Paracetamolis SANITAS

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Paracetamolis SANITAS 500 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 500 mg paracetamolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. farmacinė FORMA

Tabletė.
Paracetamolis SANITAS tabletės yra baltos ir apvalios. Vienoje pusėje esanti vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Trumpalaikis karščiavimo mažinimas.
Silpno ir vidutinio stiprumo skausmo (pvz.: galvos, dantų, gerklės, raumenų, mėnesinių) malšinimas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Bendrieji medikamento dozavimo reikalavimai
Ūminį skausmą, karščiavimą paracetamoliu galima malšinti kas 4 ‑ 6 valandas arba prireikus, t.y. vartoti tik šiems simptomams atsiradus (priklauso nuo ligos pobūdžio). Jei skausmą ir/ar karščiavimą malšinantis poveikis išlieka ilgiau negu 6 valandas, intervalai tarp dozių vartojimo ilginami.
Reikia atsiminti, kad vaistas gali sukelti pavojingą nepageidaujamą poveikį (žr. 4.8. skyriuje), todėl šių tablečių reikia vartoti atsargiai, t.y. visais atvejais reikia skirti mažiausią veiksmingą paracetamolio dozę.
Užmiršus išgerti vieną dozę, ją reikia gerti tuojau pat, vėliau vaisto vartoti taip, kaip nurodyta. Dvigubą dozę gerti draudžiama.
Paracetamolio tablečių vartojant valgio metu, mažiau dirginamas virškinimo traktas. Tabletę reikia užgerti ne mažiau kaip 250 ml sulčių, pieno ar vandens, jų kramtyti negalima.

Paros dozė
Didžiausia leistina paracetamolio paros dozė suaugusiems yra 4 g (8 tabletės).

Dozės 18 metų ir vyresniems žmonėms
Įprastinė rekomenduojama vienkartinė dozė yra 500 mg. Per parą ją reikia gerti ne dažniau kaip kas 4 valandas.
Sunkiais atvejais, jeigu ligoniui labai skauda, jis labai karščiuoja arba ligos simptomai progresuoja, rekomenduojama skirti po 1 g (2 tabletės) kas 6 valandas per parą.
Jei vaisto savo nuožiūra reikia vartoti 10 parų arba ilgiau, rekomenduojama maksimali paros dozė – 2,5 g. Didžiausią paracetamolio paros dozę (4 g) ilgiau negu 10 dienų galima vartoti tik gydytojui nuolatos stebint paciento sveikatos būklę. Nurodytų dozių viršyti negalima.

Senyviems žmonėms
Vyresniems negu 65 metų ligoniams šio vaisto galima vartoti įprastinę paros dozę, tačiau, jeigu paracetamoliu bus gydoma ilgai, reikia skirti mažiausią veiksmingą, būtiną simptomų kontrolei, medikamento paros dozę.

Vaikams
Vienkartinę 500 mg paracetamolio dozę galima skirti ne jaunesniems kaip 6 metų amžiaus vaikams
Dozavimas 6 – 12 metų vaikams
Rekomenduojama gerti po 250‑500 mg paracetamolio kas 4-6 valandas. Didžiausia leistina paracetamolio paros dozė yra 2 g.
Vartojimo dažnis
Vaikams medikamento reikia vartoti reguliariai (ir naktį) kas 4-6 valandas. Net sunkiausiu atveju per parą negalima skirti daugiau kaip 4 vienkartinių vaisto dozių.
13 – 17 metų vaikams
Rekomenduojama gerti po vieną 500 mg paracetamolio tabletę kas 4 - 6 valandas.
Didžiausia leistina paracetamolio paros dozė šiems vaikams yra 4 g (8 tabletės).

Pacientams, kuriems nustatytas kepenų arba inkstų veiklos sutrikimas, sergantiems Žilbero sindromu, vaisto dozę reikia mažinti arba ilginti vartojimo intervalus.

Gydymo trukmė
Suaugusiam pacientui, savo nuožiūra mažinančiam padidėjusią kūno temperatūrą medikamento galima vartoti 3 paras, gerklės skausmą ‑ 2 paras, kitokį skausmą – ne daugiau negu 10 parų. Jei preparato reikia vartoti ilgiau arba ligos simptomai sunkėja, būtina pakartotinė gydytojo konsultacija.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Sunkus kepenų veiklos nepakankamumas.
Sunkus inkstų veiklos nepakankamumas.
Jaunesnis negu 6 metų pacientas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Žemiau nurodytais atvejais gydytojas šio vaisto gali skirti tik tada, kai yra įsitikinęs, kad gydomasis poveikis bus didesnis už galimą žalą.
Padidėjęs jautrumas acetilsalicilo rūgščiai ar kitiems nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo.
Sunki kepenų liga arba viruso sukeltas ūminis kepenų uždegimas.
Sutrikusi inkstų funkcija.
Įgimta bilirubinemija (Žilbero, arba Meulengrachto liga).
Alkoholizmas.
Gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės trūkumo sukelta hemolizinė anemija.
Ligonis senyvas, serga sunkia liga arba jeigu paciento širdies ir kraujagyslių sistemos veikla susilpnėjusi.

Nepageidaujamas poveikio galimybė mažėja, jei gydoma mažiausia veiksminga vaisto doze, būtina simptomų kontrolei ir trumpiausią laiką.

Kepenų veiklos sutrikimai
Vartojant paracetamolio didelėmis dozėmis (daugiau kaip 6 g suaugusiems žmonėms) bei ilgą laiką (ilgiau kaip 3 savaites) jo gali išsivystyti kepenų pažeidimas, nors anksčiau kepenų funkcijos sutrikimas pasireiškęs nebuvo.
Nustatyta, kad sergant lėtine kepenų liga paracetamolio skirti galima. Jo metabolizmas būna normalus. Tik labai sunkių ligų metu t½ trukmė gali pailgėti maždaug 75 %.
Todėl šiems ligoniams reikia nuolatos stebėti kepenų funkciją (ALT ir AST aktyvumą ir kt.) ir kaip galima trumpiau, skirti mažiausią veiksmingą medikamento dozę, būtiną simptomų kontrolei.
Tuo atveju, kai yra kepenų liga ir lėtinis alkoholizmas, gydymas paracetamoliu yra pagrįstas, kadangi kitokie NVNU yra susiję su gyvybei pavojingomis komplikacijomis. Tačiau visais minėtais atvejais dėl galimo kepenų pažeidimo, paracetamolio skirti reikia atsargiai.
Jeigu paracetamolio vartojama reguliariai (nors ir nedidelė dozė), gerti alkoholinių gėrimų draudžiama, nes didėja nepageidaujamo toksinio poveikio kepenims galimybė, ypač tuo atveju, jei sergama alkoholizmu.

Inkstų veiklos sutrikimai
Ar sergant lėtine inkstų liga įprastas paracetamolio vartojimas gali ją pasunkinti, duomenų nepakanka.
Jei inkstų funkcija susilpnėjusi arba vaisto vartojama ilgai ir didelę dozę, didėja nepageidaujamo poveikio galimybė. Tokiu atveju medikamento galima vartoti tik būtinu atveju.
Jeigu yra kitokių analgetikų sukeltas inkstų pažeidimas, paracetamolio vartoti draudžiama.
Paracetamolio terapinių dozių vartojimas, priešingai negu kitokių NVNU, nesukelia ūminio inkstų nepakankamumo, tačiau perdozavimo atveju ūminis inkstų nepakankamumas gali pasireikšti dėl kanalėlių nekrozės.

Nors paracetamolis slopina COX1 ir COX2 aktyvumą, tačiau žymiau nemažina antihipertenzinių arba skatinančių šlapimo išskyrimą vaistų veiksmingumo. Manoma, kad tai priklauso nuo mažesnio prostaglandinų sintezės slopinimo ir natrio sulaikymo, kuris pasireiškia vartojant vien tik paracetamolio.

Medikamentą būtina laikyti vaikams neprieinamoje ir nematomoje vietoje, taip, kaip nurodyta ant pakuotės!

Paracetamolio būtina vartoti tiksliai taip, kaip nurodyta. Negalima vartoti didesnių dozių arba ilgiau.

Pasibaigus ant pakuotės nurodytam tinkamumo laikui, preparato vartoti draudžiama.

Senyvo amžiaus žmonėms
Vyresniems negu 65 metų pacientams šio vaisto galima vartoti įprastinę paros dozę.
Vaisto jiems reikia skirti atsargiai, kadangi dėl su amžiumi susijusių inkstų, širdies ir kraujagyslių sistemos, kepenų funkcijos sutrikimų, jie yra jautresni paracetamolio poveikiui ir nepageidaujamas vaisto poveikis pasitaiko dažniau.
Minėtas poveikis gali atsirasti nesant jokių duomenų anamnezėje, bet kuriuo gydymo etapu, be įspėjamųjų požymių. Toks poveikis priklauso nuo vaisto dozės bei gali būti žymiai sunkesnis (žr. 4.8 skyrių).

Vaikams
Klinikinių tyrimų metu, paracetamolio vartojimo vaikams apribojimų nenustatyta. Vaisto dozavimas priklauso nuo amžiaus (žr. 4.2 skyrių).

Paciento, vartojančio paracetamolio, stebėjimas
Jei ligonis sirgęs ar šiuo metu serga kepenų liga, vaisto vartoja didelę dozę arba ilgiau negu 10 parų, būtina nuolatos stebėti kepenų fermentų (ALT ir AST) aktyvumą.

Virškinimo trakto sutrikimai
Vaistas yra gerai toleruojamas ir viršutinio virškinimo trakto pažeidimas pasireiškia labai retai, o toksinio poveikio nenustatyta (žr.4.8 skyrių). Dažniausiai pasireiškia virškinimo trakto dirginimas, apetito sumažėjimas. Šie sutrikimai pasireiškia vartojant didesnę paracetamolio dozę. Virškinimo trakto pažeidimo sunkumas nepriklauso nuo dozės.
Aprašyti sunkūs virškinimo trakto pažeidimai (išopėjimas, perforacija ar kraujavimas), tačiau ar juos galėjo sukelti paracetamolio vartojimas nenustatyta ir reikalingas tolimesnis tyrimas.
Laporte J. 1991 m., Langman M. 1983 m. ir 1994 m. duomenimis virškinimo trakto pažeidimai išopėjimo, perforacijos ar kraujavimo bendras dažnis per metus 40000-100000/100 mln. gyventojų. Mirtingumas per savaitę nuo šios komplikacijos 100 mln. vartojusių yra nuo 14 iki 63 atvejų.

Nepaisant to, preparato dozę rekomenduojama tinkamai parinkti ir gydyti kaip galima trumpiau ir rečiau.

Poveikis kraujui
Terapinės paracetamolio dozės trombocituose slopina tromboksano A2 sintezę (COX1 poveikis), tačiau kliniškai reikšmingo slopinimo dažniausiai nebūna.
Dažniausiai trombocitopenija pasireiškia nesunkaus perdozavimo metu dėl paracetamolio sulfato poveikio ir būna imuninės kilmės. Terapinės dozės trombocitopeniją sukelia labai retai.
Nedidelis minėtas poveikis trombocitams didina vaisto saugumą jo vartojant kartu geriamaisiais antikoaguliantais. Galima sąveika su varfarinu (žr. 4.5 skyriuje). Jeigu ligoniai kartu su geriamaisiais antikoaguliantais vartoja didesnę negu 2 g paracetamolio paros dozę būtina stebėti protrombino laiką.

Imuninės sistemos sutrikimai, kryžminis jautrumas
Paracetamolio metabolizmo metu atsiradę reaktyvūs dariniai gali veikti kaip haptenai ir sukelti alergines (padidėjusio jautrumo) reakcijas. Jos yra labai retos, o jų atsiradimo mechanizmas neaiškus. Žinomi pavieniai alerginio šoko atvejai, tačiau nustatyta, kad jį sukėlė ne paracetamolis, bet pagalbinės vaisto medžiagos. Ūminė dilgėlinė gali pasireikšti išgėrus vienkartinę bandomąją paracetamolio dozę.
Ligoniai, kurie yra alergiški aspirinui arba kitiems NVNU, gali būti nejautrūs paracetamoliui ir atvirkščiai. Paracetamolis sukelia dilgėlinę ligoniams, kurie gerai toleruoja aspiriną arba kitus NVnu. Astma gali atsirasti labai retai, ji gali pasireikšti, jei labai dažnai vartojama paracetamolio; tyrimų duomenys nepatikimi, kadangi kartu buvo vartota kitokių NVNU.
Didesnę klinikinę reikšmę turi paracetamolio poveikis ligoniams sergantiems astma ir jautriems acetilsalicilo rūgščiai. Jie dažniausiai gerai toleruoja paracetamolį, tačiau ne daugiau kaip 5 % tokių ligonių paracetamolio poveikis gali sukelti nedidelį bronchospazmą. Be to, paracetamolio sukeltas astmos pasunkėjimas būna lengvesnis negu sukeltas acetilsalicilo rūgšties ar kitokių NVNU, todėl galimą paracetamolio poveikį astmos pasunkėjimui ir atsargumo laipsnį vartojant paracetamolio nustato gydytojas.
Kryžminis jautrumas paracetamoliui ir kitokiems NVNU gali būti nustatytas tik provokacinių testų metu.
Anafilaksijos dažnis Van Der Klauw ir kt.1993 duomenimis per metus yra 369/100 mln. gyventojų. Mirtingumas per savaitę nuo šios komplikacijos 100 mln. vartojusių paracetamolio yra 0,1 atvejo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Paracetamolis yra metabolizuojamas kepenų fermentų citochromo P450 sistemos (žr. 5.2 skyrių).
Farmakokinetinė sąveika
Toliau aprašyta galima paracetamolio terapinių dozių ir kitų vaistų farmakokinetinės sąveika, tačiau ji nėra tiek reikšminga, kad reikėtų koreguoti dozę arba visai nutraukti paracetamolio ar kito vaisto vartojimą.
Medikamentai veikiantys vaisto absorbciją (greitinantys arba lėtinantys skrandžio išsituštinimą)
Toliau nurodytų medikamentų poveikis gali keisti t½ , Tmax, Cmax, ir AUC rodmenis. Metoklopramidas, natrio vandenilio karbonatas greitina paracetamolio absorbciją ir didina jo poveikį. Vaisto poveikis net 60 % mažina paracetamolio Tmax, tačiau bendrojo klirenso nekeičia.
Aktyvinta anglis, kolestiraminas, propantelinas, antidepresantai ir narkotiniai analgetikai lėtina skrandžio išsituštinimą bei paracetamolio absorbciją ir mažina poveikį.
Aktyvinta anglis, kolestiraminas vartojami pirmajai pagalbai paracetamolio perdozavimo atveju.
Narkotinių analgetikų poveikis gali trukdyti atsirasti paracetamolio terapinei koncentracijai plazmoje.

Medikamentai veikiantys vaisto metabolizmą
Jie sukelia poveikį 1 hepatinei metabolizmo fazei – citochromo CYP450 (CYP2E1) įzofermento sistemai ir 2 konjugacijos (gliukoronidų ir sulfatų susidarymo) fazei, keičia paracetamolio ir metabolito N - acetil-p benzochinono imino (NAPQI) kiekį.

Kepenų mikrosomų fermentų aktyvumą didinantys ir hepatotoksinį poveikį sukeliantys medikamentai
Tyrimų rezultatai apie kepenų mikrosomų fermentų aktyvumą didinančių medikamentų poveikio klinikinę svarbą yra nevienareikšmiai.
Rifampicinas, fenitoinas, karbazepinas arba fenobarbitalis
Nustatyta, kad šiems vaistams padidinus paracetamolio šalinimo greitį, medikamento konversija į NAPQI didėja ir hepatotoksinis poveikis pasireiškia nevisada. Tačiau tyrimų metu nustatyta, kad vartojant rifampicino, izoniazido ir paracetamolio pasireiškė hepatotoksinis poveikis. Gauti rezultatai yra nepatikimi, kadangi preparatai nuo tuberkuliozės patys gali sukelti hepatotoksinį poveikį.
Omeprazolas
Manoma, kad jo poveikis didinantis žmogaus hepatocitų CYP450 1A2 aktyvumą, gali didinti NAPQI susidarymą ir paracetamolio hepatotoksinį poveikį, tačiau klinikinių tyrimų metu minėtas poveikis nepasireiškė.
Karbamazepinas
Šis medikamentas yra CYP450 induktorius. Vaistas pats gali sukelti netikėtą hepatotoksinį poveikį. Ligonių nuo epilepsijos vartojančių karbazepino ar difenilhidantoino farmakokinetikos tyrimo metu buvo nustatytas padidintas NAPQI (paracetamolio ir merkapto šlapimo rūgšties metabolito) formavimasis. Kitų gerai kontroliuojamų tyrimų metu karbamazepinas paracetamolio metabolizmo pokyčių nesukėlė.
Difenilhidantoinas ir kiti vaistai nuo traukulių
Nepaisant neįtikimų pranešimų, kad šie medikamentai gali skatinti paracetamolio hepatotoksinį poveikį esant mažai vaisto koncentracijai plazmoje, kritinių literatūros apžvalgų metu nustatyta, kad difenilhidantoinas gali apsaugoti nuo paracetamolio hepatotoksinio poveikio. Be to, šių literatūros apžvalgų metu nustatyta, kad terapinės paracetamolio dozės nepriklausomai nuo to, ar vartojama vien tik paracetamolio, ar paracetamolio kartu su fermentų induktoriais, hepatotoksinio poveikio nesukelia.

Kepenų fermentų aktyvumo slopinimas
Pagrindinis paracetamolio metabolizmo ir šalinimo būdas kepenyse yra gliukurono ir sulfato rūgšties prijungimas.
Nors paracetamolis slopina N-acetiltransferazę, tačiau nepanašu, kad jis gali sukelti poveikį kitų vaistų farmakokinetikai.
H2 histamino receptorių antagonistai cimetidinas, ranitidinas
Buvo manoma, kad ranitidinas didina hepatotoksinį paracetamolio poveikį, nes vartojant kartu maždaug 1,6 karto didina AUC rodmenis, tačiau 1 val. po paracetamolio vartojimo paskyrus ranitidino, minėtas poveikis nepasireiškia. Tyrimų metu klinikinė paracetamolio ir cimetidino sąveikos svarba nenustatyta, nors poveikis farmakokinetikai yra.
Cisapridas
Nustatyta, kad vaistas didina paracetamolio Cmax ir mažina gliukuronido koncentraciją plazmoje.
Šie pokyčiai pasireiškė dėl galimo gliukoniltransferazės slopinimo, tačiau klinikinė sąveikos svarba nenustatyta.
Geriamieji kontraceptiniai preparatai
1 g paracetamolio dozė maždaug 22 % didina etinilestradiolio Cmax, nes paracetamolis konkurenciniu būdu slopina steroidinio žiedo sulfatacijos procesą, tačiau klinikinė sąveikos svarba nenustatyta.
Fentanilis
Teoriškai fentanilio ir paracetamolio sąveika įmanoma, nes fentanilį į norfentanilį metabolizuoja CYP3A4, tačiau tyrimų su žmogaus hepatocitais metu sąveika nepatvirtinta ir klinikinė jos svarba nenustatyta.
Preparatai nuo tuberkuliozės (izoniazidas, rifampicinas)
Nustatyta, kad izoniazido poveikis CYP450 pasireiškia dvejopai.
7 paras vartojant izoniazido ir paracetamolio hepatoksinio paracetamolio poveikio galimybė nedidėja, kadangi izoniazidas maždaug 70  mažina paracetamolio metabolizmą ir NAPQI susidarymą.
Kartu su paracetamoliu ilgai vartojama kartotinė izoniazido dozė aktyvuoja CYP450, tačiau hepatotoksinis poveikis gali pasireikšti tik nutraukus izoniazido vartojimą ir vaistui visiškai pasišalinus iš organizmo. Ši sąveika kliniškai nereikšminga, kadangi atsiradęs NAPQI kiekis bei jo hepatotoksinis poveikis nedidelis.
Gliutationo kiekis
Mažas gliutationo kiekis gali būti sergantiems ŽIV, lėtiniu hepatitu C, ciroze arba menkos mitybos ligoniams, tačiau Lauterburg 2001 literatūros apžvalgoje nustatyta, kad minėti teiginiai nėra patikimi, kadangi juos patvirtinantys tyrimai nebuvo tinkamai kontroliuojami.
Zidovudinas, sergantys ŽIV
Manoma, kad zidovudino vartojant kartu paracetamoliu, stiprėja toksinis abiejų medikamentų poveikis. Tyrimų metu nustatyta, kad paracetamolio metabolizmo zidovudinas nekeičia, nepatvirtintas ir kitas sąveikos mechanizmas, kad paracetamolis slopina zidovudino gliukoronido atsiradimą. Klinikinių tyrimų metu šios sąveikos reikšmė nenustatyta.
Tyrimų su sergančiais ŽIV metu nustatyta terapinis N-aceltilcisteino poveikis atstatant gliutationo kiekį.
Todėl manoma, kad šiems pacientams reikia vengti besaikio paracetamolio vartojimo, nors terapinės paracetamolio dozės kenksmingo poveikio neturėtų sukelti.

Farmakodinaminė sąveika

Manoma, kad svarbiausia paracetamolio farmakodinaminė sąveika yra su N-aceltilcisteinu, mažinanti hepatotoksinį paracetamolio poveikį.
N-aceltilcisteinas yra specifinis priešnuodis šalinantis paracetamolio sukeltą hepatotoksinį poveikį.
Geriamieji antikoaguliantai (varfarinas) ir kiti preparatai
Manoma, kad paracetamolis keičia tarptautinio normalizuoto santykio (INR) rodmenis, todėl jei jo reikšmė didesnė negu 4,0, didėja kraujavimo pavojus. Šie teiginiai buvo patvirtinti tyrimų su sveikais žmonėmis metu, tačiau minėti tyrimai metodologiškai buvo netinkami, todėl šiuo klausimu ir toliau diskutuojama.
Paracetamolio ir geriamųjų antikoaguliantų sąveikos mechanizmas neaiškus. Manoma, kad jame dalyvauja CYP1A2 ir CYP2C9, kurie skaldo abu varfarino izomerus. Tuo tarpu CYP1A2 metabolizuoja tik maždaug 10  paracetamolio, o CYP2C9, kuris yra pagrindinis varfarino metabolizme, paracetamolio metabolizme nedalyvauja.
Manoma, kad geriamųjų antikoaguliantų ir paracetamolio tarpusavio sąveikos būdas yra nesusijęs su CYP450A ir yra svarbus dar neatsakytas klausimas, nes šie vaistai vis dažniau skiriami kartu ir tai gali sukelti kraujavimo pavojų. Tokiems pacientams, vartojantiems kraujo krešėjimą mažinančių vaistų ir paracetamolio, reikia nuolat stebėti INR rodmenis.
Alkoholis
Lėtinio alkoholizmo atveju stiprėja paracetamolio hepatotoksinis poveikis.
Manoma, kad lėtinis alkoholizmas didina paracetamolio toksinio poveikio pavojų, kuris gali pasireikšti net vartojant terapines paracetamolio dozes, tačiau tiesioginis ryšys tarp piktnaudžiavimo alkoholiu ir dažnesnio paracetamolio hepatotoksinio poveikio, nenustatytas.
Tinkamų klinikinių tyrimų metu įrodyta, kad paracetamolio hepatotoksinis poveikis alkoholikams buvo sukeltas perdozavus vaisto, o terapinės paracetamolio dozes alkoholikams hepatotoksinio poveikio nesukelia.
Paracetamolio ir alkoholio sąveika yra sudėtinga. Lėtinis alkoholio vartojimas sukelia nedidelį, bet dvejopą poveikį CYP2E1 aktyvumui. Jeigu etanolio yra organizme jis slopina ir kartu didina minėto izofermento aktyvumą. Todėl manoma, kad etanolis slopindamas oksidacinį paracetamolio metabolizmą gali mažinti hepatotoksinį poveikį. Apsauginis poveikis baigiasi etanoliui pasišalinus iš organizmo, todėl laikas, kada buvo pavartotas etanolis ir paracetamolis yra labai svarbus faktorius.
Žmonėms lėtinis alkoholio vartojimas sukelia saikingą (du kartus didesnę) ir trumpalaikę CYP2E1 indukciją, o NAPQI kiekio padidėjimo nebūna. Paracetamolio ir alkoholio sąveika nėra specifiška kadangi žmonių organizme paracetamolio oksidacinis metabolizmas vyksta dalyvaujant CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 izofermentams.
Sergantys lėtiniu alkoholizmu gali būti jautresni paracetamolio hepatotoksiniam poveikiui dėl sumažėjusių gliutationo sintezės ir bendro jo kiekio.
Didesnio paracetamolio hepatotoksinio poveikio priežastys yra nevisiškai aiškios ir vyksta tolesnis jų tyrimas.
Kitokie NVNU, acetilsalicilo rūgštis bei salicilatai
Ilgai vartojant paracetamolio kartu su kitokiais NVNU, gali atsirasti analgetikų sukelta nefropatija, inkstų papilių nekrozė, kraujavimas iš inkstų arba šlapimo pūslės vėžys. Jeigu šie vaistai, vartojami kaip kitokių preparatų sudedamosios dalys, tokiu atveju jų vartoti galima labai trumpai ir negalima viršyti nustatytos kiekvieno medikamento paros dozės.
Diuretikai
Tyrimų metu paracetamolis nemažino antihipertenzinių arba šlapimo išskyrimą skatinančių vaistų veiksmingumo, tačiau vartojant paracetamolio ir NVNU derinio minėtas poveikis nustatytas 25-42 metų amžiaus moterims. Manoma, kad tai priklauso nuo mažesnio prostaglandinų sintezės slopinimo ir natrio sulaikymo, kuris pasireiškia vartojant vien paracetamolio.
Rūkymas
Pastebėta, kad rūkalių paracetamolio klirensas yra didesnis negu nerūkančių žmonių.
Mitybos būdas
Vegetarams vaisto klirensas yra mažesnis. Geriant daug kavos ir arbatos, paracetamolio klirensas gali didėti.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Pirmieji šeši mėnesiai
Ar vaisto nėštumo metu vartoti saugu, nežinoma. Paracetamolis prasiskverbia per placentą. Žmogaus vaisiaus kepenys pajėgia skaldyti paracetamolį, bet transformacija vyksta dešimt kartų lėčiau negu suaugusio žmogaus kepenyse (metabolizmas greitėja priklausomai nuo vaisiaus amžiaus).
Vaisto vartojimo saugumo tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta.
Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad prostaglandinai reikšmingi ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu sintezuojami COX2. Paracetamolio prostaglandinų sintezės slopinimas gali sukelti nepageidaujamą poveikį ovuliacijai, vaisingumui bei kiaušinėlio implantacijai.
Be to, nustatyta, kad prostaglandinų sintezės inhibitorių vartojimas didina prieš ir po kiaušinėlio implantacijos persileidimų ir embriofetalinio mirtingumo dažnį. Padidėjęs įvairių sklaidos sutrikimų, tame tarpe širdies ir kraujagyslių sistemos, dažnis nustatytas, organogenezės laikotarpiu šeriant gyvūnus prostaglandinų sintezės inhibitoriais.
Li D. 2003 tyrimų metu nustatyta, kad ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu vartojant prostaglandinų sintezės inhibitorių, išskyrus paracetamolio, didėja savaiminių abortų, galimybė. Todėl paracetamolio vartojimo saugumo arba žalingo poveikio motinai ar vaisiui ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu problemos sprendimui būtini gerai kontroliuojami palyginamieji su NVNU tyrimai. Dėl tokios priežasties pirmųjų šešių nėštumo mėnesių laikotarpiu paracetamolio vartoti nereikėtų, išskyrus atvejus, kada gydyti šiuo medikamentu yra būtina.

Paskutinieji trys mėnesiai
COX2 yra svarbi ir gimdymo pradžioje.
Šiuo laikotarpiu vartojami visi prostaglandinų sintezės inhibitoriai vaisiui gali sukelti:
kardiopulmoninį toksinį poveikį, t.y. priešlaikinį arterinio vaisiaus (Botalo) latako užsivėrimą bei plaučių hipertenziją.
inkstų disfunkciją, kuri gali progresuoti iki inkstų funkcijos nepakankamumo su oligohidroamnionu.
Vartojami nėštumui baigiantis visi prostaglandinų sintezės inhibitoriai motinai ir naujagimiui gali slopinti trombocitų agregaciją (terapinių paracetamolio dozių vartojimas trombocituose slopina tromboksano A2 sintezę (COX1 poveikis), tačiau kliniškai reikšmingo poveikio nebūna).

Vartojami gimdymo metu visi prostaglandinų neselektyvūs NVNU ir selektyvūs COX2 inhibitoriai gimdyvei gali slopinti gimdos susitraukimus, dėl to gimdymas gali prasidėti vėliau arba jo trukmė pailgėti (paracetamoliui toks poveikis paskutiniųjų trijų nėštumo mėnesių laikotarpiu nenustatytas).
Klinikinė paracetamolio vartojimo patirtis apie jo vaisiui sukeltą kardiopulmoninį toksinį poveikį ir inkstų disfunkciją yra maža.
2005 m. nustatyta, kad kūdikiams arba mokyklinio amžiaus vaikams, kurių motinos vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu dažnai vartodavo paracetamolio, didėja dusulio, net bronchinės astmos bei aukštesnio IgE lygio atsiradimo rizika. Šis preparato poveikis pasireiškia tik 1% minėtos populiacijos.
Vis dėlto pagrindinėse monografijose gydomųjų paracetamolio dozių nepageidaujamas poveikis nėštumo metu vaisiui ar nėščiajai nenurodomas. Pagal saugumą vartojant nėštumo metu 2002 m. JAV FDA vaistas priskirtas B kategorijai, todėl paracetamolis paskutiniųjų trijų nėštumo mėnesių laikotarpiu vartoti galima.

Žindymo laikotarpis
Paracetamolio išsiskiria į motinos pieną, tačiau ar žindomam kūdikiui jis gali būti pavojingas, nežinoma. Žindyvei išgėrus vienkartinę 500 mg paracetamolio dozę, didžiausia jo koncentracija (10-15 mikrogramų/ml) piene būna po 1 – 2 valandų, tačiau žindomų naujagimių šlapime nei paracetamolio, nei jo metabolitų nenustatyta. Medikamento pusinės eliminacijos laikas motinos piene yra 1,35 – 3,5 valandos.
Nepageidaujamo poveikio žindomam kūdikiui nepastebėta, todėl žindymo laikotarpiu paracetamolio vartoti galima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vartojant paracetamolio, minėto poveikio nepasireiškia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

„MedDRA“ dažnio apibūdinimai
Labai dažni (≥1/10)
Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)
Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100
Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)
Labai reti (<1/10 000).

Virškinimo trakto sutrikimai (žr. 4.4 skyrių)
Reti (< 1/10, >1/100)
Pykinimas, vėmimas, nemalonūs jutimai pilve arba pilvo skausmai, viduriavimas, meteorizmas, vidurių užkietėjimas.
Labai reti (<1/10 000) arba pavieniai atvejai
Sunkūs virškinimo trakto pažeidimai (išopėjimas, perforacija ar kraujavimas (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni (< 1/100, > 1/1000)
Klinikinių ir epidemiologinių tyrimų metu nenustatyta, kad vartojant paracetamolio gali pasireikšti nefropatija, įskaitant inkstų spenelių nekrozę ir intersticinį nefritą bei antrinį pielonefritą (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)
Toksinis poveikis kepenims (žr.4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai.
Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)
Odos paraudimas, galvos skausmas, prakaitavimas, hipotermija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai reti (<1/10 000)
Trombocitopenija, agranulocitozė.
Agranulocitozės dažnis per metus Kaufman D. 1991 duomenimis buvo maždaug 340/100 mln. gyventojų. Mirtingumas per savaitę nuo šios komplikacijos 100 mln. vartojusių yra 0,1.
Aplazinė anemija. Labai reti (<1/10 000)
Kaufman D. 1991 duomenimis jos dažnis per metus 200/100 mln. gyventojų. Mirtingumas per savaitę nuo šios komplikacijos 100 mln. vartojusių yra 0,6 atvejo.

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)
Odos bėrimas, dilgėlinė
Literatūroje aprašyti pavieniai paracetamolio sukelti sunkių anafilaksinių reakcijų (šoko ar Lajelio sindromo) atvejai.
Anafilaksijos dažnis Labai retas < 1/10000
Van Der Klauw ir kt.1993 duomenimis per metus yra 369/100 mln. gyventojų. Mirtingumas per savaitę nuo šių komplikacijos 100 mln. vartojusių yra 0,1 atvejo.

Nervų sistemos sutrikimai
Dažnis nežinomas
Galvos svaigimas, mieguistumas, nervingumas.

Kvėpavimo sistemos ir krūtinės ląstos sutrikimai
Gerklės deginimas, bronchų spazmas (analgetikų sukelta astma).

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai
Jeigu vaikams infuzuojama paracetamolio, gali pasireikšti hipotenzija. Dažnis nežinomas.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimas ir apsinuodijimas
Nustatyta, jei suaugęs žmogus per parą išgėrė 15 g ir daugiau paracetamolio, gali pasireikšti kepenų sunki hepatoceliularinė nekrozė, o pacientai, išgėrę 25g ar didesnę dozę, gali mirti dėl kepenų nepakankamumo. Kiek rečiau gali pasireikšti inkstų kanalėlių nekrozė.
Klinikiniai požymiai. Požymiai, susiję su paracetamolio perdozavimu, paprastai pasireiškia trimis fazėmis, tačiau lengvesniais atvejais jų gali ir nebūti.
1 fazė. Per pirmąsias 24 valandas po perdozavimo simptomai būna lengvi, ir pacientas gali nesikreipti į medikus pagalbos. Gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, prakaitavimas, blyškumas ir bendrasis negalavimas, tačiau centrinės nervų sistemos slopinimo, būdingo perdozavus kitų analgetikų, nėra.
2 fazė. Praėjus 24 ‑ 48 valandoms po perdozavimo, simptomai, pasireiškę pirmosios fazės metu, gali išlikti, tačiau būna sunkesni. Dėl kepenų pažeidimo pacientui gali skaudėti viršutinėje dešinėje pilvo srityje, šlapimo išskyrimas gali sumažėti dėl inkstų pažeidimo arba dėl dehidratacijos, kurią gali sukelti ilgas ligonio vėmimas.
Gali padidėti ALT ir AST bei bilirubino kiekis plazmoje, pailgėti protrombino ir iš dalies tromboplastino laikas. Pacientams, kurie pasveiksta, šie kepenų funkcijos sutrikimai išnyksta per 70 dienų.
3 fazė. Praėjus 3-5 dienoms po preparato perdozavimo, gali pasireikšti gelta, kraujo krešėjimo sutrikimas, hipoglikemija, nedidelė hipotenzija, hepatinė encefalopatija, inkstų nepakankamumas, kardiomiopatija, sunki acidozė dėl pieno rūgšties kaupimosi organizme ir ketozė dėl nesočiųjų riebalų rūgščių kaupimosi plazmoje.
Pacientams, kurių apsinuodijimo paracetamoliu eiga lengvesnė, būna centrinės kepenų skilties hepatocitų nekrozė. Sunkiais atvejais gali pasireikšti žaibinė kepenų, inkstų kanalėlių, miokardo skaidulų nekrozė ir riebalų infiltracija.
Perdozavimo gydymas
Vaisto perdozavus, ligonį reikia kuo skubiau guldyti į ligoninę.
Ligoninėje plaunamas skrandis arba vaikams rekomenduojama sukelti vėmimą. Kadangi paracetamolis tirpsta lėtai, daug jo virškinimo trakte būna praėjus net kelioms valandoms po perdozavimo. Skrandžio plovimas būtinas tuo atveju, jei kartu su paracetamoliu pacientas vartojo kitokių medikamentų, lėtinančių skrandžio ištuštinimą.
Kad paracetamolis absorbuotųsi plonosiose žarnose, ligoniui būtina su vandeniu sugirdyti 50 g aktyvuotos anglies miltelių, po to – vidurius laisvinančių preparatų žarnynui išvalyti.
Reikia nustatyti paracetamolio koncentraciją plazmoje, tačiau nelaukiant tyrimo rezultatų būtina tuoj pat sušvirkšti į veną N-acetilcisteino.
Pagrindinis priešnuodis, slopinantis paracetamolio toksinį poveikį žmogaus organizmui, yra N-acetilcisteinas.
Gydyti N ‑ acetilcisteinu būtina pradėti nedelsiant, įtarus jog paracetamolio perdozuota, nes kuo mažiau laiko praeina nuo preparato perdozavimo, tuo geresnis būna acetilcisteino, kaip priešnuodžio, poveikis.
Geriausi poveikio rezultatai būna, jei N ‑ acetilcisteino vartojama nepraėjus 10 ‑ 12 valandų nuo vaisto perdozavimo. N-acetilcisteiną, reikia leisti į veną.
Gali pasireikšti hepatotoksinis paracetamolio poveikis, todėl būtina stebėti vaisto koncentraciją serume. Jos dydis, nustatytas atitinkamais periodais nuo vaisto perdozavimo pradžios, rodo, ar galimas hepatotoksinis paracetamolio poveikis, jeigu jo koncentracija serume yra tokia pati arba didesnė (rodmenys pateikti lentelėje).

Laikas nuo perdozavimo pradžios (val.)
4
6
8
10
15
20
24
Vaisto koncentracija serume (mikrogramai/ml)
150
100
70
50
20
8
3,5

Jei per 24 valandas nuo perdozavimo pradžios pacientas nebuvo gydytas acetilcisteinu, paracetamolį šalinti iš organizmo reikia skubia kraujo dialize.
Praėjus 24val., 48 val. ir 96 val. nuo perdozavimo, būtina stebėti kepenų fermentų aktyvumą, protrombino indeksą ir bilirubino rodmenis. Jei po 96 valandų šie rodmenys yra normalūs, tolesnis jų stebėjimas nereikalingas ir galima daryti išvadą, kad toksinio paracetamolio poveikio kepenims nebus.
Jei būtina, reikia koreguoti širdies ir kraujagyslių bei inkstų sistemų veiklą, subalansuoti skysčių bei elektrolitų kiekį ir kt. Atsiradus kepenų nepakankamumui, skiriamas specifinis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Nervų sistemą veikiantys vaistai. Kiti analgetikai ir antipiretikai, anilidai, paracetamolis. ATC kodas ‑ N02B E01.

Skausmo mažinimas
Poveikio būdas nėra visiškai ištirtas, tačiau manoma, kad paracetamolis skausmą malšina dvejopai.
Medikamentas slopina prostaglandinų sintezę centrinėje nervų sistemoje ir kiek silpniau blokuoja skausmo atsiradimą periferijoje. Pastarasis poveikis priklauso nuo prostaglandinų ir kitokių biologiškai aktyvių medžiagų, kurios mechaninį arba cheminį periferinių nervinių skaidulų skausmo receptorių dirginimą padeda paversti skausmu, sintezės slopinimo.
Padidėjusios kūno temperatūros mažinimas
Temperatūros mažėjimas priklauso nuo paracetamolio centrinio poveikio pagumburio termoreguliacijos centrui, dėl to išsiplečia periferinės odos kraujagyslės, greitėja odos kraujotaka, prakaitavimas ir mažėja kūno temperatūra. Šis vaisto poveikis yra neaiškus. Jo metu gali būti slopinama prostaglandinų arba endogeninių pirogenų sintezė, dėl to mažėja kūno temperatūra.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasisavinimas
Išgerto paracetamolio farmakokinetika, pavartojus vienkartinę arba kartotinę dozę yra linijinė.
Pasisavinimas priklauso nuo pirminio vaisto metabolizmo kepenyse ir vartojamo maisto. Maistas, kuriame yra daug angliavandenių, lėtina vaisto pasisavinimą. Dalis absorbuoto paracetamolio suyra pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu, todėl 500 mg tabletės biologinis pasisavinimas yra maždaug 70 %. Į bendrinę kraujotaką patenkantis paracetamolio kiekis priklauso nuo išgertos dozės, pvz., išgėrus 2 g dozę, biologinis prieinamumas gali padidėti iki 90 %.
Daugiausia vaisto rezorbuojama plonojoje žarnoje pasyvios difuzijos būdu, todėl rezorbcijos apimtis priklauso nuo skrandžio išsituštinimo greičio. Manoma, kad plonosios žarnos sienelėje ne daugiau kaip 8 % išgerto vaisto dozės metabolizuojama. Nevalgiusiems sveikiems savanoriams Cmax (5-20 mkg/ml) plazmoje atsiranda maždaug po 1 val. (Tmax = 0,8-1,3 val.). Praėjus 8 val. plazmoje nustatomas tik nedidelis paracetamolio kiekis.
Žindyvei išgėrus vienkartinę paracetamolio dozę, po 1 – 2 valandų motinos piene būna didžiausia jo koncentracija (10-15 mg/ml).
Didesnė Cmax nustatyta 40 – 50 m. asmenims. Reikšmingai aukštesnė Cmax buvo moterims ovuliacijos ciklo geltonojo kūno ir folikulų fazės metu. Kai kurių vaistų poveikis pasisavinimui aprašytas 4.5 skyriuje. Pasisavinimas priklauso nuo kai kurių ligų poveikio: labai sumažėja sergant prievarčio susiaurėjimu, hipotiroidizmu, vyksta lėčiau celiakijos arba Krono ligos atveju ir gali padidėti negydytos tirotoksikozės metu.
Pasiskirstymas
Pasiskirstymo fazė trumpa. Paracetamolis tolygiai pasiskirsto organizmo audiniuose ir skysčiuose, prasiskverbia pro placentą ir išsiskiria į motinos pieną. Tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,9 - 1 l /kg kūno svorio. Jis nepriklauso nuo amžiaus ir kitų veiksnių, pvz. nekinta, jei nėra inkstų.

1 Lentelė. Kai kurie paracetamolio ir jo metabolitų farmakokinetikos rodmenys
(pagal P. Zapater 2004 m.)

Eil./Nr.
Farmakokinetikos
parametras
Sveiki žmonės
Kepenų funkcijos sutrikimas
Nedidelis ar vidutinis
Sunkus
Paracetamolis
1
AUC0-6(mg/val./l)
38,8 ± 4,3
64,6 ± 25
72,0 ± 18,5
2
Cmax (mg/l)
15,9 ± 3,5
20,9 ± 9,9
20,4 ± 7,0
3
Vd (l)
60,7 ± 5,7
52,5 ± 18,3
47,1 ± 18,0
4
Cl (ml/min.)
367,8 ± 62,5
182,0 ± 96,0
139,3 ± 60,4
5
t½ (val.)
2,0 ± 0,4
3,7 ± 1,3
4,0 ± 0,6
6
Vidutinis Tmax (val.)
1,0 (0,8-1,3)
0,8 (0,2-1,2)
0,7 (0,2-1,2)
Paracetamolio metabolitai
7
Gliukoronidai AUC0-6 (mg/val./l)
80,5 ± 9,5
109,7 ± 56,1
92,0 ± 39,5
8
Sulfatai AUC0-6 (mg/val./l)
28,3 ± 8,6
38,5 ± 1,8
33,3 ± 10,3
9
Gliukoronidai šlapime per parą (dozės %)
59,9 ± 4,2
57,1 ± 7,6
53,5 ± 7,4
10
Cisteinas ir merkapto šlapimo rūgštis šlapime per parą (dozės %)
9,7 ± 2,2
9,0 ± 2,8
9,2 ± 4,4

Regeneruotas paracetamolis šlapime per parą (dozės %)
1,2 ± 0,6
1,6 ± 1,2
1,0 ± 0,5

Jungimasis su baltymais
Žemas. Jeigu plazmoje vaisto koncentracija mažesnė negu 60 mkg/ml, mažiau kaip 5 % paracetamolio dozės jungiasi prie plazmos baltymų. Labai aukštos arba toksinės koncentracijos atveju jungimasis didėja nuo 8 iki 43 %. Manoma, kad ne daugiau 20 % paracetamolio dozės jungiasi su eritrocitais.

Biotransformacija
Maždaug 90  - 95 % terapinės paracetamolio dozės metabolizuojama kepenyse pirminiu būdu, prijungiant gliukurono, sulfato rūgšties bei cisteino grupes. Maždaug 5 - 10 % išgerto paracetamolio dozės oksidaciniu būdu metabolizuoja citochromo P450 (CYP2E1) įzofermentas. Šio proceso metu susidaro tarpinis metabolitas N - acetil-p benzochinono iminas (NAPQI), kuris įprastomis sąlygomis greitai detoksikuojamas redukuoto gliutationo ir konjuguojamas su cisteinu ir merkapto šlapimo rūgštimi, o paskui pašalinamas su šlapimu.
Pastarasis metabolizmo būdas greitai įsotinamas, jeigu ilgai vartojama didelė paracetamolio dozė arba jei yra kepenų nepakankamumas, vaisto perdozuojama. Tada NAPQI kiekis viršija intralastelinio gliutationo kiekį, NAPQI jungiasi prie hepatocitų, jie žūsta ir vystosi kepenų (hepatoceliuliarinė) nekrozė (žr. 4.4 ir 4.9 skyrių).

Pusinės eliminacijos laikas
Išgėrus vienkartinę dozę suaugusiems žmonėms, pusinės eliminacijos laikas nurodytas lentelėje. Jis gali pailgėti perdozavus vaisto.
Medikamento pusinės eliminacijos laikas motinos piene yra 1,35 – 3,5 valandos.

Didžiausio poveikio trukmė
Stipriausias poveikis tęsiasi 1 ‑ 3 valandas.

Poveikio laikas
Paracetamolio poveikis trunka 3 – 4 valandas

Šalinimas
Sveikų žmonių paracetamolio vidutinis inkstų klirensas yra 12 ml/min. (nuo5 iki 20 ml/min.).
Paracetamolio metabolitų šalinimas vyksta aktyvios glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdu, todėl gliukoronidų inkstų klirensas yra 130 ml/min., o sulfatų – 170 ml/min.
Per 24 val. 90 % paracetamolio dozės išsiskiria pro inkstus metabolitų pavidalu, daugiausia konjuguoto su gliukurono rūgštimi (60 ‑ 80 %) ir sulfato rūgštimi (20 ‑ 30 %). 3 % dozės šalinama nepakitusio medikamento pavidalu.
Hemodializės metu nepakitusio vaisto ir metabolitų šalinimo greitis yra 120 ml/min., hemoperfuzijos būdu – 200 ml/min.

Farmakokinetika ypatingoms populiacijoms

Naujagimiams, kūdikiams ir vaikams
Paracetamolio farmakokinetikos rodikliai kūdikių ir vaikų organizme yra panašūs kaip suaugusiųjų, tik pusinės eliminacijos laikas plazmoje jų yra truputį trumpesnis (1,5‑2 val.). Naujagimių plazmoje paracetamolio pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra ilgesnis negu kūdikių (apie 3,5 val.). Palyginus su suaugusiaisiais, iš naujagimių, kūdikių ir vaikų iki 10 metų organizmo reikšmingai mažiau paracetamolio išskiriama konjuguoto su gliukurono rūgštimi ir daugiau – konjuguoto su sulfato rūgštimi. Suminis paracetamolio ir jo metabolitų išskyrimas visoms amžiaus grupėms yra vienodas.
Inkstų nepakankamumas
Tyrimų metu nustatyta, kad paracetamolio terapinės dozės priešingai nei kiti neselektyvūs nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) nesunkina širdies ar inkstų nepakankamumo.
Širdies nepakankamumo pablogėjimas ar ūminis inkstų nepakankamumas pasireiškia jei vaisto perdozuojama ir vystosi kanalėlių nekrozė.
Duomenų apie paracetamolio Cmax ir t½ inkstų nepakankamumo atveju yra maža. Trijų studijų metu nustatyta, kad šie rodmenys sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu yra maždaug tokie patys kaip ir sveikų žmonių.
Nepaisant to preparato dozę rekomenduojama tinkamai parinkti, nes ligonių sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu, kuriems atliekama hemodializė paracetamolio gliukoronidų ir sulfatų koncentracija plazmoje būna didesnė 4 kartus negu normali.
Lyginant sveikų žmonių ir ligonių sergančių lėtiniu inkstų nepakankamumu farmakokinetikos rodmenis nustatyta, kad nuo 8 val. pailgėja paracetamolio ir jo metabolitų t½, mažėja bendrasis klirensas. Nustatyta paracetamolio metabolitų AUC priklausomybė nuo kreatinino koncentracijos plazmoje ir atvirkštinis ryšys su inkstų klirensu bei paracetamolio metabolitų kiekiu šlapime.
Kepenų ligos ir nepakankamumas
Paracetamolio plazmos t½ trukmė reikšmingai pailgėja, jei vystosi vaisto sukelta ūminė kepenų nekrozė. Jei t½ trunka daugiau negu 4 val. pasireiškia įvairaus sunkumo ūminė kepenų nekrozė. Sunkios hepatinės encefalopatijos, kuri būna mirtina, atveju t½ trunka daugiau negu 10 ar 12 val.
Lėtinių kepenų ligų, kurių metu kepenų funkcijos nepakankamumo nėra, t½ trukmė yra maždaug 2,43 ± 0,19 val. Sunkesniais kepenų ligų atvejais paracetamolio farmakokinetikos rodmenys pateikti lentelėje.
Senyvas amžius
Senyvas amžius neturi įtakos paracetamolio farmakokinetikai, įskaitant metabolizmą. Senyviems pacientams šio vaisto dozės koreguoti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Ūminis toksiškumas
LD50 šeriant: žiurkėms – 2404 mg/kg.

Kancerogeniškumas
Tyrimų su gyvūnais metu paracetamolio kancerogeniškumo nenustatyta. Tarptautinės vėžio tyrimo agentūros (IARC) vaistui suteikta 3 grupė, t.y. kancerogeniškumo duomenų žmogui ir gyvūnams nepakanka.
Seniai atlikti ir blogai suplanuoti ilgalaikiai paracetamolio kancerogeninio poveikio tyrimai su pelėmis ir žiurkėmis davė abejotinų rezultatų. Keliuose iš šių tyrimų buvo nurodoma, kad vartojant hepatotoksines paracetamolio dozes, padaugėjo kepenų ir tulžies pūslės auglių atvejų. Nacionalinės Toksikologijos Programos (JAV) mitybos tyrimai parodė, kad paracetamolis nedaro kancerogeninio poveikio, kai vartojamos hepatotoksinio poveikio nedarančios jo dozės (ne daugiau kaip 300 mg/kg kūno svorio per dieną).

Mutageniškumas ir ir genotoksiškumas
Paracetamolis nesukelia genų mutacijų nei bakterijoms, nei žinduolių ląstelėms. Tačiau yra paskelbta duomenų, aiškiai įrodančių, kad didelės paracetamolio dozės sukelia chromosomų pokyčius in vitro žinduolių ląstelėms (tai rodo, kad vartojant dideles dozes, panašūs pokyčiai gali atsirasti in vivo). Gauti duomenys nurodo tris galimus paracetamolio sukelto genotoksiškumo mechanizmus: 1) ribonukleotido reduktazės slopinimas; 2) citosominio ir intrabranduolinio Ca2+ kiekio padidėjimas; 3) DNR pažeidimas (po glutationo išeikvojimo). Visi mechanizmai apima ribines dozes. Tyrimų nustatyta, kad genotoksinį paracetamolio poveikį sukelia tokios vaisto dozės, kurios sukelia toksinį poveikį kepenims ir kaulų čiulpams, o terapinės dozės nesukelia net ribinio genotoksiškumo. Paracetamolio kiekis, kuris patenka į ląstelę, vartojant terapinę vaisto dozę paveldimų pakitimų žmogui nesukelia.
Paracetamolio mutageniškumo tyrimų metu (Ames testas su Salmonella TA98, TA100, TA1535, TA1537 ir TA1538 padermėmis), mutageninio poveikio nenustatyta.

Poveikis vaisingumui, teratogeniškumas
Manoma, kad vaistai slopinantys ciklooksigenazės aktyvumą ir prostaglandinų sintezę, dėl poveikio ovuliacijai gali mažinti vaisingumą. Ar nedidelis paracetamolio poveikis slopinantis ciklooksigenazės aktyvumą ir prostaglandinų sintezę yra pakankamas mažinti vaisingumą nėra duomenų.
Nustatyta, kad didelės paracetamolio dozės gali sukelti gyvūnų sėklidžių atrofiją ir sumažinti spermatogenezę. Ar toks poveikis galimas žmonėms, nežinoma.
Tyrimų metu su pelėmis paracetamolio teratogeniniškumo nenustatyta.
Nedidesnė negu 1430 mg/kg kūno svorio/paracetamolio paros dozė, kuria buvo šeriamos pelės, buvo neteratogeniniška.
Nedidesnė kaip 250 mg/kg kūno svorio paracetamolio paros dozė, kuri 8-19 parą buvo šerta vaikingoms žiurkėms, nesukėlė intrauterininio vados vystymosi sutrikimo. teratogeninio poveikio nepastebėta.
Tyrimų su žiurkėmis metu, nustatyta, kad vienkartinė (1000 mg/kg ) geriamoji paracetamolio dozė, kuri 21 parą buvo šerta vaikingoms žiurkėms, ir vienkartinė (20 mg/kg ) paracetamolio dozė 125 parą į raumenis suleista avims, gali sukelti priešlaikinį arterinio vaisiaus (Botalo) latako užsivėrimą.
Žiurkių patinams 70 parų šertiems 500 mg/kg kūno svorio/paracetamolio paros doze, reikšmingai sumažėjo sėklidžių svoris. 765 mg/kg kūno svorio paracetamolio paros dozė, kuria žiurkių patinai, buvo šerti 100 parų sukėlė gyvūnų sėklidžių atrofiją.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Pregelifikuotas krakmolas
Želatina
Kalcio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinė plokštelė (aliuminis/PVC), kurioje yra 10 tablečių.
Kartono dėžutė, kurioje yra 10 arba 20 tablečių ir pakuotės lapelis.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti.

Specialių reikalavimų nėra.