ADRIBLASTINA RD

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADRIBLASTINA RD 10 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 10 mg veikliosios medžiagos doksorubicino hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Oranžinės ar raudonos spalvos milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ūmi limfoblastinė leukemija
ūmi mielogeninė leukemija
lėtinės leukemijos
Hodžkino liga ir ne Hodžkino limfoma
dauginė mieloma
osteosarkoma
Ewing sarkoma
minkštųjų audinių sarkoma
neuroblastoma
rabdomiosarkoma
Wilms navikas
krūties vėžys
endometriumo vėžys
kiaušidžių vėžys
neseminominis sėklidžių vėžys
prostatos vėžys
šlapimo pūslės pereinamojo epitelio ląstelių vėžys
plaučių vėžys
skrandžio vėžys
pirminis kepenų ląstelių vėžys
galvos ir kaklo vėžys
skydliaukės vėžys

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Doksorubicinas paprastai leidžiamas į veną. Jeigu reikia, galima leisti į šlapimo pūslę ar į arteriją. Vaisto leisti į šlapimo pūslę naudinga, jeigu pacientas gydomas dėl šlapimo pūslės pereinamojo epitelio ląstelių vėžio, o taip pat jo recidyvo profilaktikai po transuretrinės rezekcijos. Vaistą leidžiant į arteriją, stiprėja vietinis vaisto poveikis ir sumažėja toksinis poveikis visam organizmui (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas į veną
Doksorubicino bendra dozė vienam gydymo kursui gali skirtis priklausomai nuo gydymo schemos (t.y. preparatas vartojamas vienas ar kartu su kitais citotoksiniais vaistais) ir nuo terapinės indikacijos.

Įprasta pradinė dozė.
Jei doksorubicinas vartojamas vienas, rekomenduojama įprasta pradinė dozė suaugusiems vienam gydymo kursui yra – 60‑90 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Visą pradinę dozę galima suvartoti iškarto arba padalintą į dalis per 3 dienas iš eilės arba 1 ir 8-ą gydymo kurso dienomis. Jei pacientas pasveiksta po vaisto sukelto toksiškumo (kaulų čiulpų slopinimo ir burnos gleivinės uždegimo), kursą galima kartoti kas 3‑4 savaites.
Doksorubicinas taip pat yra veiksmingas vartojant jį kas savaitę po 10‑20 mg/m2. Jei doksorubicinas vartojamas kartu su kitais citotoksiniais vaistais, toksinis poveikis gali sustiprėti, todėl rekomenduojama vartoti 30‑60 mg/m2 preparato dozę vienam gydymo kursui.

Kepenų veiklos sutrikimai
Rekomenduojama sumažinti preparato dozę pacientams, kurių kraujo serumo cheminiai tyrimo rodmenys yra:
bilirubino kiekis nuo 1,2 iki 3 mg/dL: 1/2 rekomenduojamos pradinės dozės
bilirubino kiekis > 3 mg/dL: 1/4 rekomenduojamos pradinės dozės

Doksorubicino negalima vartoti pacientams, kurie serga sunkiomis kepenų ligomis (žr. 4.3 skyrių).

Kitos ypatingos pacientų grupės
Doksorubicino pradinę dozę reikia sumažinti ir ilginti intervalą tarp gydymo kursų pacientams, kurie buvo sunkiai gydomi ankščiau, vaikams, pagyvenusiems ir nutukusiems pacientams, o taip pat pacientams, kuriems yra neoplastinė kaulų čiulpų infiltracija (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas į šlapimo pūslę
Į šlapimo pūslę doksorubicino galima vartoti pacientams, sergantiems paviršinio šlapimo pūslės epitelio ląstelių navikais, gydyti ir navikų recidyvų profilaktikai po transuretrinės rezekcijos. Rekomenduojama vienkartinė 30‑50 mg doksorubicino dozės, ištirpintos 25‑50 ml druskos tirpale, instiliacija į šlapimo pūslę. Jei pasireiškia vietinis toksinis poveikis (cheminis cistitas), dozę reikia praskiesti 50‑100 ml druskos tirpalo. Pacientui instiliacijas galima kartoti, darant pertraukas nuo 1 savaitės iki 1 mėnesio.

Vartojimas į arteriją
Pacientams, kurie serga kepenų ląstelių vėžiu, doksorubicino galima vartoti į arteriją, kad sukelti stipresnį vietinį poveikį ir sumažinti toksinį poveikį visam organizmui. Šis vartojimo metodas yra potencialiai pavojingas ir gali sukelti išplitusią perfuzuojamo audinio nekrozę, todėl į arteriją doksorubicino gali leisti tik gerai įgudęs gydytojas. Pacientą galima gydyti infuzijomis į pagrindinę kepenų arteriją 30‑150 mg/m2 vaisto dozėmis, darant pertrauką nuo 3 savaičių iki 3 mėnesių. Dozė didinama, jeigu kartu yra atliekama hemodializė, arba mažinama, jei doksorubicinas vartojamas kartu su aliejumi, turinčiu jodo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas doksorubicinui arba kuriai nors pagalbinei vaistinio preparato medžiagai, kitiems antraciklinams ar antracenedionams.

Vartojant į veną (IV)
jei po ankstesnio citotoksinių vaistų vartojimo yra susilpnėjusi kaulų čiulpų veikla (persistuojanti mielosupresija);
sunkus kepenų veiklos sutrikimas;
sunkus širdies nepakankamumas;
neseniai įvykęs miokardo infarktas;
sunkūs širdies ritmo sutrikimai;
ankstesnis gydymas doksorubicino, daunorubicino, epirubicino, idarubicino ir (arba) kitų antraciklinų ir antracenedionų dozėmis, artimomis didžiausioms kumuliacinėms dozėms (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant į šlapimo pūslę
sergant invaziniais navikais, peraugusiais šlapimo pūslės sienelę;
esant šlapimo takų infekcijai;
sergant šlapimo pūslės uždegimu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendras poveikis:
Doksorubicino galima vartoti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi citotoksinio gydymo patirties.

Prieš pradedant gydymą doksorubicinu, pacientas turi pasveikti po ūmaus, ankstesniam gydymui vartotų vaistų sukelto toksinio poveikio (burnos gleivinės uždegimo, neutropenijos, trombocitopenijos ir generalizuotos infekcinės ligos).

Nutukusiems pacientams (t.y. kūno masės indeksas > 130%) doksorubicino klirensas yra sumažėjęs (žr. 4.2 skyrių).

Širdies funkcija:
Vartojant antraciklinus, kyla kardiotoksinio poveikio pavojus, kuris gali būti ankstyvas (ūmus) ar vėlyvas (lėtinis).

Ankstyvas (ūmus) poveikis: ūmus doksorubicino sukeltas kardiotoksinis poveikis pasireiškia daugiausia tachikardija ir (arba) EKG pakitimais, įskaitant nespecifinius ST-T bangos pakitimus. Yra pranešimų apie tachiaritimijas, įskaitant priešlaikinį skilvelių susitraukimą ir skilvelinę tachikardiją, bradikardiją ir atrioventrikulinę bei Hiso pluošto kojytės blokadas. Šie poveikiai yra trumpalaikiai ir paprastai nesukelia ilgesnio (ar vėlesnio) kardiotoksiškumo, neturi didesnės klinikinės reikšmės ir dėl to nereikia nutraukti vartoti doksorubicino.

Vėlyvas (lėtinis) poveikis: lėtinis kardiotoksiškumas pasireiškia vėlesniu doksorubicino vartojimo metu, ar praėjus 2-3 mėnesiams nutraukus gydymą, tačiau buvo ir dar vėlesnių jo atvejų (praėjus keliems mėnesiams ar metams po gydymo). Lėtinė kardiomiopatija pasireiškė sumažėjusia kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) ir/arba stazinio širdies veiklos nepakankamumo (SŠVN) simptomais ir požymiais, tokiais kaip dusuliu (dispnėja), plaučių edema, priklausoma edema, širdies ir kepenų padidėjimu (kardiomegalija ir hepatomegalija), oligurija, ascitu, skysčio pleuros ertmėje atsiradimu ir galopo ritmu. Yra pranešimų apie poūmius poveikius, tokius kaip perikarditas ir miokarditas. Sunkiausia antraciklinų sukelto kardiotoksinio poveikio forma yra kardiomiopatija, kuri gali sukelti potencialiai mirtiną širdies nepakankamumą ir parodo kumuliacinį nuo dozės priklausomą kardiotoksiškumą.

Norint sumažinti sunkaus širdies pažeidimo galimybę, jos veiklą reikia ištirti prieš skiriant doksorubicino ir ją pastoviai tirti gydymo metu. Šį pavojų galima sumažinti, pastoviai matuojant KSIF ir, pasireiškus pirmiesiems pablogėjusios širdies veiklos požymiams, staigiai nutraukus doksorubicino vartojimą, Daugiakadrinė radionuklidų angiografija (MUGA) arba echokardiografija (ECHO) yra tinkamiausi daugkartinio širdies veiklos kiekybinio įvertinimo (KSIF įvertinimo) metodai. Įvertinti širdies veiklą, registruojant EKG ir MUGA ar ECHO, rekomenduojama pacientams, kuriems yra padidėjusios toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksnių. Įvertinant KSIF, reikia daug kartų kartoti MUGA ar ECHO matavimus, ypač tada, kai vartojamos didelės kumuliacinės antraciklinų dozės. Širdies veiklos įvertinimui naudojama metodika turi būti tokia pat ir tolesniuose tyrimuose.

Suvartojus kumuliacinę 300 mg/m2 vaisto dozę, stazinio širdies veiklos nepakankamumo vystymosi tikimybė yra 1‑2 % ir lėtai didėja didinant dozę iki 450‑550 mg/m2. Ją didinant toliau, stazinio širdies veiklos nepakankamumo pavojus didėja greičiau, todėl rekomenduojama neviršyti didžiausios kumuliacinės 550 mg/m2 vaisto dozės.

Toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksniai: aktyvios ir esančios ramybės būsenoje širdies ligos, ankstesnis ar dabartinis tarpuplaučio ir perikardo srities radioterapinis gydymas, ankstesnis gydymas antraciklinais ar antracenedionais, kartu vartojami kiti vaistai, mažinantys širdies kontraktiliškumą. Pacientų, kurie vartoja dideles kumuliacines vaisto dozes ir turi šių rizikos veiksnių, širdies veikla turi būti atidžiai tiriama. Tačiau toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti vartojant doksorubiciną ir mažesnėmis kumuliacinėmis dozėmis, ar net ir nesant aukščiau išvardintų rizikos veiksnių.

Tikėtina, kad doksorubicino ir kitų antraciklinų ar antracenedionų vartojimas kartu sustiprina toksinį poveikį širdžiai.

Toksinis poveikis kraujui:
Kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, doksorubicinas gali slopinti kaulų čiulpų veiklą. Prieš pradedant vartoti doksorubicino ir prieš kiekvieną sekantį gydymo ciklą reikia ištirti kraują, įskaitant, kad leukocitų kiekio skaičiavimo rezultatai bus skirtingi. Doksorubicino toksinis poveikis kraujui pasireiškia nuo dozės priklausoma grįžtama leukopenija ir (arba) granuliocitopenija (neutropenija) ir yra dažniausiai šio vaisto sukeliamas ūminis toksinis poveikis, dėl kurio reikia riboti vaisto dozę. Leukopenija ir neutropenija sumažėja iki žemiausio lygio praėjus 10‑14 dienų po vaisto vartojimo, o leukocitų ir neutrofilų skaičius dažniausiai susinormalizuoja 21-ą dieną. Vartojant doksorubicino, taip pat gali pasireikšti trombocitopenija ir anemija. Sunkus kaulų čiulpų veiklos slopinimas pasireiškia karščiavimu, infekcinėmis ligomis, sepsiu ir septicemija, septiniu šoku, kraujavimu, audinių hipoksija ar mirtimi.

Antrinė leukemija:
Pacientams, vartojusiems antraciklinus, pasireiškė antrinė leukemija su preleukemine faze ar be jos. Antrinė leukemija pasireiškia dažniau, jeigu šie preparatai yra vartojami kartu su DNR ardančiais antineoplastiniais vaistais, jeigu pacientai buvo sunkiai gydyti citotoksiniais vaistais arba antraciklinų dozės buvo didinamos. Tokia leukemija gali turėti 1-3 metų latentinį periodą.

Kancerogeniškumas, mutageniškumas ir toksinis poveikis vaisingumui (žr. 4.6 skyrių):
Doksorubicino genotoksiškumas nustatytas tyrimais in vitro ir in vivo. Žiurkėms padažnėjo krūties navikų atvejų, o šunų patelėms sulėtėjo arba susilaikė folikulų brendimas.

Moterims doksorubicino vartojimo metu gali pasireikšti nevaisingumas. Doksorubicinas gali sukelti amenorėją. Pabaigus vaisto vartojimą ovuliacija ir menstruacijos atsistato, bet gali pasireikšti ankstyva menopauzė.

Tyrimuose su gyvūnais nustatyta, kad doksorubicinas turi toksinį poveikį patinų reprodukcijos organams, sukelia sėklidžių atrofiją, difuzinę sėklinių vamzdelių degeneraciją ir hipospermiją.

Doksorubicinas yra mutageniškas ir gali pažeisti žmogaus spermatozoidų chromosomas. Preparatas gali sukelti ilgalaikę oligospermiją ir azospermiją, tačiau kartais, pabaigus vartoti preparatą, spermatozoidų kiekis sugrįžta iki normalaus lygio. Tai gali atsitikti ir po kelių metų, todėl vyrai, kurie buvo gydomi doksorubicinu, turi naudoti veiksmingus kontracepcijos metodus.

Virškinimo traktas:
Doksorubicinas sukelia vėmimą. Anksčiausiai po vaisto vartojimo pasireiškia burnos ertmės ir gleivinės uždegimai, kurie sunkiais atvejais per kelias dienas gali progresuoti iki gleivinės išopėjimo. Daugumai pacientų trečią savaitę po gydymo šis nepageidaujamas poveikis išnyksta.

Kepenų veikla:
Daugiausia doksorubicino eliminuojama per kepenis su tulžimi. Prieš pradedant vartoti ir vartojant doksorubiciną, reikia tirti bilirubino kiekį serume. Jeigu bilirubino kiekis yra padidėjęs, gali sulėtėti preparato išskyrimas ir padidėti bendras toksiškumas. Tokiems pacientams rekomenduojama mažinti preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurie serga sunkiu kepenų nepakankamumu, doksorubicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Reakcijos injekcijos vietoje:
Į smulkias venas arba pakartotinai į tą pačią veną sušvirkštas vaistas gali sukelti venos sklerozę. Tiksliai laikantis doksorubicino vartojimo rekomendacijų, flebito ir tromboflebito pavojų injekcijos vietoje galima sumažinti (žr. 6.6 skyrių).

Ekstravazacija:
Vartojant doksorubiciną į veną, dėl ekstravazacijos gali pasireikšti vietinis skausmas, sunkus audinių pažeidimas (pūslių susidarymas, sunkus puriųjų ląstelių uždegimas) ir nekrozė. Jei, vartojant doksorubiciną, atsirado ekstravazacijos požymių ar simptomų, infuziją reikia nedelsiant nutraukti.

Kita:
Doksorubicinas gali sustiprinti kitų priešvėžinių vaistų toksiškumą. Aprašyta atvejų, kai, dėl doksorubicino poveikio, paūmėjo ciklofosfamido sukeltas hemoraginis cistitas ar sustiprėjo 6‑merkaptopurino hepatotoksinis poveikis. Taip pat nustatyta, kad, vartojant doksorubiciną, sustiprėja radioterapijos toksinis poveikis miokardui, gleivinei, odai ir kepenims.

Kaip ir vartojant kitus citotoksinius vaistus, vartojant doksorubiciną vystosi tromboflebitas ir trombembolija, įskaitant plaučių emboliją (kartais mirtiną).

Dėl ekstensyvaus purinų katabolizmo, kurį nulemia vaisto sukeltas greitas neoplastinių ląstelių irimas (naviko irimo sindromas), vartojant doksorubiciną gali pasireikšti hiperurikemija Po pirmojo gydymo ciklo, reikia nustatyti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino kiekį kraujyje. Galimų komplikacijų pavojų, galima sumažinti duodant pacientui daug šarminių skysčių ir profilaktiškai skiriant alopurinolio.

Papildomos atsargumo priemonės ir įspėjimai, vartojant vaistą kitais būdais.

Vartojant į šlapimo pūslę:
Doksorubiciną vartojant instaliacijomis į šlapimo pūslę, gali pasireikšti cheminis cistitas (t.y. skausmingas ar gausus šlapinimasis (dizurija ar poliurija), šlapinimasis nakties metu (nokturija), spazminis šlapinimasis (strangurija), šlapinimasis su krauju (hematurija), diskomfortas šlapimo pūslės vietoje, šlapimo pūslės sienelės nekrozė) ir šlapimo pūslės suspaudimas. Dėl masyvaus naviko šlapimo pūslėje, gali kilti šlaplės obstrukcija, todėl tokius ligonius reikia kateterizuoti.

Vartojant į arteriją:
Vartoti į arteriją (vaistą suleidžiant į arteriją kateterio pagalba) doksorubicino galima pacientų, sergančių pirminiu kepenų ląstelių vėžiu ar kepenų metastazėmis, gydymui. Be bendro toksinio poveikio, kuris yra panašus kaip ir vartojant doksorubicino į veną, vartojant vaistą į arteriją gali atsirasti skrandžio ir žarnyno opa (tikriausiai dėl vaisto refliukso į skrandžio arteriją) ir sklerozinis cholangitas (dėl tulžies latako susiaurėjimo). Vartojant vaistą šiuo būdu, gali plačiai išplisti perfuzuojamų audinių nekrozė.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Doksorubicinas daugiausia vartojamas kartu su kitais citotoksiniais vaistais. Stipriausias toksinis veikimas pasireiškia kaulų čiulpų ir kraujodaros bei virškinimo trakto sistemoms (žr. 4.4 skyrių). Vartojant doksorubicino chemoterapijos metu kartu su kitais toksinį poveikį širdžiai sukeliančiais vaistais, kaip ir kartu vartojant kitas širdį veikiančias medžiagas (pvz. kalcio kanalų blokatorius), širdies veiklą reikia pastoviai tirti. Kartu vartojamų kitų vaistų sukelti kepenų veiklos pokyčiai gali turėti įtakos doksorubicino metabolizmui, farmakokinetikai, terapiniam poveikiui ir (ar) toksiškumui.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

(taip pat žr. 4.4 skyrių).

Doksorubicino embriotoksinis poveikis nustatytas in vitro ir in vivo. Doksorubicinas, vartojamas žiurkių patelių prieš poravimąsi, nėštumą ir žindymą, sukėlė toksinį poveikį ir patelėms, ir vaisiui.

Jeigu doksorubicino vartoja nėščia moteris, tai gali pakenkti vaisiui. Jei nėščiai ar besiruošiančiai pastoti moteriai reikia vartoti doksorubicino, ją reikia informuoti apie galimą pavojų vaisiui.

Doksorubicino išsiskiria į motinos pieną. Doksorubicino vartojančioms moterims žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Doksorubicino nepageidaujamo poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus neaprašyta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant doksorubicino gali kilti toliau aprašytas nepageidaujamas poveikis:

Širdies sutrikimai: sinusinė tachikardija, EKG anomalijos, tachiaritmijos, atrioventrikulinė ir Hiso pluošto kojytės blokada, besimptominis kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas, stazinis širdies nepakankamumas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, kraujavimas

Virškinimo trakto sutrikimai: anoreksija, pykinimas ir vėmimas, dehidratacija, burnos ertmės ir gleivinės uždegimas, padidėjusi burnos gleivinės pigmentacija, ezofagitas, pilvo skausmas, skrandžio opos, kraujavimas iš virškinimo trakto, viduriavimas ir kolitas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: transaminazių kiekio pokyčiai, hiperuricemija.

Endokrininiai sutrikimai: amenorėja, karščio priepuoliai, oligospermija, azospermija

Akies sutrikimai: konjunktyvitas/keratitas, ašarojimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: alopecija, vietinis toksinis poveikis, bėrimas ir niežėjimas, odos pasikeitimas, padidėjusi odos ir nagų pigmentacija, jautrumas šviesai, padidėjęs jautrumas spinduliams (,,radiacijos atmetimo reakcija“), dilgėlinė ir daugybinė eritema

Kraujagyslių sutrikimai: flebitas, tromboflebitas, trombembolija

Kiti nepageidaujami poveikiai: anafilaksinės reakcijos, infekcinės ligos, sepsis ir septicemija, ūminė limfocitinė leukemija, ūminė mielogeninė leukemija, negalavimas ir astenija, karščiavimas, šaltkrėtis, šokas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai: 1‑2 dienas po vaisto vartojimo šlapimas gali būti raudonos spalvos

4.9 Perdozavimas

Ūmiai perdozavus doksorubicino, stipriai slopinama kaulų čiulpų veikla (ypač leukopenija ir trombocitopenija), didėja toksinis poveikis virškinimo traktui (ypač gleivinės uždegimas) ir atsiranda ūmių širdies veiklos pokyčių.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinės grupė: Antinavikiniai vaistai ir imunomoduliatoriai, antraciklinai ir jiems giminingi preparatai, ATC kodas – L01DB01

Nors ir žinoma, kad antraciklinai gali dalyvauti daugelyje biocheminių ir biologinių eukariotinių ląstelių funkcijų, doksorubicino citotoksinio ir (ar) antiproliferacinio poveikio mechanizmai tiksliai nenustatyti. Patekęs į ląstelę, šis vaistas daugiausia jungiasi su chromatinu. Tyrimų duomenimis, doksorubicinas sudaro kompleksą su DNR (jo plokštuminiai žiedai įsiterpia tarp nukleotidų bazių porų). Įsiterpus doksorubicinui, labai sutrinka DNR sintezė, nuo DNR priklausoma RNR sintezė ir baltymų sintezė. Tačiau doksorubicino koncentracija, reikalinga antiproliferaciniam poveikiui sukelti, yra didesnė negu ta, kuri gydymo metu pasiekiama navike. Remiantis paskutinių tyrimų duomenimis manoma, kad doksorubicinui įsitepus į DNR, ją nukerpa topoizomerazė-II, todėl stipriai sutrinka tretinė DNR struktūra. Šis poveikis nustatytas esant terapinei vaisto koncentracijai. Taip pat žinoma, kad doksorubicinas dalyvauja oksidacijos-redukcijos reakcijose: daug nuo NADPH priklausomų ląstelinių reduktazių gali redukuoti jį į laisvuosius semichinono radikalus, kurie gali reaguoti su molekuliniu deguonimi, susidarant labai reaktyviems citotoksiniams junginiams, pvz., superoksidui, hidroksilo radikalams, bei vandenilio peroksidui. Šie laisvieji radikalai taip pat pasižymi toksiniu poveikiu širdžiai. Be to, doksorubicinas gali prisijungti prie ląstelės membranos lipidų ir įtakoti daugelį jos funkcijų. Doksorubicino citotoksinį ir (ar) antiproliferacinį poveikį gali lemti bet kuris iš minėtų mechanizmų, tačiau gali būti ir kitų.
Ląstelių kinetikos tyrimais nustatyta, kad doksorubicinas yra aktyvus viso ląstelės ciklo metu, įskaitant interfazę. Antiproliferaciniam šio vaisto poveikiui jautriausi yra greitai proliferuojantys audiniai, pvz., navikiniai, tačiau taip pat kaulų čiulpai, virškinimo trakto ir burnos gleivinė, plaukų folikulai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija:
Doksorubicinas nesirezorbuoja iš virškinimo trakto. Šis vaistas labai smarkiai dirgina audinius, todėl vartojamas į kraujagysles (veną arba arteriją). Jį galima vartoti ir į šlapimo pūslę; vartojant preparato tokiu būdu į sisteminę kraujotaką patenka tik minimalus vaisto kiekis.

Pasiskirstymas:
Doksorubicinas greitai ir plačiai pasiskirsto ekstravaskuliniuose audiniuose. Tą rodo trumpas pradinis pusinis eliminacijos laikas plazmoje (5‑10 min.) ir pasiskirstymo tūris (esant pusiausvyros koncentracijai pasiskirstymo tūris yra didesnis kaip 20‑30 l/kg). Doksorubicinas aptinkamais kiekiais kraujo ir smegenų barjero nepereina. Maždaug 75% doksorubicino prisijungia prie plazmos baltymų ir šis kiekis nepriklauso nuo vaisto koncentracija plazmoje, kai ji yra mažesnė nei 2 mol/l.

Metabolizmas:
Žymi doksorubicino dalis metabolizuojama, daugiausia kepenyse. Pagrindinis šio vaisto metabolitas yra 13-OH-doksorubicinolis, kuris susidaro katalizuojant aldo-keto reduktazėms ir sukelia tam tikrą priešvėžinį poveikį. Doksorubicinas ir 13-OH‑doksorubicinolis vyrauja ir šlapime bei tulžyje. Kiti metabolitai, kurių kiekį plazmoje įmanoma nustatyti, yra doksorubicino ir 13‑OH-doksorubicinolio aglikonai.

Ekskrecija:
Į veną vartojamo doksorubicino koncentracija plazmoje mažėja palaipsniui. Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 20‑48 val. 13-OH-doksorubicinolio galutinis pusinės eliminacijos laikas yra panašus į doksorubicino. Doksorubicino klirensas plazmoje yra 8‑20 ml/min./kg ir jį daugiausiai lemia metabolizmas ir ekskrecija su tulžimi. Lėta eliminacija iš plazmos gali dar sulėtėti, sutrikus kepenų veiklai. Svarbią doksorubicino klirenso dalį sudaro jo virtimas daugeliu mažiau veiklių ar neveiklių metabolitų. 40‑50% suvartotos dozės per 7 paras išsiskiria su tulžimi ir išmatomis. Per inkstus per 5 paras išsiskiria tik palyginti nedidelė dalis (5‑10 %) suvartotos dozės.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Doksorubicino LD50 pelėms yra 21,9 mg/kg, žiurkėms – 12,5 mg/kg, šunims – apie 2 mg/kg. Vienkartinė dozė labiausiai pažeidžia kraujo ir limfos gamybos sistemas bei (ypač šunims) virškinimo traktą. Buvo tirtas pakartotinai vartojamų doksorubicino dozių toksinis poveikis žiurkėms, triušiams ir šunims. Šioms gyvūnų rūšims doksorubicinas labiausiai pažeidė kraujo ir limfos gamybos sistemas, virškinimo traktą, inkstus, kepenis bei lyties organus (ir patinų, ir patelių). Ūminio, poūmio ir lėtinio toksinio poveikio širdžiai tyrimai parodė, kad doksorubicinas sukelia kardiotoksinį poveikį visiems tirtiems laboratoriniams gyvūnams. Dauguma mutageniškumo tyrimų in vitro ir in vivo nustatyta, kad doksorubicinas sukelia genotoksinį poveikį, toksinį poveikį lyties organams, embriotoksinį poveikį žiurkėms ir triušiams, teratogeninį poveikį žiurkėms. Informacijos apie doksorubicino vartojimą gyvūnams perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nėra. Tyrimais su žiurkėmis nustatytas doksorubicino (kaip ir kitų antraciklinų bei daugelio kitų citotoksinių vaistų) kancerogeninis poveikis žiurkėms. Su šunimis atliktas doksorubicino vietinio vartojimo saugumo tyrimas parodė, kad jo ekstravazacija sukelia audinių nekrozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai:
Laktozė
Metilo parahidroksibenzoatas.

Tirpiklis:
Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Doksorubicino negalima maišyti su kitais vaistais.
Reikia vengti tirpalo kontakto su šarminiais tirpalais, kadangi pastarieji gali sukelti jo hidrolizę. Doksorubicino negalima maišyti su heparinu, kadangi tarp šių vaistų yra cheminis nesuderinamumas (iškrenta nuosėdų).

6.3 Tinkamumo laikas

Milteliai:
4 metai.

Praskiestą tirpalą laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje ne ilgiau kaip 24 val.arba 2 °C‑8 °C (šaldytuve) – ne ilgiau kaip 48 val. Saugoti nuo šviesos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Milteliai: Bespalvio stiklo buteliukas su guminiu kamščiu ir nuplėšiamu dangteliu.
Tirpiklis: Bespalvio stiklo ampulė.

Pakuotėje yra buteliukas, kuriame yra 10 mg doksorubicino hidrochlorido miltelių ir ampulė, kurioje yra 5 ml injekcinio vandens.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Miltelių paruošimas vartojimui į veną:
Miltelius reikia ištirpinti natrio chlorido tirpale ar injekciniame vandenyje. Buteliuko viduje yra neigiamas spaudimas. Kad sumažinti aerozolio susidarymą buteliuke skiedžiant, įduriant adatą reikalingas ypatingas atsargumas. Reikia vengti įkvėpti susidariusį aerozolį skiedimo metu. Ištirpus milteliams, gaunamas skaidrus raudonos spalvos tirpalas.

Vartojimas į veną:
Doksorubiciną reikia vartoti per vamzdelį infuzijomis į veną (atskiestą 0,9% natrio chlorido ar 5% gliukozės tirpalu) ne greičiau kaip per 3 min. ir ne ilgiau kaip 10 min., kad būtų mažesnis trombozės ir veninės ekstravazacijos pavojus. Tiesiogiai švirkšti nerekomenduojama dėl ekstravazacijos, kuri gali pasireikšti net ir kraujui ištekant atgal per adatą, pavojaus (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas į šlapimo pūslę:
Doksorubiciną reikia instiliuoti į šlapimo pūslę per kateterį ir laikyti šlapimo pūslėje 1‑2 val. Instiliuojant tirpalą, pacientui reikia apsiversti, kad užtikrinti geresnį pūslės gleivinės sąlytį su tirpalu. Kad vaistas neprasiskiestų šlapimu, pacientą reikia perspėti, kad 12 valandų iki instiliacijos negertų kitų skysčių. Pacientui reikia nurodyti, kad nusišlapintų pasibaigus instiliacijai.

Apsauginės priemonės:
Kadangi ši medžiaga yra toksiška, reikia laikytis sekančių darbo saugos rekomendacijų:

personalas turi būti gerai įgudęs ruošti šį vaistą ir su juo dirbti;
nėščioms moterims su šiuo vaistu dirbti negalima;
personalas, dirbantis su doksorubicinu, turi dėvėti apsauginius drabužius: akinius, chalatą, vienkartines pirštines ir kaukę;
vaistą skiesti reikia nustatytoje vietoje (geriausia aprūpintoje laminarinės oro srovės sistema). Paviršius, ant kurio dirbama, turi būti uždengtas vienkartiniu absorbuojančiu popieriumi su plastikine nugarėle;
visus daiktus, naudotus vaistui ruošti, vartoti ar valyti, įskaitant pirštines, reikia sudėti į labai pavojingoms atliekoms skirtus maišus ir sudeginti aukštoje temperatūroje;
išsipylusį ar prasisunkusį vaistą reikia apdoroti atskiestu natrio hipochlorito tirpalu, turinčiu 1 % chloro (geriausia pamirkyti), o paskui nuplauti vandeniu;
visas valymui naudotas medžiagas reikia sunaikinti kaip nurodyta aukščiau;
ant odos patekusį vaistą reikia nedelsiant nuplauti dideliu kiekiu vandens, vandeniu su muilu arba natrio bikarbonato tirpalu. Negalima odos trinti ir valyti;
jei vaisto pateko į akis, reikia atitraukti vokus ir ant pakenktos akies 15 min. gausiai pilti vandenį. Po to kreiptis į gydytoją;
nusimovus pirštines, rankas visuomet reikia nuplauti.