmenės preparatų toksinis poveikis. Be to, pastebėta, kad ciklosporinas ligoniams, ypač sergantiems inkstų veiklos sutrikimu, gali stiprinti toksinį kolchicino poveikį, pvz., miopatiją ir nefropatiją. Jei digoksino ar kolchicino vartojama kartu su ciklosporinu, būtina atidžiai stebėti ligonio būklę tam, kad būtų galima anksti nustatyti toksinį digoksino ar kolchicino poveikį, prireikus sumažinti dozę ar nutraukti pastarųjų vaistų vartojimą.
Mokslinės literatūros ir stebėjimo po to, kai vaistas pateko į rinką, duomenimis, ciklosporino vartojant kartu su lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu ir, retai, fluvastatinu gali pasireikšti toksinis poveikis raumenims, įskaitant raumenų skausmą, silpnumą, uždegimą ir rabdomiolizę. Jei minėtų vaistų vartojama kartu su ciklosporinu, statinų dozę reikia mažinti pagal pakuotės lapelyje nurodytas rekomendacijas. Pacientams, kuriems atsirado miopatijos požymių ir simptomų ar kuriems yra rizikos faktorių, skatinančių sunkaus inkstų pažeidimo, įskaitant rabdomiolizės sukeltą inkstų veiklos nepakankamumą, atsiradimą, gydymą statinais reikia laikinai sustabdyti ar nutraukti.
Tyrimo metu pastebėta, kad vartojant everolimuzo ar sirolimuzo kartu su visa ciklosporino mikroemulsijos doze serume padidėja kreatinino kiekis. Sumažinus ciklosporino dozę, šis pokytis paprastai išnyksta. Everolimuzas ir sirolimuzas ciklosporino farmakokinetikai daro mažą įtaką. Pastarasis medikamentas, vartojamas kartu su everolimuzu ar sirolimuzu, reikšmingai didina šių vaistų koncentraciją plazmoje.

Rekomendacijos
Jei medikamentų, kurie sąveikauja su ciklosporinu, vartoti kartu būtina, reikėtų laikytis toliau išvardytų svarbiausių rekomendacijų.
Ciklosporino vartojant su vaistais, kurie gali stiprinti nefrotoksinį poveikį, reikia atidžiai stebėti inkstų veiklą, ypač kreatinino koncentraciją serume. Jei reikšmingai sutrinka inkstų veikla, reikia sumažinti kartu su ciklosporinu vartojamo preparato dozę ar pagalvoti apie alternatyvų gydymą.
Ligoniams, kuriems atliktas persodinimas, ciklosporino vartojant kartu su fibro rūgšties dariniais (pvz., bezafibratu, fenofibratu) pastebėta pavienių reikšmingo, laikino inkstų veiklos sutrikimo, kurio metu padidėjo kreatinino kiekis serume, atvejų, todėl minėtų ligonių inkstų veiklą būtina labai atidžiai stebėti. Jei atsiranda reikšmingas inkstų veiklos sutrikimas, reikia nutraukti vaistų, kuriais gydoma kartu su ciklosporinu, vartojimą.
Jei pacientas, kuriam atlikta transplantacija, vartoja medikamentų, didinančių arba mažinančių ciklosporino biologinį prieinamumą, reikia dažnai tikrinti ciklosporino koncentraciją ir prireikus koreguoti šio vaisto dozavimą, ypač pradėjus ir baigus gydymą kitokiais vaistais. Pacientams, kuriems transplantacija nedaryta, dėl būtinumo stebėti ciklosporino koncentraciją kraujyje yra įvairių nuomonių, kadangi tokiems pacientams tarp vaisto kiekio kraujyje ir klinikinio efekto yra mažesnis priklausomumas. Jei kartu vartojama medikamento, kuris didina ciklosporino kiekį kraujyje, dažnas inkstų veiklos tikrinimas bei kruopštus su ciklosporinu susijusio nepageidaujamo poveikio stebėjimas gali būti naudingesnis, negu ciklosporino kiekio kraujyje nustatymas.
Pacientams, kuriems yra ciklosporino sukelta dantenų hiperplazija, nifedipino ir ciklosporino kartu reikėtų nevartoti.
Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, kurie stipriai metabolizuojami pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu (pvz., diklofenako), ciklosporinu gydomiems ligoniams reikia vartoti mažesnę dozę, negu pacientams, kurie ciklosporino nevartoja.
Jei digoksino, kolchicino ar HMG-CoA reduktazės inhibitorių (statinų) vartojama kartu su ciklosporinu, pacientą būtina atidžiai stebėti tam, kad būtų galima nustatyti ankstyvuosius vaistų toksinio poveikio požymius ir po to sumažinti dozę arba nutraukti jų vartojimą.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Tyrimų su gyvūnais metu nustatytas ciklosporino toksinis poveikis žiurkių ir triušių dauginimuisi (žr. 5.3 skyrių).
Sandimmun vartojimo nėščioms moterims patirtis yra nepakankama. Jei nėščia moteris, kuriai atlikta transplantacija, gydoma imunosupresantais, būna didesnė priešlaikinio gimdymo rizika.
Nedidelio skaičiaus vaikų, kuriuos gimdoje veikė ciklosporinas, stebėjimo iki maždaug 7 metų duomenimis, šių vaikų inkstų veikla ir kraujo spaudimas yra normalūs.

Kadangi adekvačių ir gerai kontroliuojamų nėščių moterų kinikinių stebėjimų nėra, nėštumo metu Sandimmun Neoral galima vartoti tik tuo atveju, jei manoma, kad nauda bus didesnė už pavojų vaisiui.
Žindymas
Ciklosporinas išsiskiria su žindyvės pienu. Sandimmun Neoral gydomoms moterims žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų apie Sandimmun Neoral poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nėra.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Daugelis šalutinių reiškinių, susijusių su ciklosporino vartojimu, priklauso nuo dozės ir silpnėja ją mažinant. Jie yra panašūs, vaisto vartojant bet kurios indikacijos atveju, nors yra dažnio ir sunkumo skirtumų. Kadangi ligoniams po transplantacijos reikia didesnių įsotinamųjų dozių, nepageidaujamas poveikis paprastai atsiranda dažniau ir būna sunkesnis negu pacientams, vaisto vartojantiems dėl kitokių indikacijų.

Nepageidaujami poveikiai išvardyti pagal dažnį, jie skirstomi taip: labai dažni (≥ 1/10); dažni (≥ 1/100, < 1/10); nedažni (≥ 1/1,000, < 1/100); reti (≥ 1/10,000, < 1/1,000); labai reti (< 1/10,000), tarp jų pavieniai atvejai.

Kraujo ir limfinės sitemos sutrikimai
Nedažni: Mažakraujystė, trombocitopenija.
Reti: Mikroangiopatinė hemolizinė mažakraujystė, hemolizinis uremijos sindromas.

Endokrininiai sutrikimai
Reti: Mėnesinių sutrikimas, ginekomastija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažni: Hiperlipidemija.
Dažni: Hiperurikemija, hiperkaliemija, hipomagnezemija.
Reti: Hiperglikemija.

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni: Drebulys, galvos skausmas.
Dažni: Parestezija.
Nedažni: Encefalopatijos požymiai: traukuliai, sumišimas, orientacijos sutrikimas, reakcijos susilpnėjimas, sujaudinimas, nemiga, regos sutrikimas, aklumas dėl smegenų žievės regos centro pažeidimo, koma, parezė, judesių koordinacijos sutrikimas dėl smegenėlių pažeidimo.
Reti: Polineuropatija.
Labai reti: Dėl gerybinės hipertenzijos kaukolės viduje atsiradusi regos nervo edema, įskaitant regos nervo disko edemą, kuri kartais sukelia regos sutrikimą.

Kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni: Hipertenzija.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: Blogas apetitas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas, dantenų hiperplazija.
Reti: Kasos uždegimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Dažni: kepenų veiklos sutrikimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: Plaukuotumo padidėjimas.
Nedažni: Alerginis bėrimas.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažni: Mėšlungis, raumenų skausmas.
Reti: Raumenų silpnumas, miopatija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Labai dažni: Inkstų veiklos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni: Nuovargis.
Nedažni: Edema, svorio padidėjimas.

4.9 Perdozavimas

Jei ciklosporino sugirdoma, LD50 pelėms yra 2329 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 1480 mg/kg kūno svorio, triušiams – daugiau negu 1000 mg/kg kūno svorio, jei jo suleidžiama į veną, LD50 pelėms yra 148 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 104 mg/kg kūno svorio, triušiams – 46 mg/kg kūno svorio.
Ūminio Sandimmun Neoral perdozavimo patirties nėra. Gali pasireikšti inkstų veiklos sutrikimas, kuris nutraukus vaisto vartojimą turėtų išnykti. Jei būtina, reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones. Ciklosporiną galima pašalinti tik nespecifinėmis priemonėmis, įskaitant skrandžio plovimą, kadangi dialize ar filtracija per aktyvuotą medžio anglį pašalinti didesnį kiekį vaisto iš kraujo beveik neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Selektyvaus poveikio imunosupresantai. ATC kodas - L04AA01.

Ciklosporinas (taip pat vadinamas ciklosporinu A), yra ciklinis polipeptidas, kurio sudėtyje yra 11 aminorūgščių. Jis yra stiprus imunitetą slopinantis medikamentas, kuris gyvūnams prailgina odos, širdies, inkstų, kasos, kaulų čiulpų, plonųjų žarnų bei plaučių alotransplantantų išlikimo laiką. Tyrimų duomenys rodo, kad ciklosporinas slopina ląstelių sukeliamas reakcijas: persodinto organo atmetimo reakciją, vėlyvąją padidėjusio odos jautrumo reakciją, eksperimentinį alerginį encefalomielitą, Freundo adjuvanto sukeltą artritą, “Transplantantas prieš šeimininką” ligą ir nuo T ląstelių priklausomą antikūnų sintezę. Šis medikamentas ląstelėse slopina limfokinų, įskaitant interleukino 2 (T ląstelių augimo faktoriaus), sintezę ir atsipalaidavimą. Be to, ciklosporinas tikriausiai blokuoja ląstelės dalijimosi ciklo G0 ar G1 fazės metu ramybės būsenoje esančius limfocitus ir slopina antigeno skatinamą limfokinų atsipalaidavimą iš aktyvuotų T ląstelių.
Visi duomenys rodo, kad ciklosporinas limfocitus veikia specifiškai ir laikinai. Priešingai citostatinėms medžiagoms, ciklosporinas neslopina kraujodaros ir nedaro įtakos fagocitų veiklai. Sandimmun gydomų ligonių atsparumas infekcinėmis ligomis yra didesnis negu ligonių, kurie gydomi kitokiais imunodepresantais.
Vartojant Sandimmun transplantanto atmetimo reakcijai ir ligai “Transplantantas prieš šeimininką” slopinti bei šių sutrikimų profilaktikai žmonėms buvo sėkmingai persodinti solidiniai organai ir kaulų čiulpai. Nustatyta, kad įvairiems sutrikimams, kuriuos sukelia arba manoma, jog sukelia, autoimuninė reakcija, gydymas Sandimmun daro palankų poveikį.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vartojant Sandimmun Neoral, palyginti su Sandimmun, ciklosporino dozės priklausomumo nuo laiko grafikas (AUCB) yra labiau linijinio pobūdžio, absorbcija pastovesnė ir mažiau priklausoma nuo kartu vartojamo maisto bei dienos ritmo. Dėl šių savybių paciento organizme mažiau kinta ciklosporino farmakokinetika, todėl yra didesnė koreliacija tarp mažiausios koncentracijos kraujyje bei bendrosios ekspozicijos (AUCt). Dėl šių papildomų privalumų Sandimmun Neoral vartojimo nereikia derinti prie valgymo. Be to, Sandimmun Neoral užtikrina tolygesnį ciklosporino poveikį per parą bei vartojant palaikomąją dozę per visą gydymo kursą.
Sandimmun Neoral minkštos želatininės kapsulės ir Sandimmun Neoral tirpalas yra bioekvivalentiški. Turimi duomenys rodo, kad Sandimmun pakeitus Sandimmun Neoral santykių 1:1, mažiausia koncentracija kraujyje beveik nepakinta, taigi išlieka pageidaujamame gydomajame lygyje. Sandimmun Neoral, palyginti su Sandimmun (jo didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda per 1 –6 valandas), yra greitesnė rezorbcija (viena valanda trumpesnė tmax ir 59 % didesnė Cmax reikšmė) ir maždaug 29 % didesnis biologinis prieinamumas.
Didžioji dalis ciklosporino iš kraujo prasiskverbia į audinius. 33-47 % kraujyje esančio ciklosporino būna plazmoje, 4-9 % limfocituose, 5-12 % granulocituose, ir 41-58 % eritrocituose. Maždaug 90 % plazmoje esančio ciklosporino būna junginių su baltymais, daugiausiai lipoproteinais, forma.
Ciklosporinas ekstensyviai metabolizuojamas į maždaug 15 metabolitų. Vieno kokio nors pagrindinio metabolizmo būdo nėra. Daugiausia vaisto išskiriama per tulžį, tik 6 % išgertos dozės šalinama su šlapimu ir tik 0,1 % nepakitusio ciklosporino forma.
Priklausomai nuo tyrimo metodo ir pacientų, apie ciklosporino galutinį pusinės eliminacijos periodą pateikiami labai skirtingi duomenys. Nustatyta, kad sveikiems savanoriams jis yra 6,3 val., ligoniams, segantiems sunkia kepenų liga – 20,4 val.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Standartinių tyrimų duomenimis, sugirdyta ciklosporino dozė (daugiausiai 17 mg/kg kūno svorio žiurkėms ir ne daugiau kaip 30 mg/kg kūno svorio triušiams) mutageninio ir kancerogeninio poveikio nesukelia. Sugirdyta toksinė ciklosporino dozė (30 mg/kg kūno svorio žiurkėms ir 100 mg/kg kūno svorio triušiams) sukėlė toksinį poveikį embrionui ir vaisiui, t. y. dažnino vaisiaus žuvimą bei didino atsivestų jauniklių krintamumą, mažino vaisiaus svorį bei lėtino skeleto vystymąsi.
Dviejų paskelbtų mokslinių tyrimų duomenimis, triušiams, kurie gimdoje buvo veikiami ciklosporinu (vaikingai patelei po oda kasdien buvo suleidžiama 10 mg/kg kūno svorio dozė), per 35 gyvenimo savaites nustatytas sumažėjęs nefronų kiekis, inkstų hipertrofija, sisteminė hipertenzija ir progresuojantis inkstų veiklos nepakankamumas.
Žiurkių, kurioms vaikingumo metu kasdien į veną buvo leidžiama 12 mg/kg kūno svorio dozė (du kartus didesnė negu rekomenduojama žmogui į veną injekuoti dozė), atsivestiems jaunikliams dažniau pastebėta skilvelių pertvaros defektų.
Kitų rūšių gyvūnams šių sutrikimų nepastebėta, todėl jų reikšmingumas žmogui yra nežinomas.
Kancerogeninio poveikio tyrimai atlikti su pelių ir žiurkių patinais bei patelėmis. Tyrimo su pelėmis, kurios 78 savaites kasdien vartojo 1 mg/kg kūno svorio, 4 mg/kg kūno svorio arba 16 mg/kg kūno svorio dozę, patelėms nustatytas statistiškai reikšmingas polinkis į limfocitinę limfomą, patinams, kurie vartojo vidurinę dozę, – reikšmingai didesnis negu kontrolinėje grupėje kepenų ląstelių karcinomos atvejų kiekis. 24 savaičių tyrimo su žiurkėmis, kurios kasdien vartojo 0,5 mg/kg kūno svorio, 2 mg/kg kūno svorio arba 8 mg/kg kūno svorio dozę, duomenimis, gyvūnams, kurie vartojo mažą dozę, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais, pastebėta reikšmingai daugiau kasos Langerhanso salelių ląstelių adenomų. Kepenų ląstelių karcinomos ir kasos Langerhanso salelių ląstelių adenomos nuo dozės nepriklauso.
Tyrimų su žiurkių patelėmis ir patinais metu vaisingumo pažeidimo nepastebėta.
Ames ir v79-hgprt tyrimo, pelių ir kininio žiurkėno mikrobranduolių tyrimo, kininio žiurkėno kaulų čiulpų chromosomų aberacijos tyrimo, pelių dominantinio letalumo tyrimo bei vaisto vartojančių pelių spermos DNR taisymo tyrimo duomenimis, ciklosporinas mutageninio ir genotoksinio poveikio nesukelia. Tyrimo, kurio metu analizuoti ciklosporinu sukelti in vitro žmogaus limfocitų seserinių chromatidžių pokyčiai, nustatyta, kad didelė koncentracija indukuoja minėtų chromatidžių pokyčius.
Nustatyta, kad pacientams, kuriems persodinti organai, dėl imuniteto slopinimo gali dažniau atsirasti piktybinis navikas. Dažniausiai nustatoma navikų rūšis yra ne Hodžkino limfoma ir odos vėžys. Piktybinio naviko atsiradimo rizika ligoniams, kurie gydomi ciklosporinu yra didesnė, negu sveikiems žmonėms, tačiau beveik tokia pati, kaip ir vartojant kitokių imunitetą slopinančių priemonių. Pastebėta, kad sumažinus ar nutraukus imuniteto slopinimą, pažeidimai gali išnykti.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:
D,L-alfa-tokoferolis
Bevandenis etanolis
Propilenglikolis
Kukurūzų aliejaus mono-, di- ir trigliceridai
Makrogolglicerolio hidroksistearatas.

Kapsulės apvalkalas:
Juodasis geležies oksidas (25 mg ir 100 mg kapsulėse)
Titano dioksidas
85 % glicerolis
Propilenglikolis
Želatina.

Atspaudas (maistinis raudonas rašalas)
Karmino rūgštis (E120)
Aliuminio chloridas heksahidratas
Natrio hidroksidas
Propilenglikolis
Hipromeliozė
Izopropanolis
Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Sandimmun Neoral kapsules laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Al/Al folijos lizdinė plokštelė.
Pakuotėje yra 50 minkštų kapsulių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.
Sandimmun Neoral kapsulę iš lizdinės plokštelės reikia išimti prieš pat vartojimą.
Praplėšus lizdinę plokštelę, atsiranda būdingas kvapas. Tai yra normalu ir nereiškia, kad su kapsule yra kas nors blogo.