Detrusitol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Detrusitol 1 mg dengtos tabletės
Detrusitol 2 mg dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tabletėje su apvalkalu yra 1 mg arba 2 mg tolterodino L-tartrato (atitinkamai 0,68 mg arba 1,37 mg tolterodino).

3. FARMACINĖ FORMA

Dengta tabletė

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Detrusitol vartojamas per dideliam šlapimo pūslės aktyvumui mažinti, kai staiga norisi šlapintis, kai yra dažnas šlapinimasis arba toks šlapimo nelaikymas, kai staiga norisi šlapintis ir nepavyksta susilaikyti.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems
Rekomenduojama dozė – 2 mg du kartus per dieną, išskyrus pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi (jiems rekomenduojama vartoti 1 mg du kartus per dieną). Jei pasireiškia varginantis šalutinis poveikis, dozę galima sumažinti ir vartoti du kartus per dieną po 1 mg.
Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu vartoti šį vaistą vaikams, todėl, kol atsiras daugiau informacijos, jiems šio vaisto skirti nerekomenduojama.
Vaikams
Detrusitol veiksmingumas vaikams nustatytas nebuvo, todėl skirti Detrusitol vaikams nerekomenduojama.

4.3. Kontraindikacijos

Šlapimo susilaikymas.
Nekontroliuojama uždaro kampo glaukoma.
Sunkioji miastenija.
Padidėjęs jautrumas tolterodinui ar pagalbinėms medžiagoms.
Sunkus opinis kolitas.
Toksinis gaubtinės žarnos išsiplėtimas.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tolterodiną reikėtų vartoti atsargiai:
jei yra kliniškai reikšminga nutekamųjų šlapimo pūslės takų obstrukcija ir šlapimo susilaikymo pavojus;
pacientams, sergantiems obstrukcinėmis virškinimo trakto ligomis, pavyzdžiui, prievarčio stenoze;
pacientams, sergantiems inkstų ligomis;
pacientams, sergantiems kepenų ligomis (dozė turėtų būti ne didesnė kaip 1 mg du kartus per dieną);
pacientams, sergantiems autonomine neuropatija;
jei yra stemplės angos išvarža;
pacientams, kartu vartojantiems vaistus, kurie stipriai slopina CYP3A4, pavyzdžiui, eritromiciną, klaritromiciną, ketokonazolį, itrakonazolį ar mikonazolį (tolterodino dozė turėtų būti ne didesnė kaip 1 mg du kartus per dieną).
Prieš skiriant šio vaisto, reikia apsvarstyti, ar nėra organinės priverstinio ar dažno šlapinimosi priežasties.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojant kitus vaistus, turinčius antimuskarininių savybių, gali sustiprėti tolterodino gydomasis ir nepageidaujamas poveikiai. Kartu vartojami muskarino receptorių agonistai gali susilpninti tolterodino poveikį. Tolterodinas gali silpninti prokinezinių vaistų, pavyzdžiui, metoklopramido ar cizaprido poveikį virškinimo traktui (stemplės rauko spaudimo didinimą, virškinimo trakto koordinacijos pagerėjimą).

Galima farmakokinetinė tolterodino sąveika su kitais vaistais, kuriuos metabolizuoja citochromo P450 izofermentai CYP2D6 ar CYP3A4, arba tais, kurie šiuos fermentus slopina. Vis dėlto, kartu vartojant fluoksetiną (šis vaistas stipriai slopina CYP2D6 ir metabolizuojamas į norfluoksetiną, kuris slopina CYP3A4), suminė neprisijungusio tolterodino ir 5-hidroksimetilo metabolito (šio metabolito poveikio stiprumas yra toks pats kaip tolterodino) ekspozicija padidėja nedaug. Dėl viso to klinikiškai reikšmingos sąveikos nepasireiškia.

Kartu vartojamas ketokonazolis (stipresnis CYP3A4 inhibitorius) lėtai metabolizuojančių asmenų organizme sukelia ploto po tolterodino pusiausvyrinės koncentracijos, priklausomai nuo laiko, kreive (AUC) padidėjimą 2,2 karto. Atsižvelgiant į tai, pacientai, vartojantys vaistus, kurie stipriai slopina CYP3A4, pavyzdžiui, makrolidų grupės antibiotikus (eritromiciną ar klaritromiciną) arba antigrybelinius (ketokonazolį, itrakonazolį ar mikonazolį) tolterodiną turėtų vartoti du kartus per dieną po 1 mg.

Tolterodino sąveikos su varfarinu ar sudėtiniais geriamaisiais kontraceptikais (etinilestradiolio ir levonorgestrelio deriniu) klinikiniai tyrimai neparodė.

Su metabolizmui tirti vartojamais vaistais atliktas klinikinis tyrimas neparodė, kad tolterodinas slopintų CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 ar CYP1A2.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščios moterys klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo. Su nėščiomis pelėmis atlikti tyrimai parodė, kad didelės šio vaisto dozės mažina gimimo svorį, sukelia embrionų žuvimą ir didina apsigimimų dažnį. Kol nebus gauta daugiau informacijos, nėščių moterų nereikėtų gydyti tolterodinu.
Vaisingo amžiaus moterims tolterodino galima skirti tik kartu su atitinkamais kontraceptikais.
Žindyvėms tolterodino nereikėtų vartoti, kadangi nieko nežinoma apie šio vaisto išsiskyrimą į motinos pieną.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šis vaistas gali sutrikdyti akomodaciją ir turėti įtakos reakcijos greičiui, todėl gali sumažėti gebėjimas vairuoti transporto priemones ir dirbti su technika.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Tolterodinas gali sukelti lengvų ar vidutinio stiprumo antimuskarininių poveikių, pavyzdžiui, burnos džiūvimą, dispepsiją ir ašarų išsiskyrimo sumažėjimą.

Nepageidaujami poveikiai suskirstyti pagal „MedDRA“ dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: burnos džiūvimas, parestezija.
Reti: konfūzija.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: dispepsija, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, flatulencija, vėmimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni: galvos skausmas.
Nedažni: krūtinės skausmas.

Akių sutrikimai
Dažni: kseroftalmija.
Nedažni: akomodacijos sutrikimas.

Psichikos sutrikimai
Dažni: somnolencija, nervingumas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Reti: šlapimo susilaikymas.

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti: alerginės reakcijos.

Vaikams
Dviejuose III fazės, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose tyrimuose su pacientais vaikais, trukusiuose ilgiau nei 12 savaičių, dalyvavo 710 vaikų. Jų metu nustatyta, kad šlapimo takų infekcijų, viduriavimo ir neįprasto elgesio atvejų tolteroidino grupėje buvo daugiau nei placebo grupėje (t.y. šlapimo takų infekcijų (tolteroidino grupėje – 6,8%, placebo grupėje – 3,6%), viduriavimo (tolteroidino grupėje – 3,3%, placebo grupėje – 0,9%), neįprasto elgesio (tolteroidino grupėje – 1,6%, placebo grupėje – 0,4%)) (žr. 5.1 skyrių).

4.9. Perdozavimas

Didžiausia savanoriams skirta tolterodino L-tartrato vienkartinė dozė – 12,8 mg. Sunkiausi pastebėti nepageidaujami poveikiai – akomodacijos ir šlapinimosi sutrikimai.
Perdozavus tolterodino, reikia plauti skrandį ir duoti aktyvuotosios anglies. Simptomai šalinami kaip nurodyta žemiau.
Stiprūs centriniai anticholinerginiai poveikiai, pavyzdžiui, haliucinacijos ir stiprus sujaudinimas – gydomi fizostigminu.
Traukuliai ar stiprus sujaudinimas – gydomi benzodiazepinais.
Kvėpavimo nepakankamumas – daromas dirbtinis kvėpavimas.
Tachikardija – šalinama  blokatoriais.
Šlapimo susilaikymas – kateterizuojama.
Midriazė – į akis lašinama pilokarpino ir (ar) pacientas perkeliamas į tamsų kambarį.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

ATC kodas G04BD07
Tolterodinas yra konkurencinio veikimo specifinis muskarino receptorių antagonistas, kuris in vivo šlapimo pūslę veikia stipriau negu seilių liaukas. Vieno metabolitų (5-hidroksimetilo darinio) farmakologinių poveikių pobūdis panašus į nepakitusio tolterodino. Ekstensyviai metabolizuojančių asmenų organizme šis metabolitas turi reikšmingos įtakos gydomajam poveikiui (žr. skirsnyje 5.2.).
Galima tikėtis, kad gydomasis poveikis turėtų pasireikšti per keturias savaites.
Detrusitol, vartojamo du kartus per dieną po 2 mg, efektas po 4 ir 12 savaičių, palyginus su placebu (apibendrinti duomenys). Nurodyti absoliutiniai ir santykiniai (palyginus su baziniais rodikliais) pokyčiai.

4 savaičių trukmės tyrimas
12 savaičių trukmės tyrimas
Stebimas rodiklis
Detrusitol
2  2 mg
Placebas
Statistinė reikšmė (palyginus su placebu)
Detrusitol
2  2 mg
Placebas
Statistinė reikšmė (palyginus su placebu)
Šlapinimųsi skaičius per 24 val.
-1,6 (-14%)
n392
-0,9 (-8%)
n189
*
-2,3 (-20%)
n354
-1,4 (-12%)
n176
**
Šlapinimo nelaikymo epizodų skaičius per 24 val.
-1,3 (-38%)
n288
-1,0 (-26%)
n151
-
-1,6 (-47%)
n299
-1,1 (-32%)
n145
*
Vidutinis vieno pasišlapinimo tūris (ml)
+25 (+17%)
n385
+12 (+8%)
n185
***
+35 (+22%)
n354
+10 (+6%)
n176
***
Pacientų, kuriems šlapinimosi sutrikimai išnyko ar tapo minimalūs, skaičius
-16 %
n394
7 %
n190
**
-19 %
n356
15 %
n177
-
“-“ – statistinės reikšmės neturi; * – p  0,05; ** – p  0,01; *** – p  0,001.

Vaikai
Detrusitol veiksmingumas vaikams nustatytas nebuvo. Dviejų III fazės, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų, dvigubai aklų tyrimų metu, vaikams 12 savaičių buvo skiriama tolteroidino pailginto atpalaidavimo kapsulių. Iš viso tyrimuose dalyvavo 710 pacientų (tolteroidino grupėje - 486, placebo grupėje – 224), 5‑10 metų amžiaus vaikų, kuriems diagnozuotas padažnėjęs šlapinimasis arba toks šlapimo nelaikymas, kai staiga norisi šlapintis ir nepavyksta susilaikyti. Statistiškai patikimo šlapimo nelaikymo atvejų per savaitę kiekio sumažėjimo, lyginant su buvusiu tyrimo pradžioje, tarp abiejų pacientų grupių nustatyta nebuvo (žr. 4.8 skyrių).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Tolterodinas greitai rezorbuojasi. Išgėrus šio vaisto, tiek tolterodino, tiek jo 5-hidroksimetilo metabolito didžiausia koncentracija serume susidaro po 1-3 val. Didinant dozę nuo 1 mg iki 4 mg, didžiausia tolterodino ir minėtojo metabolito koncentracija serume proporcingai didėja. Daugiausia tolterodino metabolizuojama katalizuojant polimorfiniam fermentui CYP2D6 (susidaro farmakologiškai aktyvus 5-hidroksimetilo metabolitas). Sisteminis tolterodino serumo klirensas ekstensyviai metabolizuojančių asmenų organizme yra maždaug 30 l/val., terminalinis pusperiodis – 2-3 val. 5-hidroksimetilo metabolito pusperiodis – 3-4 val. Lėtai metabolizuojančių asmenų organizme (jiems yra CYP2D6 stygius) tolterodiną dealkilina CYP3A izofermentai, todėl susidaro N-dealkilintas tolterodinas (įtakos klinikiniam poveikiui jis neturi). Dėl mažesnio nepakitusio tolterodino klirenso ir trumpesnio pusperiodžio (jis yra maždaug 10 val.) lėtai metabolizuojančių asmenų organizme susidaro maždaug 7 kartus didesnė tolterodino koncentracija, o 5-hidroksimetilo metabolito koncentracijos nustatyti nepavyksta. Dozuojant ta pačia tvarka, plotas po neprisijungusio tolterodino koncentracijos, priklausomai nuo laiko, kreive (ekspozicija) lėtai metabolizuojančių asmenų organizme yra panašus į plotą po suminės neprisijungusio tolterodino ir 5-hidroksimetilo metabolito koncentracijos, priklausomai nuo laiko, kreive (ekspozicija) asmenims, kurių organizme CYP2D6 aktyvumas normalus. Šio vaisto vartojimo saugumas, toleravimas ir klinikinis poveikis yra panašūs, nepriklausomai nuo fenotipo. Pusiausvyrinė koncentracija susidaro per dvi dienas.

Tolterodino absoliutus biologinis prieinamumas lėtai metabolizuojančių asmenų organizme (t.y. kai trūksta CYP2D6) yra 65 proc., o ekstensyviai metabolizuojančių asmenų (daugumos pacientų) organizme – 17 proc.

Maistas neturi įtakos suminei neprisijungusio tolterodino ir aktyvaus 5-hidroksimetilo metabolito ekspozicijai ekstensyviai metabolizuojančių asmenų organizme, nors, vartojant valgio metu, susidaro didesnė tolterodino koncentracija. Nereikėtų tikėtis, kad lėtai metabolizuojančių asmenų organizme būtų šiuo požiūriu kliniškai reikšmingų ypatumų.

Daugiausia tolterodino ir 5-hidroksimetilo metabolito prisijungia prie 1 rūgščiojo glikoproteino (orosomukoido). Neprisijungusi frakcija sudaro atitinkamai 3,7 proc. ir 36 proc. Tolterodino tariamasis pasiskirstymo tūris yra 113 l. Po [14C] žymėtojo tolterodino vartojimo maždaug 77 proc. radioaktyvumo randama šlapime ir maždaug 17 proc. – išmatose. Mažiau kaip 1 proc. dozės išsiskiria nepakitusio vaisto ir maždaug 4 proc. – 5-hidroksimetilo metabolito pavidalu. Karboksilinto metabolito kiekis šlapime sudaro 51 proc., atitinkamo dealkilinto metabolito – 29 proc.
Neprisijungusio tolterodino ir 5-hidroksimetilo metabolito ekspozicija kepenų ciroze sergančių pacientų organizme būna maždaug du kartus didesnė.

Vaikai
Veikliosios dalies ekspozicija skaičiuojant vieno miligramo dozei suaugusiems ir paaugliams yra panaši. Vidutinė veikliosios dalies ekspozicija skaičiuojant vieno miligramo dozei 5-10 metų amžiaus vaikams yra du kartus didesnė nei suaugusiems (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Farmakologinių toksiškumo, genotoksiškumo, kancerogeniškumo ir vartojimo saugumo tyrimų metu kliniškai reikšmingų reiškinių nenustatyta, išskyrus susijusius su vaisto farmakologiniu poveikiu.
Skiriant šio vaisto didelėmis dozėmis nėščioms pelėms, pastebėtas gimimo svorio sumažėjimas, embrionų žuvimas ir apsigimimų skaičiaus padidėjimas. Esant 9-50 kartų didesnei sisteminei ekspozicijai negu žmonėms, vartojantiems šį vaistą didžiausiomis rekomenduojamomis dozėmis, jokių poveikių nenustatyta (sisteminė ekspozicija buvo nustatoma pagal neprisijungusio tolterodino ir 5-hidroksimetilo metabolito didžiausią koncentraciją bei plotą po jų koncentracijos, priklausomai nuo laiko, kreive).
Esant didelei tolterodino ar pagrindinio jo metabolito koncentracijai (50-100 kartų didesnei negu terapinė), šunims pastebėtas nedidelis QT intervalo prailgėjimas. Plačių ir įvairias pacientų grupes apėmusių klinikinių tyrimų metu, skiriant Detrusitol rekomenduojamomis dozėmis, QT intervalo prailgėjimo nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis
Mikrokristalinė celiuliozė
Kalcio vandenilio fosfato dihidratas
Karboksi metil krakmolo B natrio druska
Magnio stearatas
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas.

Apvalkalas
Hipromeliozė
,Mikrokristalinė celiuliozė
,Stearino rūgštis
Titano dioksidas

6.2. Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3. Tinkamumo laikas

24 mėnesiai.

6.4. Specialiosios laikymo sąlygos

Nėra.

6.5. Pakuotė ir jos turinys

Lapeliai iš polivinilchloridinės-polivinilidenchloridinės ir aliumininės folijos su polivinilidenchloridiniu apvalkalu arba plastikiniai polietileniniai indeliai su užsukamais polipropileniniais dangteliais.
6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nėra.