CARBATOL

Tarptautinis pavadinimas	Karbamazepinas
Vaisto stiprumas	200mg
Vaisto forma	tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/95/1459
Registratorius	Torrent Pharma GmbH, Vokietija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	1995.02.15
Vaistas perregistruotas	2009.02.17

1. PREKINIS VAISTO PAVADINIMAS

CARBATOL – 200

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje be apvalkalo yra:

karbamazepino (Britų farmakopėja) 200 mg
pagalbinių medžiagų q.s.

3. VAISTO FORMA

Tabletė

4. KLINIKINIAI DUOMENYS

4.1. Indikacijos

Gydymui atsparios traukulių būsenos. Carbatol tinka gydyti židininius traukulius, pasireiškiančius kartu su kitų simptomų kompleksu (psichomotorinė, temporalinės skilties epilepsija). Ligoniai, kuriems būdingi tokios rūšies traukuliai, gydomi sėkmingiausiai. Generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai (didieji priepuoliai - grandmal); būdingi difuzinio pobūdžio arba kitokie židininiai ar generalizuoti traukuliai.

Trišakio nervo neuralgija. Trišakio nervo skausmams gydyti. Geri rezultatai buvo gauti gydant liežuvio-ryklės nervo neuralgiją.

Nevisiškai ištirtas vartojimas. Carbatol buvo vartojamas neurogeniniam necukriniam diabetui gydyti. Gauta teigiamų rezultatų gydant kai kuriuos psichiatrinius sutrikimus, pavyzdžiui, bipolinį sutrikimą, šizoafektinius susirgimus, gydymui atsparią šizofreniją ir vaikų nekontroliuojamo elgesio sindromą, susijusį su limbinės sistemos funkcijos sutrikimu. Carbatol preparatu taip pat buvo gydomas alkoholio nutraukimo sindromas, hemifacialinis spazmas ir diabetinė neuropatija.

4.2. Dozavimas ir vartojimas

Dozavimas

Individualizuotas dozavimas. Rekomenduojama pradėti gydyti nuo mažos dozės ir ją laipsniškai didinti. Per trumpiausią laiką pasiekus reikiamą ligos kontrolę, dozę reikia laipsniškai mažinti iki mažiausios veikliosios dozės. Geriama valgant.

Epilepsija. Suaugusiesiems ir vyresniems nei 12 metų vaikams pradinė vaisto dozė yra 200 mg du kartus per dieną. Kas savaitę dozė didinama ne daugiau kaip po 200 mg per dieną, kol gaunamas geriausias rezultatas. Negalima duoti daugiau kaip 1000 mg vaisto per dieną nuo 12 iki 15 metų amžiaus vaikams ir 1200 mg per dieną - vyresniems nei 15 metų amžiaus ligoniams. Retais atvejais iki 1600 mg vaisto per dieną buvo duodama gydant suaugusiuosius.

Nuo 6 iki 12 metų amžiaus vaikai. Pradinė dozė yra 100 mg du kartus per dieną. Kas savaitę dozė didinama laipsniškai, pridedant po 100 mg per dieną, kol gaunamas geriausias rezultatas. Negalima duoti daugiau kaip 1000 mg vaisto per dieną. Jis gali būti duodamas po 20-30 mg/kg 3-4 kartus per dieną.

Palaikomoji dozė. Nustatoma minimali veiklioji dozė, paprastai 400-800 mg per dieną.

Sudėtinis gydymas. Kai preparatas skiriamas kartu su kitais prieštraukuliniais vaistais, jo doze reikia didinti laipsniškai, o kitų vaistų dozė nedidinama arba po truputi mažinama, išskyrus fenitoiną, kurio dozę galima padidinti.

Trišakio nervo neuralgija

Pradinė dozė. Pirmą dieną skiriama po 100 mg du kartus. Dozę galima didinti iki 200 mg du kartus per dieną, pridedant po 100 mg kas 12 valandų. Dienos dozė - ne daugiau kaip 1200 mg vaisto.

Palaikomoji dozė. Paprastai skausmas numalšinamas vartojant preparatą 400-800 mg per dieną (dozė gali svyruoti nuo 200 iki 1200 mg per dieną). Reikia mėginti mažinti vaisto dozę iki minimalios veikliosios dozės arba nutraukti gydymą šiuo vaistu bent vieną kartą per 3 mėnesius.

Vartojimas: gerti

4.3. Kontraindikacijos

Yra buvęs kaulų čiulpų veiklos slopinimas; pernelyg didelis jautrumas karbamazepinui ir tricikliniams antidepresantams. Negalima skirti kartu su monoaminoksidazės inhibitoriais (MAO). Prieš skiriant carbatol, gydymas MAO inhibitoriais turi būti nutrauktas mažiausiai prieš 14 dienų.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Specialūs įspėjimai
Šis vaistas nėra paprastas analgetikas. Nereikia jo vartoti silpniems diegliams ar skausmui malšinti. Juo gydomos tik tos epilepsijos formos, kurios išvardytos indikacijų skyrelyje.

Ypač didelė rizika sergantiesiems kraujo ligomis, jeigu yra buvę nepageidaujamų pašalinių hematologinių reakcijų į bet kokį vaistą. Nutraukite gydymą šiuo preparatu jeigu išryškėja šie kaulų čiulpų funkcijos slopinimo požymiai:

Eritrocitai
< 4 mln/mm2
Hematokritas
< 32%
Hemoglobinas
< 11g/100 ml
Leukocitai
< 4000/mm2
Trombocitai
< 100000 mm2
Retikuliocitai
< 0,3% (20000/mm2)
Geležies serume
> 150 μg/100 ml

Vartojimas sergant gliaukoma. Carbatol pasižymi švelniu priešcholinerginiu veikimu, todėl jį turėtų atsargiai vartoti sergantieji padidėjusiu akispūdžiu.

Poveikis CNS. Kadangi vaistas yra panašus į kitus triciklinius junginius, tai jis gali suaktyvinti užslėptą psichozę, pagyvenę žmonės gali pasidaryti sutrikę, prasidėti ažitacija.

Skyrimas vaikams. Iki 6 metų amžiaus vaikams vaisto poveikis nežinomas.

Atsargumo priemonės

Potencialiai pavojingi poveikiai. Gali sukelti mieguistumą, svaigimą ar neryškų regėjimą. Vairuojantys ar kitas budrumo reikalaujančias užduotis atliekantys asmenys turi būti atsargūs.

Specifinės rizikos ligoniai. Ligoniams, kuriems sutrikusi širdies, kepenų ar inkstų funkcija, kitų vaistų sukelta nepageidaujama hematologinė reakcija, buvęs nutrauktas gydymo šiuo vaistu kursas, carbatol galima skirti tik įvertinus jo naudą ir riziką.

Laboratoriniai tyrimai. Gydant šiuo preparatu, reikia reguliariai atlikti pagrindinius kepenų funkcijos tyrimus. Jeigu atsiranda kepenų funkcijos sutrikimo požymių, būtina nutraukti gydymą šiuo vaistu. Periodiškai atliekami pagrindiniai akių tyrimai (tyrimas plyšine lempa, akies dugno tyrimas, tonometrija), taip pat šlapimo ir kraujo liekamojo azoto tyrimai.

Ypač svarbu reguliariai tirti vaisto koncentraciją kraujo serume, jeigu padažnėja pasikartojantys traukulių priepuoliai ir reikia įvertinti kelių kartu skiriamų vaistų suderinamumą ar jų toksiškumą.

Karcinogenezė ir mutagenezė. Karbamazepinas, skirtas žiurkėms 2 metus nuo 25 iki 250 mg/kg dozėmis per dieną, patelėms sukėlė hepatocitų tumorus, o patinėliams - sėklidžių gerybinių intersticinio audinio ląstelių adenomas, kurių dydis priklausė nuo vaisto dozės. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma.

4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitos sąveikos formos

Troleandomicinas ir eritromicinas gali padidinti karbamazepino koncentraciją kraujo serume ir sukelti apsinuodijimo požymius. Yra duomenų, kad vaistas gali sukelti mėnesines moterims, kurios kartu su vaistu vartoja kontraceptines priemones; geriamosios kontraceptinės priemonės gali pasidaryti nebepatikimos. Skiriant kartu fenobarbitalį, fenitoiną ir primidoną ar jų kombinaciją, gali sumažėti kraujo serume karbamazepino koncentracija. Nustatyta, kad traukulių kontrolė skiriant dar ir fenobarbitalį ar fenitoiną nepablogėja, nes karbamazepinas tikriausiai padidina prieštraukulinį veikimą. Be to, tyrimai rodo, kad karbamazepinas gali pailginti primidono, t.y. fenobarbitalio aktyvių metabolitų pusinės eliminacijos periodą.
Doksiciklino pusinės eliminacijos periodas sumažėja kartu vartojant carbatol. Cimetidinas, izoniazidas ir propoksifenas gali slopinti carbatol metabolizmą. Padidėjusi karbamazepino koncentracija gali toksiškai veikti CNS, ir priešingai, carbatol gali padidinti hepatotoksinį izoniazido poveikį. Karbamazepinas gali padidinti antidiuretinį vazopresino, lypresino ar desmopresino poveikį.

Aktyvintoji anglis gali sumažinti carbatol rezorbciją žarnyne. Karbamazepinas gali sumažinti farmakologinį teofilino veikimą.

Vaistai/Laboratoriniai tyrimai. Nustatyta, kad, vartojant carbatol, susilpnėja skydliaukės funkcija. Jos funkcijos pakitimų buvo ir paskyrus šį vaistą kartu su kitais prieštraukuliniais preparatais.
4.6. Nėštumas ir žindymas

Vartojimas nėštumo metu. Nepageidaujamas vaisto poveikis buvo nustatytas tiriant gyvūnus. Vaisto tinkamumas nėščiosioms neištirtas. Preparatas vartotinas tik tada, kai to neabejotinai reikia ir kai gydymo nauda yra aiškiai didesnė už gresiantį pavojų vaisiui.

Vartojimas žindymo laikotarpiu. Karbamazepino koncentracija motinos piene sudaro 60% jo koncentracijos motinos kraujo plazmoje. Kadangi gali būti nepageidaujamas vaisto poveikis maitinamam kūdikiui, reikia nuspręsti, ar būtina gydyti motiną, t.y. ar nutraukti gydymą šiuo vaistu, ar nemaitinti kūdikio krūtimi.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti automobilį ir dirbti su mechanine įranga

Vaistas gali sukelti mieguistumą, svaigimą, sutrikdyti regėjimą, todėl vairuojantieji ar vykdantieji kitas budrumo reikalaujančias užduotis turi būti atsargūs.

4.8. Nepageidaujamos reakcijos

Jeigu nepageidaujamos reakcijos yra tokios sunkios, kad būtina nutraukti gydymą vaistu, šitai reikia daryti atsargiai, nes efektyviai šiuo preparatu gydytiems ligoniams gali prasidėti traukuliai ir net susidaryti epilepsinė būsena (status epilepticus).
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos: svaigimas, mieguistumas, pusiausvyros sutrikimai, pykinimas, vėmimas. Tokioms reakcijoms sumažinti gydymą reikia pradėti mažomis dozėmis.
Kraujodara. Aplastinė anemija, leukopenija, agranulocitozė, eozinofilija, leukocitozė, trombocitopenija.
Kepenys. Pakitę kepenų funkcijos tyrimų duomenys, cholestazinė ir hepatoceliulinė gelta, letalinis hepatitas, letalinė masyvi hepatoceliulinė kepenų nekrozė kepenų audimams visiškai suyrant.

Urogenitalinė sistema. Dažnas šlapinimasis, ūminis šlapimo susilaikymas, oligurija ir inkstų pažeidimas, azotemija, impotencija, proteinurija, gliukozurija, padidėjusi kraujo liekamojo azoto koncentracija, mikroskopinės nuosėdos šlapime.

CNS. Galvos svaigimas, mieguistumas, koordinacijos sutrikimai, sumišimas, galvos skausmas, nuovargis, neryškus regėjimas, regėjimo haliucinacijos, kalbos sutrikimas, nenormalūs nevalingi judesiai, periferinis neuritas ir parestezija, depresija su ažitacija. šnekumas, ausų spengimas, hiperakuzija. Vaikams gali pakisti elgesys, ištikti paralyžius, atsirasti kitokių smegenų arterijų funkcinio nepakankamumo simptomų.

4.9 Perdozavimas

Toksinės dozės. Mažiausia žinoma mirtina dozė suaugusiajam - daugiau nei 60 g (39 metų vyras). Didžiausia žinoma dozė, kurią išgėręs ligonis išgyveno, - 30 g (31 metų moteris) vaikams - 5 g (3 metų mergaitė).

Perdozavimo simptomai ir požymiai išryškėja praėjus 1-3 valandoms. Neuroraumeniniai sutrikimai būna ryškiausi. Širdies ir kraujagyslių sutrikimai paprastai yra nežymūs, sunkios širdies komplikacijos pasireiškia tik išgėrus labai dideles vaisto dozes (>60 g).

Kvėpavimas. Nereguliarus kvėpavimas, kvėpavimo užslopinimas.

Širdies ir kraujagyslių veiklos simptomai. Tachikardija, hipotenzija ar hipertenzija, šokas, širdies laidumo sutrikimas.

CNS. Įvairūs sąmonės sutrikimai, net gili koma. Traukuliai, ypač būdingi mažiems vaikams. Motorinis vangumas, raumenų trūkčiojimai, tremoras, atetoidiniai judesiai, opistotonusas, ataksija, mieguistumas, galvos svaigimas, midriazė, nistagmas, adiadochokinezija, balizmas, psichomotoriniai sutrikimai, dismetrija. Gali prasidėti hiperrefleksija, pereinanti į hiporefleksiją. EEG gali rodyti disritmijos požymius.

Gydymas. Sunkaus apsinuodijimo prognozė priklauso nuo to, kaip greitai vaistas pašalinamas iš organizmo. Net jeigu vaistą išgėrus praėjo daugiau nei 4 valandos, reikia pakartotinai plauti skrandį, ypač jeigu ligonis dar yra vartojęs alkoholio. Specifinio priešnuodžio nėra. Dializė indikuotina, jeigu yra sunkus apsinuodijimas ir inkstų funkcijos sutrikimas. Sunkiai apsinuodijus mažam vaikui, indikuotinas pakaitinis kraujo perpylimas.

Gydant traukulius, diazepamas ir barbitūratai gali slopinti kvėpavimą (ypač vaikams), sukelti hipotenziją ir komą. Negalima vartoti barbitūratų, jeigu ligonis neseniai gydytas MAO inhibitoriais (savaitės laikotarpiu) arba jie jam buvo perdozuoti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Yra žinomi keli karbamazepino (carbatol) veikimo mechanizmai. Jie gali būti suskirstyti į dvi svarbiausias grupes:

1. Karbamazepinas (carbatol), veikia neuronų natrio kanalus, slopina ilgai trunkančias dideliu dažniu pasikartojančias iškrovas.
2. Karbamazepinas (carbatol) veikia impulsų perdavimą sinapsėse. Nustatyta, kad karbamazepinas veikia abiem minėtaisiais būdais, tačiau naujausi eksperimentiniai duomenys rodo, kad pagrindinis vaisto veikimo mechanizmas yra tas, jog, slopinant natrio kanalų aktyvumą, moduliuojami neuronų didelio dažnio impulsai.

Nustatyta, kad karbamazepinas mažina periferinių nervų dirglumą (Honda H. ir Allen M. 1973). Šie originalūs stebėjimai rodo, kad karbamazepinas (carbatol) tiesiogiai mažina natrio kanalų laidumą, nuo kurio priklauso veikimo potencialas, kadangi padidėja slenkstis, sumažėja ir paties veikimo potencialo amplitudė.

Tačiau eksperimentui naudotos karbamazepino koncentracijos galėjo būti didesnės už gydymui naudojamas dozes.
Schauf ir kt. (1974) tiesiogiai parodė, kad karbamazepinas (carbatol) mažina natrio srovę Myxicala gigantiškuose aksonuose. Šis poveikis nebuvo būdingas tik natrio srovėms, nes kalio srovės taip pat buvo sumažėjusios. Karbamazepino (carbatol) poveikis pasireiškė tik esant labai didelei vaisto koncentracijai (0,25-1,0 mmol). Taigi tyrimai parodė, kad karbamazepinas (carbatol) tiesiogiai veikia natrio kanalus, bet tik esant didesnei nei gydymui reikalingai koncentracijai.

Honda ir Allen (1973) duomenimis, izotoniniame natrio oksalato ar fosfato tirpale karbamazepinas (carbatol) mažina periferinių nervų spontaninį veikimo potencialu aktyvumą.

Hershkovvitz ir Rainės (1978) parodė, kad karbamazepinas (carbatol), panašiai kaip ir vietiniai anestetikai, slopina raumenų ląstelės verpstės aktyvumą. Pastovus ir užsitęsęs spontaninis aktyvumas ir atsakas į statini įtempimą buvo jautrūs karbamazepinui (carbatol), bet trumpalaikis atsakas į raumens įtempimą buvo menkas. Be karbamazepino (carbatol), aktyvus jo metabolitas - karbamazepino (carbitol) epoksidas (panašiomis kaip ir karbamazepino dozėmis) taip pat mažino iškrovų dažnį. Tačiau neaktyvus vaisto metabolitas - karbamazepindiolis panašiai veikė tik dozę žymiai padidinus. Taigi karbamazepinas (carbatol) ir aktyvieji jo metabolitai dozėmis, atitinkančiomis gydymo eigoje susidarančias kraujo serumo koncentracijas, slopino dideliu dažniu pasikartojančių veikimo potencialų serijas, bet neveikė pavienių veikimo potencialų.

Karbamazepino poveikis pasikartojančioms iškrovų serijoms pasižymi trimis pagrindinėmis savybėmis:

1. Priklauso nuo įtampos
Nuolat pasikartojančių impulsų serijų slopinimą karbamazepinu (carbatol) galima sustiprinti po membranos depoliarizavimo arba susilpninti, sužadinus pasikartojančius impulsus po membranos hiperpoliarizavimo.

2. Liekamasis vaisto efektas
Apribojus pasikartojančias impulsų serijas, pirmasis veikimo potencialas impulsų sekoje kito. Tačiau kitų veikimo potencialu maksimalus didėjimo greitis bei jų dydis mažėjo, kol veikimo potencialai išvis nebuvo generuojami (Courtney K.R. ir kt. 1975).

3. Priklauso nuo laiko
Sužadinus veikimo potencialų seką, dėl karbamazepino sumažėja jų impulsų serijos pavieniai veikimo potencialai, sužadinti pasibaigus jų sekai, taip pat buvo mažesnės amplitudės ir mažesnio didėjimo greičio. Toks veikimo potencialų savybių pokytis išlieka kelis šimtus milisekundžių nuo pradinės būsenos, sąlygojančios impulsų serijas.

Šie duomenys rodo, kad karbamazepinas (carbatol) veikia natrio kanalus. Manoma, kad jis jungiasi su natrio kanalais tik tuomet, kai jie yra neaktyvūs ir todėl slopina pasikartojančių veikimo potencialų impulsus tik tada, kai ląstelės membrana yra depoliarizuota, taigi kai dalis kanalų yra neaktyvūs (McLean ir kt. 1986). Be to, šių natrio kanalų inaktyvacija lėtina proceso atsinaujinimą.

Karbamazepinas (carbatol) priklausomai nuo įtampos ir dažnio blokuoja natrio kanalus ir paslenka ramybės būsenos priklausomybę nuo įtampos į neigiamo potencialo pusę. Blokavimas yra selektyvus natrio kanalo neaktyvios būsenos atžvilgiu.

Be poveikio veikimo potencialui ir natrio srovėms, karbamazepinas (carbatol) slopina veratridino stimuliuotą kalcio transportą (Crowder J.M. ir Bradford H.F. 1987; Ferrendelli JA ir Daniels-McQueen S. 1982) ir batrachotoksino aktyvintą natrio įėjimą į N18 neuroblastomos ląsteles.

Stuburo smegenyse karbamazepinas (carbatol), vartojamas dozėmis, mažinančiomis polisinapsines iškrovas ir traukulių židinio aktyvumą, nekeičia monosinaptinio reflekso iškrovos (Julien R.M. ir Hollister R.P. 1975; Krupp P. 1969: Thebald W. ir kt. 1970: Theobald W. ir Kunz H.A. 1963).

Panašiai vidutinės 10-100 μmol karbamazepino (carbatol) koncentracijos slopina Amono rago vingio ekstaraceliulinį sužadinantį postsinapsinį potencialą (lauko potencialą), potencialą apikaliniuose dendrituose bei potencialus, sužadintus dirginant stratum radiatum (Hoood T.W. ir kt. 1983). Šie tyrimai rodo. kad karbamazepinas (carbatol) gali sumažinti žadinantį impulsų perdavimą sinapsėse.
Karbamazepinas (carbatol) veikia ne tik impulsų perdavimą sinapsėse, bet ir neuromediatorių koncentraciją, metabolizmą ir receptorių kiekį. Pirminiai tirtieji neuromediatoriai yra adenozinas, monoaminai, acetilcholinas, gamaaminosviesto rūgštis ir gliutamatas.

Adenozino antagonistai neslopina karbamazepino (carbatol) prieštraukulinio poveikio su amygdal susijusiems traukuliams (Weis S.R.B. ir kt. 1985). Tačiau yra duomenų, kad. paveikus teofilinu, susilpnėja priešepilepsinis karbamazepino poveikis pentilentetrazolio sukeltam toniniam užpakalinių galūnių įtempimui. Tačiau tyrinėjant Amono rago vingio dalis, karbamazepinas (carbatol) neveikė per adenozino receptorius.

Iškelta hipotezė, kad monoaminai gali dalyvauti karbamazepino (carbatol) veikimo mechanizmuose. Traukulius sukeliančio elektrošoko slenkstis sumažėja paskyrus vaistus, šalinančius iš sniegenų monoaminus (Koe B.K. ir kt. 1968:ChenG. irkt. 1954).

Tikėtina, kad normaliomis sąlygomis stuburinių mielinizuotieji ir nemielinizuotieji oksonai turi dideli neigiamą membranų potencialą, todėl jais plintantys veikimo potencialai yra atsparūs karbamazepinui (carbatol).

Ir priešingai, neuronų ląstelės kūną veikia sinapsių depoliarizacija bei į ląstelę tekančios srovės, sukeliančios iškrovų impulsus. Tai ypač būdinga neuronams su epilepsinėmis iškrovomis. Todėl karbamazepinas (carbatol) efektyviai mažina didelio dažnio veikimo potencialus, generuojamus sužadintuose neuronuose.

Taigi karbamazepinas (carbatol) tikriausiai mažina presinapsinį neuromediatorių išlaisvinimą, slopindamas veikimo potencialu serijas, taip pat veikia posinapsiniu lygiu, blokuodamas dideliu dažniu pasikartojančios iškrovas ląstelės kūne. Šis dvejopas pre- ir posinapsinis poveikis greičiausiai lemia priešepilepsini karbamazepino veikimą.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Karbamazepinas (carbatol). sušvirkštas į pilvaplėvę, greitai rezorbuojasi, ir koncentracijos pikas plazmoje būna per 30-60 minučių (Diel L.W. ir kt. 1976; Maskintosh D.A. ir kt. 1987; Morselli P.L. 1978).

Geriamojo komerciškai gaunamo karbamazepino (carbatol) rezorbcija virškinamajame trakte yra lėta, nepastovi ir nenuspėjama (Morselli PL. 1975; Morselli P.L. ir kt. 1975: Morselli P.L. ir kt. 1975b). Sergančiųjų epilepsija rezorbcijos greitis gali būti didesnis nei sveikųjų (Careghino ir kt. 1973; Johannessen S.I. ir Strandjom R.E. 1975; Troupin AŠ. ir kt. 1974). Išgėrus vaistą, didžiausia koncentracija plazmoje paprastai susidaro praėjus 4-8 valandoms, bet tačiau buvo aprašytas koncentracijos pikas ir po 24-26 valandų (Bloomer D. ir kt. 1987; Cotter L.M. ir kt. 1977; Eichelbaum M. 1975; Gerardin A.P. ir kt. 1976; Hooper W.D. ir kt. 1985; Levy R.H. ir kt. 1975; Pynnonen S ir kt. 1978; Smith GD. ir kt. 1979; Strandjord RE.fir Johannessen SI. 1975). Vaistas lėčiau rezorbuojasi išgertas vakare (Diel L.W. ir kt. 1976). Jeigu dažni ir ilgalaikiai kraujo mėginių tyrimai atliekami vykstant rezorbcijos fazei, tai dažnai nustatomi antriniai bei tretiniai koncentracijos pikai. Vadinasi, karbamazepino (carbatol) rezorbcija yra sudėtingas procesas (Sumi M. ir kt. 1987; Tedeschi G. ir kt. Symposiumas).

Tokios nereguliarios rezorbcijos priežastys gali būti susijusios su fizikinėmis cheminėmis vaisto molekulės savybėmis, labai lėtu jo tirpumu virškinamajame trakte, taip pat vaisto anticholinerginėmis savybėmis, kurios gali būti ryškesnės ilgai gydant preparatu: dėl to pakinta praėjimo pro skrandžio bei žarnyno sieneles greitis. Riad ir kt. (1986) teigia, kad žmogaus organizme karbamazepinas (carbatol) vienu metu rezorbuojamas pirmosios ir nulinės eilės rezorbcijos būdu, 35% vaisto dozės, o rezorbuojamos nulinės eilės greičiu. Turimi duomenys rodo. kad ilgiau vyksta rezorbcija viršutinėje ir apatinėje žarnyno dalyse. Ši hipotezė paaiškina antrinius koncentracijos pikus ir gana plokščias 24 valandų karbamazepino koncentracijos kreives, kai vartojamos didelės karbamazepino (carbatol) dozės lėtai tirpsta virškinamojo trakto skysčiuose. Todėl reguliariai vartojant komerciškai gaunamas tabletes, geriau jas gerti 3-4 kartus, o ne du kartus per dieną.

Kadangi nėra injekcinio karbamazepino (carbatol), todėl nėra duomenų apie absoliutu biologinį prieinamumą (Faigle J.W. ir Feldmann K.F. 1975; Gruska H. ir kt. 1971: Patsalos P.N. ir kt 1987; Vrce T.B. 1986).

Tirpalai, suspensijos, sirupai ir naujoviškos čiulpiamos lėtai tirpstančios tabletės užtikrina panašų biologini prieinamumą (Aldenkamp A.P. ir kt. 1987; Bertilsson L. ir kt. 1986; Chan K.K. ir kt. 1985; Maas B. ir kt. 1987; Rambeck B. ir kt. 1987). Tačiau vartojant lėtai tirpstančias tabletes, susidaro plazmoje labiau stabilesnės ir vienodesnės karbamazepino (carbatol) koncentracijos (Neuvonen P.J. 1985). Maisto įtaka karbamazepino (carbatol) rezorbcijos greičiui yra kintama ir neturi didesnės klinikinės reikšmės (Morselli P.L. ir kt. 1973). Tačiau dozės dydis (tiek dienos, tiek vienkartinė) gali gerokai paveikti rezorbcijos greiti, kaip ir absoliutu rezorbuoto vaisto kiekį. Neseni duomenys rodo. kad optimalus rezorbcijos greitis yra nuo 14 iki 16 mg/kg (Bertilsson L. ir Tomson T. 1986a: Ghose K. irkt. 1983: Kumps A.H. 1981; Watanabe S. ir kt. 1977).
Priešingai karbamazepinui (carbatol). didžiausia karbamazepino epoksido koncentracija plazmoje būna praėjus 1-2 valandoms nuo vaisto vartojimo (Tomson T. ir kt. 1983).

Pasiskirstymas

Sveikų savanorių ir in vitro tyrimai parodė, kad 75-78% karbamazepino (carbatol) yra junginiuose su plazmos baltymais, kai jo koncentracija plazmoje nuo 3 iki 30 ug/ml. Išskyrus albuminą, kiti baltymai sudaro junginius su karbamazepinu (carbatol). Karbamazepino-albumino kompleksai susidaro dalyvaujant lik vienai baltymo ryšio sričiai. Susidaręs kompleksas turi reliatyviai mažą asociacijos konstantą (Ka = 1.30 x 101, M-1); 48-53% karbamazepino epoksido būna susijungę su baltymais (Di Salee E. ir kt. 1974; Morselli P.L. ir Frigerio A. 1975). Panašūs duomenys buvo gauti tiriant suaugusiuosius, sergančius epilepsija ir kitomis ligomis (Baruzzi A. ir kt. 1986: Hooper W.D. ir kt. 1975: Johannessen S.I. ir kt. 1977: Johannessen S.I. ir kt. 1976: Rapeport W.G. 1985: Tomlin I. ir kt. 1986). Mažesnis plazmos baltymu ir vaisto junginiu kiekis buvo stebėtas sergantiesiems kepenų ligomis (Hooper W.D. ir kt. 1975).
Visi duomenys rodo, kad individualūs plazmos baltymų junginių su karbamazepinu (carbatol) bei dviem jo metabolitais koncentracijos svyravimai gali būti dideli įvairiems iki šiol tirtiems ligoniams. Iš dalies šį reiškinį yra paaiškinę Baruzzi A. ir kt. (1986).
Šie autoriai pabrėžia alphaI rūgštaus glikoproteino svarbą sudarant junginius su karbamazepinu (carbatol) ir parodo, kad laisvoji karbamazepino (carbatol) frakcijos koncentracija serume atvirkščiai proporcinga alphai rūgštaus glikoproteino koncentracijai, kuri dažnai būna pakitusi uždegimo, nesunkios infekcijos (bronchitas, tonzilitas. angina) ar traumos metu. Jo koncentracija serume taip pat priklauso nuo amžiaus (Contin M. ir kt. 1985).
Karbamazepino (carbatol) pasiskirstymo tūris svyruoja nuo 0,8 iki 2,0 l/kg (Eichelbaum M. ir kt. 1982: Morselli P.L. ir kt. 1980; Rawlins M.D. ir kt. 1975; Westberg H.G.M. ir kt. 1978). Dėl galimo nevisiško biologinio prieinamumo realūs dydžiai paprastai yra truputį mažesni. Karbamazepino epoksido pasiskirstymo tūris yra 0.59-1.5 l/kg (Tompson T. ir kt. 1983), o tai atitinka jo mažesnį tirpumą riebaluose.
Ligonių, kurių epilepsija buvo atspari gydymui medikamentais ir kurie buvo gydyti chirurgiškai. vaisto koncentracijos smegenyse ir plazmoje santykis buvo 0,8-1,6 (Baruzzi A. ir kt. 1977; Friis M.L. ir Christiansen J. 1978; Harvey C.D. ir kt. 1977: Morselli P.L. ir kt. 1976; Munari C. ir kt. 1982).
Visuose iki šiol tirtuose smegenų pavyzdžiuose, karbamazepino epoksido koncentracijos buvo panašios į nustatytas plazmoje; jo koncentracijos santykis smegenyse ir plazmoje buvo nuo 0.5 iki 1.5. Cerebrospinaliniame skystyje (CSS) karbamazepino (carbatol } koncentracija gali sudaryti 17-31% vaisto koncentracijos plazmoje (Eichelbaum M. ir kt. 1976: Johannessen S.I. ir Strandjord R.E. 1972: Miyamoto K. ir kt. 1975). CSS karbamazepino epoksido ir karbamazepino-10,11-diolio koncentracijos sudaro nuo 45 iki 55% koncentracijos, nustatomos plazmoje (Pynnomen S. ir kt. 1978). Šie karbamazepino (carbatol) ir jo metabolitų duomenys atitinka jų susijungimo žmogaus plazmoje su baltymais duomenis.

Karbamazepino (carbatol) ir karbamazepino epoksido koncentracija seilėse taip pat atspindi nesujungto vaisto frakciją. Nusistovėjus gydymui vaistu, ji gali būti vartojama kaip patogus būdas įvertinant nesujungto vaisto kiekio reikšmes (Aucamp A.K. ir Hunt H.K.L, 1984: Bartels H. ir kt. 1977; Bolm F.G. ir Guelen P.J.M. 1977: Chamber R.E. ir kt. 1977: Pynnonen S. 1977; Rylance G.W. ir kt. 1978: Troupin A.S. ir Friel P. 1978). Karbamazepino (carbatol) koncentracija seilėse sudaro 25-30%; karbamazepino epoksido koncentracija - 30-40% jų koncentracijos plazmoje. Panašios reikšmės nustatytos ašarose (Monaco F. ir kt. 1979a).

Karbamazepino ekskrecija su tulžimi yra ribota. Tik 1% vienkartinės 400 mg dozės buvo pašalinta per 72 h su tulžimi kaip nekonjuguotas metabolitas (Terhaag B. ir kt. 1978). Vaisto koncentracijos tulžyje ir plazmoje santykis svyravo 0.24-0.84 ribose ir aiškiai koreliavo su tulžies cholesterolio koncentracija. Šie duomenys neatmeta galimybės, jog vaisto metabolitai (pavyzdžiui, gliukurono junginiai) gali būti nuolat šalinami su tulžimi.

Ekskrecija ir eliminacija

Karbamazepino (carbatol) eliminacija daugeliu atveju aprašoma naudojant atvirą viekamerinį modeli (one compartment open model). Vaisto pasišalinimo iš plazmos greitis gali svyruoti. Jaunų sveikų savanorių suvartojusių vieną geriamą dozę karbamazepino (carbatol), vaisto pusinės eliminacijos periodas gali svyruoti nuo 18 iki 55 valandų, o klirensas - atitinkamai nuo 0.021 iki 0.011 l/kg/h (Morselli P.L. ir kt. 1986). Epilepsija sergančiam ar sveikam savanoriui vartojant vaistą pakartotinai, stebimas plazmos karbamazepino pusinės eliminacijos periodas gali svyruoti nuo 5 iki 26 h. klirenso reikšmės -nuo 0.54 iki 0.025 l/h/kg (Eichelbaum M. ir kt. 1976a: 1979; McNamara P.J. ir kt. 1979: Morselli P.L. ir Franco-Morselli R. 1980a: Pitlick W.H. ir kt. 1976).

Žymūs individualaus vaisto plazmos pusinės eliminacijos periodo ir viso organizmo vaisto klirenso skirtumai priklauso nuo autoindukcijos reiškinio, kuris įvairių individų yra skirtingas. Karbamazepino (carbatol) autoindukcinis poveikis kepenų mikrosomų enzimams sukelia efektą, kuris pavadintas nuo laiko priklausančia kinetika, t.y. būsena, kai klirenso reikšmės didėja per laiko tarpą ir didelės vaisto dozės yra reikalingos pastoviai koncentracijai plazmoje palaikyti (Levy R.H. ir Lane E.A. 1978: Suzuki K. ir kt. 1978). Nustatyta, kad sveikiems savanoriams autoindukcijos lygis nusistovi tik po 20-30 dienų, nors tam tikra indukcija vyksta po 2-4 dienų gydymo. Autoindukcijos laikotarpis gali labai skirtis sergančiųjų epilepsija, kurie jau buvo gydyti kitais priešepilepsiniais ar kitokiais vaistais (Bertilsson L. ir kt. 1980).

Gydymui nusistovėjus, karbamazepino epoksido pusinės eliminacijos periodas plazmoje svyruoja nuo 3 iki 23 valandų. Fenitoinas ar fenobarbitalis iš esmės nedidina karbamazepino epoksido ir karbamazepino (carbatol) santykio (Korczyn A.D. ir kt. 1978; Monaco F. ir kt. 1976; 1979). Tačiau šis santykis padidėja gydant valproatu ir progabide arba padidinus bendrą karbamazepino (carbatol) dienos dozę (Johannessen S.I. ir kt. 1977). Sumažėjęs epoksido-karbamazepino (carbatol) santykis buvo nustatytas pagyvenusiems ligoniams (HockingsN. irkt. 1986).

Karbamazepinas (carbatol) beveik visiškai metabolizuojamas žmogaus organizme. Pagrindinis metabolizmo būdas yra molekulės epoksidacija ir enziminė hidrolizė, susidarant trans-10,11-dihidroksikarbamazepinui (Bakar K.M. ir kt. 1972: Frigerio A. ir kt. 1972; Tomson T. ir kt. 1983). Sveikų savanorių nemetabolizuoto karbamazepino ekskrecija su šlapimu sudaro 1% skirtos dozės (Faigle J.W. ir kt. 1976, Morselli P.L. ir kt. 1975a). Didžioji dalis su šlapimu išskiriamos medžiagos yra laisvas ir konjuguotas transdiolis (Eichelbaum M. ir kt. 1982; Faigle J.W. ir kt. 1977). Kiti jungimai identifikuoti mažesniais kiekiais.
Išgėrus 14C-karbamazepino. apie 28% šio žymėtojo preparato dozės buvo randama išmatose. Tai rodo dalinę jo rezorbciją ir/ar reikšmingą išskyrimą su tulžimi nenustatytų (konjuguotų?) metabolitų pavidalu. Sergančiųjų epilepsija ir sveikųjų karbamazepino epoksido inkstų klirensas yra 8-10 ml/min, o transdiolio - 60-70 ml/min. Vree ir kt. (1986) vertindamas karbamazepino (carbatol) išskyrimą per inkstus, jį labai perdozavus, nustatė, kad nesujungto karbamazepino ir nesujungto karbamazepino epoksido inkstų klirensas (atitinkamai l ml/min ir 8 ml/min) priklausė nuo srovės, o transdiolio klirensas (60-350 ml/min) nuo jos nepriklausė.
Bendras organizmo transdiolio klirensas gali svyruoti nuo 4.3 ml/h/kg sveikiems iki 58,6 ml/h/kg ligoniams. Paskyrus karbamazepino epoksido sveikiems savanoriams, jo išnykimo greitį apibūdina aiškiai stebimas plazmos pusinės eliminacijos periodas, svyruojantis 4,6-7,6 h ribose, kai bendras organizmo klirensas yra nuo 63 iki 178 ml/h/kg.
Karbamazepinas (carbatol) beveik visiškai (80-90%) metabolizuojamas į transdiolį. kuris randamas šlapime dažniausiai nekonjuguotas. Aukščiau paminėti duomenys ir nustatomi skirtingi transdiolio kiekio šlapime procentai, paskyrus karbamazepiną ar karbamazepino epoksidą, rodo, kad epoksidacija lėtina transdiolio susidarymą ir kad, išgėrus karbamazepino (carbatol), epoksido šalinimas vyksta pagal atvirkštinį modelį, t.y. transdiolio susidarymas lėtina epoksido šalinimo greitį. (Bourgeois B.F.D. ir Wad N. 1984; Tondi M. ir kt. 1978; Vree T.B. ir kt 1986; Sumi M. ir kt. 1987; Tomson T. irkt. 1983).

Nėštumas

Nėra specifinių duomenų apie karbamazepino (carbatol) rezorbciją nėštumo metu. Tačiau duomenys apie nėščių moterų plazmos karbamazepino (carbatol) koncentraciją (iki 6 nėštumo mėnesio) neduoda pagrindo įtarti, kad būtų pakitusi vaisto rezorbcija.

Yra duomenų, kad karbamazepino (carbatol) ir karbamazepino epoksido junginių susidarymas svyruoja nežymiai; karbamazepino (carbatol) laisvosios frakcijos sudaro 20-30%. karbamazepino epoksido - nuo 30 iki 55% (Christiansen J. ir Dam M. 1977; Dam M. ir kt. 1979; Kuhnz W. ir kt. 1984; YerbyM.S. ir kt. 1985).

Ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu karbamazepinas (carbatol) lengvai ir greitai praeina pro placentos barjerą. Vaistas vaisiaus organuose ir įvairiuose audiniuose pasiskirsto tolygiai, ir vaisiaus vaisto smegenų-plazmos santykis yra panašus į suaugusiųjų (Morselli P.L. ir kt. 1977; Pynnonen S. ir kt. 1977). Karbamazepino epoksido koncentracijos vaisiaus audiniuose ir amniono skystyje yra panašios į nustatomas suaugusiųjų audiniuose ir CSS (Christiansen J. ir Dam M. 1977; Pynnonen S. ir kt. 1977). Įdomu pažymėti, kad in vilro 15-21 savaitės amžiaus žmogaus vaisiaus kepenys sugeba metabolizuoti karbamazepiną (carbatol) į karbamazepino epoksidą (Piafsky K.M. ir Rane A. 1978).

Karbamazepinas (carbatol) ir karbamazepino epoksidas patenka į motinos pieną. Ten jo koncentracija sudaro nuo 25 iki 60% plazmos koncentracijos. Serganti epilepsija ir gydoma preparatu (esant plazmos vaisto koncentracijai 4-8 g/ml) krūtimi maitinanti motina su pienu 3-3,5 kg svorio naujagimiui perduoda apie 0,5-0.7 mg/kg vaisto per dieną. Ar turi reikšmės tokia dozė naujagimiui, niekada nebuvo ištirta (Terhaag B. ir kt. 1978; Froscher W. ir kt. 1984; McKauge L. ir kt. 1981; Morselli P.L. 1978; Nielbyl J.R. ir kt. 1979; Pynnonen S. ir Sillanpaa M. 1975).

Naujagimiai

Ilgai gydomų epilepsija sergančių motinų plazmos karbamazepino (carbatol) koncentracija yra panaši į tą, kuri nustatoma naujagimio plazmoje (Bossi L. ir kt. 1981: Hoppel C. ir kt. 1975; Kuhns W. ir kt. 1983; Rane A. ir kt. 1975). Pro placentą patekęs karbamazepinas (carbatol) išskiriamas pagal pirmos eilės kinetiką.

Kūdikiai

Pasirodo, mažai skiriasi kūdikių ir suaugusiųjų karbamazepino rezorbcija, susijungimas su baltymais ir vaisto pasiskirstymas. Pynnonen ir kt. (1980) aprašyti autopsijos tyrimų duomenys rodė šiokius tokius karbamazepino (carbatol) pasiskirstymo svyravimus įvairiuose audiniuose ir organuose. CSS koncentracija sudarė apie 24% plazmos koncentracijos. Kūdikių plazmoje karbamazepino (carbatol) ir karbamazepino epoksido junginių su baltymais susidarymas nesiskyrė nuo suaugusiųjų (Riva R. ir kt. 1985). Battino ir kt. (1980), ištyrę didele grupe kūdikių, vaikų ir suaugusiųjų, aprašė reikšmingą teigiamą koreliacija tarp koncentracijos plazmoje bei dozės santykio ir amžiaus. Naujausiais duomenimis, kūdikių epoksido-karbamazepino (carbatol) santykis panašus į suaugusiųjų.

Vaikai

Vaikų karbamazepino (carbatol) rezorbcija yra silpna ir nepastovi, kaip ir suaugusiųjų. Išgėrus vaistą didžiausia plazmos koncentracija būna po 4-8 h. Jai būdingi dideli individualūs svyravimai ir dažni antriniai pikai. Tai rodo. kad vaikams, kaip ir suaugusiesiems, rezorbcija vyksta ne pirmos eilės tvarka. Vaikams taip pat būdinga rezorbcijos greičio ir vaisto dozės atvirkštinė priklausomybė, kai sutrikusi rezorbcija stebima skiriant didesnes nei 25 mg/kg vaisto dozes. Vaikų seilėse ir ašarose karbamazepino (carbatol) ir karbamazepino epoksido laisvoji frakcija yra kiek didesnė nei suaugusiųjų: atitinkamai 30 ir 35% bei 40 ir 45%. Vaikų smegenyse ir plazmoje koncentracijos santykis yra panašus į suaugusiųjų, o Vd (apskaičiuotasis vertinant visiška biologini prieinamumą) - didesnis vaikų nei suaugusiųjų (Ronfeld R.A. ir Benetl.Z. 1975: Rylance G.W. 1978; Battino D. ir kt. 1980; Agbato O.A. ir kt. 1986; Backman E. ir kt. 1987; Eylas A.A. ir kt. 1986; Pynnonen S. 1977: Rylance G.W. ir kt. 1977: 1984; Rey E. irjct. 1979).

Turima informacija rodo, kad vaiku karbamazepino (carbatol), kaip ir kitų vaistų, klirensas priklauso nuo amžiaus. Didžiausias klirenso greitis būdingas kūdikiams ir mažiems vaikams. Vėliau jis progresuojamai mažėja ir 15-17 metų amžiuje prilygstu suaugusiųjų klirenso reikšmėms.

Dėl didesnio klirenso vaikams reikia skirti reliatyviai didesnes dienos dozes ir dažniau mažesnes vienkartines dozes (3-4 kartus per dieną). Šitaip galima išvengti plazmoje didelių koncentracijos kitimų, kurie gali būti nerimą keliančio nepageidaujamo vaistų poveikio priežastis (Morselli P.L. 1976; Riva R. 1984).

Vaikams, kurių mityboje mažai baltymų, dėl pakitimų rezorbciniame žarnų paviršiuje ir sutrikusio skrandžio ištuštinimo karbamazepino (carbatol) rezorbcija gali būti sumažėjusi. Yra duomenų, kad tokių ligonių vaisto biologinis prieinamumas gali sudaryti trečdalį būdingo sveikiems vaikams (Bano G. irki. 1986).

Sergantieji kitomis ligomis

Nėra specialių tyrimų, vertinančių širdies, inkstų, kepenų ligų poveikį karbamazepino (carbatol) kinetikai. Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimai beveik nepakeičia karbamazepino (carbatol) farmakokinetikos (Pynnonen S. ir kt. 1978).

Ryškių pakitimų gali būti sergant sunkia kepenų ciroze ir esant obstrukcinei kepenų būsenai. Vaisto farmakokinetika gali būti labai pakitusi, kai yra portokavalinis šuntas, sumažėjusi baltymų sintezė, sumažėjęs mikrosominis aktyvumas, padidėjusi cirkuliuojančio bilirubino koncentracija, difuzinės edemos, nykstanti inkstų funkcija.
Karbamazepino (carbatol) metabolizmui svarbesnis sumažėjęs kepenų mikrosominis aktyvumas nei sumažėjęs junginių su plazmos baltymais susidarymas. Sergant sunkiomis kepenų ligomis, karbamazepino toksiškumas yra gerokai padidėjęs, todėl būtina nuolat atidžiai stebėti toksiškumą (Blaschke TF. 1977; Bond WS. 1986)

Iki šiol nėra duomenų, kad sergant inkstų ligomis gali būti pakitę karbamazepino (carbatol) biologinis prieinamumas ar klirenso greitis. Tačiau būtina atsiminti, kad gali gerokai padidėti antidiuretinis karbamazepino (carbatol) poveikis ir dėl to susilaikyti skysčiai.
Antiepilepsinių vaistų šalinimas gali būti pakitęs esant malabsorbcijos sindromui ir sergant plaučių ligomis, karščiavimui, pooperacinei būklei (Morselli P.L. ir Franco-Morselli R. 1980a).

Karbamazepino (carbatol) farmakokinetika nepakinta sergant skydliaukės funkcijos sutrikimu, bet vaisto kinetika gali būti pakitusi sergant blogos mitybos (malnutrition) sindromu (sumažėjusi rezorbcija), karščiuojant (padidėjęs katabolizmas), ir plaučių ligomis (sumažėjęs katabolizmas). Pooperacinės būklės metu pagrindinė pakitimų priežastis gali būti sumažėjęs junginių su plazmos baltymais, dažniausiai su rūgščiaisiais junginiais, susidarymas (Molholm H.J. ir kt. 1978; Bano G. 1986).

Gydant ilgą laiką, plazmos karbamazepino (carbatol) ir karbamazepino epoksido koncentracijos pasižymi plačiais interindividualiais svyravimais, susijusiais su dideliais individualiais plazmos pokyčiais. Nėra akivaizdaus ryšio tarp dozės bei karbamazepino (carbatol) ir karbamazepino epoksido koncentracijos plazmoje. Paskyrus tą pačią dienos dozę, būdinga tai, kad penkis ar septynis kartus skiriasi interindividualios reikšmės (Callaghan N. ir kt. 1978; Cereghino J.J. ir kt. 1974; Paxton J.W. ir kt. 1983; Riva R. ir kt. 1985a; Sanchez A. irkt. 1986).

Dozės parinkimo nuorodos

Karbamazepino (carbatol) farmakokinetika yra pakankamai sudėtinga, todėl vaisto molekulės egzistavimas organizme negali būti lengvai nusakomas. Be to, tokie veiksniai, kaip amžius ir gretutinis gydymas kitais vaistais gali pakeisti situaciją, ypač kai tai susiję su rezorbcijos ir eliminacijos procesais. Kadangi nuo vaisto koncentracijos organizmo skysčiuose priklauso jos poveikis, todėl teisingo gydymo sąlyga yra tikslus dozės parinkimas. Nelengva parinkti karbamazepino (carbatol) dozę nuolat nestebint vaisto koncentracijos plazmoje, nes nėra ryšio tarp jos ir vaisto dienos dozės. Taip yra todėl, kad individuali vaisto plazmos koncentracija labai svyruoja, be to, nuo laiko priklauso vaisto kinetika, svyruoja ir aiškiai nuo dozės priklausantis rezorbcijos greitis (į stebėjimo procedūrą turi įeiti karbamazepino epoksido koncentracijos plazmoje matavimas).
Jeigu reikia ligonį gydyti ir kitais priešepilepsiniais vaistais, norint gauti nuo 6 iki 10 g/ml karbamazepino (carbatol) koncentraciją plazmoje, jo dozė turi būti nuo 14 iki 20 mg/kg per dieną. Ligoni gydant tik karbamazepinu (carbatol), ir norint sudaryti terapinę plazmos koncentraciją, jo dozė yra nuo 8 iki 12 mg/kg per dieną.

Praktiškai gydymo pradžioje reikėtų skirti 200 mg karbamazepino (carbatol) du kartus per dieną ir prireikus dozę didinti iki 800 ar 1000 mg per dieną. Kadangi vaisto dozė turi įtakos jo rezorbcijai, gali būti naudinga 800 mg ar didesne dozę padalyti į lygias dalis ir vaistą skirti tris ar keturis kartus per dieną.

Ilgo gydymo metu maistas neturi jokios reikšmingesnės įtakos nei karbamazepino (carbatol) rezorbcijos greičiui, nei rezorbuoto vaisto kiekiui. Todėl vaistą galima gerti ir prieš valgi, ir po jo.

Ateityje, kai gydymui bus vartojamos lėtai tirpstančios tabletės, geriamos viena kartą per dieną, gydytojui bus lengviau parinkti gydymo režimą ligoniui. Tačiau sunkiai sergantiems ligoniams bus sunkiau parinkti individualų dozavimą.
Kadangi karbamazepino (carbatol) išskyrimo greitis priklauso nuo amžiaus, todėl vaikams vaistas turi būti skiriamas reliatyviai didesnėmis dozėmis ir daugiau kartų per dieną. Kadangi vaisto kinetika aiškiai priklauso nuo laiko, tai ir vaikams ir suaugusiesiems vaisto koncentraciją plazmoje reikia tikrinti bent du kartus pirmą gydymo mėnesį. Dozė turi būti tikslinama pagal klinikinį rezultatą ir plazmos koncentraciją.

5.3.Ikiklinikinio saugumo duomenys

6.DETALŪS FARMACINIAI DUOMENYS

6.1.Pagalbinės medžiagos

Laktozė
Krakmolas
Polivinilpirolidonas (K-30)
Metanolis
Išvalytas vanduo
Magnio stearatas
Krakmolas
Natrio karboksimetilceliuliozė
Guaro sakai

6.2.Nesuderinamumas

Nėra

6.3.Tinkamumo laikas

4 METAI NUO PAGAMINIMO DATOS.

6.4.Laikymo sąlygos

Vaistą reikia laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje, sausoje vietoje.

6.5.Vaistų forma ir pakuotė

Carbatol-200 supakuotas po 10 tablečių lizdiniame (PVC ir aliuminio folijos plėvelės) lakšte. Kiekvienoje kartono dėžutėje yra penki tokie lakštai.

6.6.Vartojimo instrukcija

Būtina pranešti gydytojui, jeigu pastebėsite tokius reiškinius: neįprastą kraujavimą ar kraujosruvą. geltą, pilvo skausmą, pilkas išmatas, patamsėjusį šlapimą, impotenciją, CNS sutrikimus, edemą, karščiavimą, išbėrimą, gerklės skausmą, opeles burnos ertmėje.

Gali sutrikti virškinamojo trakto veikla, todėl tabletes reikia gerti valgant.