Puri-Nethol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Puri-Nethol 50 mg tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje tabletėje yra 50 mg merkaptopurino.

Pagalbinės medžiagos:
Kiekvienoje tabletėje yra 59 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Tabletė
Šviesiai geltonos spalvos, apvalios, abipus išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje virš vagelės yra raidės GX, apačioje EX2, o kita pusė lygi.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Ūminės limfoleukemijos gydymas.
Ūminės mieloleukemijos gydymas.
Lėtinės mieloleukemijos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Skiriamas gerti.

Dozavimas suaugusiems žmonėms ir vaikams
Įprastinė pradinė dozė suaugusiems žmonėms ir vaikams yra 2,5 mg/kg kūno svorio per parą, arba 50–75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą, tačiau dozė ir gydymo trukmė priklauso nuo kitų, kartu su Puri-Nethol vartojamų citotoksinių vaistų ir jų dozės.

Dozė turėtų būti kruopščiai parenkama kiekvienam pacientui.
Puri-Nethol vartojamas ūminei leukemijai gydyti, kartu su įvairiais kitais vaistais. Smulkesnės informacijos galima rasti literatūroje.

Dozavimas senyvo amžiaus žmonėms
Specialių vaisto poveikio senyvo amžiaus žmonėms tyrimų nebuvo atlikta, tačiau šiems ligoniams rekomenduojama stebėti inkstų bei kepenų funkciją, ir, jei yra koks nors pažeidimas, Puri-Nethol dozę reikia mažinti.

Dozavimas esant inkstų pažeidimui
Esant inkstų pažeidimui, Puri-Nethol dozę reikia mažinti.

Dozavimas sutrikus kepenų funkcijai
Sutrikus kepenų funkcijai, Puri-Nethol dozę reikia mažinti.

Pastaba
Kai kartu su 6-merkaptopurinu vartojamas Zyloric (alopurinolis), būtina skirti tik ketvirtadalį 6-merkaptopurino, nes Zyloric (alopurinolis) mažina 6-merkaptopurino katabolizmo greitį.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Atsižvelgiant į indikacijų svarbą, absoliučių kontraindikacijų nėra.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Puri-Nethol yra veiksmingas citotoksinis preparatas, todėl jo galima vartoti tik prižiūrint gydytojui, turinčiam gydymo šiuo preparatu patirties.

Pacientams, kuriems yra sutrikęs imuninis atsakas, imunizacija gyvomis vakcinomis gali sąlygoti infekcinę ligą. Todėl šiuos ligonius vakcinuoti gyvomis vakcinomis nerekomenduojama.

Saugus Puri-Nethol 50 mg tablečių vartojimas: žr. 6.6 skyrių..

Paciento stebėjimas:
Puri-Nethol tabletės slopina kaulų čiulpus, todėl vystosi leukopenija, trombocitopenija, kiek rečiau – anemija. Bendra kraujo sudėtis remisijos indukcijos metu turi būti tiriama kiekvieną dieną, hematologinius rodiklius reikia stebėti palaikomojo gydymo metu.

Kadangi leukocitų ir trombocitų kiekis nutraukus vaisto vartojimą ir toliau mažėja, todėl pirmą kartą pastebėjus per didelį jų sumažėjimą, gydymą reikia tuoj pat nutraukti.

Kaulų čiulpų slopinimas praeina, jeigu Puri-Nethol vartojimas nutraukiamas pakankamai anksti.
Ūminės mieloleukemijos remisijos indukcijos metu ligoniams dažnai gali pasireikšti reliatyvi kaulų čiulpų aplazija, todėl yra labai svarbu taikyti tinkamą palaikomąjį gydymą.

Yra žmonių turinčių paveldimą fermento tiopurino metiltransferazės (TPMT) gamybos organizme nepakankamumą. Šie žmonės yra ypač jautrūs 6-merkaptopurino kaulų čiulpus slopinančiam poveikiui. Pradėjus gydymą Puri-Nethol, tokiems žmonėms greitai nuslopinami kaulų čiulpai. Šis poveikis pasunkėja, kai kartu su Puri-Nethol skiriama vartoti vaistų, kurie slopina TPMT, pvz., olsalazino, mesalazino ar sulfasalazino. Pacientams vartojusiems 6-merkaptopurino kartu su kitais citotoksiniais preparatais, aprašomas taip pat galimas ryšys tarp sumažėjusio TPMT aktyvumo ir antrinės leukemijos ir mielodisplazijos (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriose laboratorijose galima nustatyti TPMT nepakankamumą, nors šiuo tyrimu sunkaus toksinio poveikio rizika parodoma ne visiems pacientams. Todėl atidus kraujo ląstelių skaičiaus sekimas yra būtinas.

Puri-Nethol daro hepatotoksinį poveikį, todėl gydymo metu kas savaitę turi būti atliekami kepenų funkcijos tyrimai. Pacientų, kurie serga kepenų liga arba vartoja hepatotoksiškai veikiančių vaistų, sveikatos būklę rekomenduojama stebėti dar dažniau. Svarbu paaiškinti ligoniui, kad nedelsiant nutrauktų Puri-Nethol vartojimą, jei atsirastų geltos simptomų.

Kai remisijos indukcijos metu prasideda greitas ląstelių irimas, reikia stebėti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje ir šlapime, nes gali išsivystyti hiperurikemija ir (arba) hiperurikozurija bei atsirasti nefropatijos pavojus.

Kryžminis atsparumas paprastai yra tarp 6-merkaptopurino ir 6-tioguanino. 6-merkaptopurino dozę gali reikėti mažinti, jei šis vaistas vartojamas kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis
Ligoniams, sergantiems leukemija bei hipernefroma, ir gavusiems nenurodytą 6-merkaptopurino dozę, bei ligoniams sergantiems lėtine inkstų liga bei vartojusiems 0,4–10 mg/kg kūno svorio 6-merkaptopurino paros dozę, leukocituose pastebėta padidėjusi chromosomų aberacija.

Atsižvelgiant į tai, kad 6-merkaptopurinas veikia ląstelių DNR, jis yra potencialiai kancerogeniškas, todėl jo vartojant reikia atsižvelgti į galimą kancerogeninio poveikio pavojų.

Buvo aprašyti du atvejai, kai pacientams, kurie buvo gydyti 6-merkaptopurino kartu su kitais vaistais, nenavikinėms ligoms gydyti, išsivystė sunki nelimfocitinė leukemija.

Buvo vienas atvejis, kai ligonį gydant 6-merkaptopurinu dėl pyoderma gangrenosum, vėliau išsivystė ūminė nelimfocitinė leukemija, tačiau nėra aišku ar tai buvo natūrali ligos eigos dalis, ar 6-merkaptopurino poveikis.

Ligoniui sirgusiam Hodžkinso liga ir gydytam 6-merkaptopurinu kartu su daugeliu kitų citotoksinių vaistų, išsivystė ūminė miololeukemija. Ligonei, gydytai 6-merkaptopurinu dėl myasthenia gravis, po 12,5 metų išsivystė lėtinė mieloleukemija.

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nerekomenduojama vakcinuoti gyvomis vakcinomis asmenų, kuriems sutrikęs imuninis atsakas (žr. 4.4 skyrių).

Kai Zyloric (alopurinolio) ir Puri-Nethol vartojama kartu, būtina vartoti tik ketvirtadalį Puri-Nethol dozės, nes Zyloric mažina Puri-Nethol katabolizmo greitį.
Yra duomenų, kad Puri-Nethol mažina varfarino kraujo krešėjimą mažinantį poveikį.

In vitro nustatyta, kad aminosalicilatai (pvz., olsalazinas, mesalazinas arba sulfasalazinas), mažina fermento TPMT gamybą, todėl ligonį gydant Puri-Nethol, juos kartu skirti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Moterims, vartojusioms Puri-Nethol nėštumo metu, gimė normalūs kūdikiai, tačiau yra aprašyta aborto, priešlaikinio gimdymo bei apsigimimo atvejų. Viena leukemija sirgusi pacientė, kuri nėštumo metu buvo gydyta 100 mg 6-merkaptopurino paros doze, be to, jai buvo švitinama blužnis, pagimdė normalų neišnešiotą kūdikį. Kitas kūdikis, kurį pagimdė ta pati moteris, gydyta nėštumo metu taip aprašyta aukščiau, kartu, be to, skiriant 4 mg busulfano paros dozę, turėjo daugybinių vystymosi anomalijų, įskaitant ragenos drumstį, mikroftalmiją, gomurio skeltumą bei skydliaukės ir kiaušidžių hipoplaziją.

Poveikis vaisingumui
Puri-Nethol įtaka žmogaus vaisingumui nėra pakankamai ištirta, tačiau aprašyta atvejų, kai sėkmingai susilaukė vaikų pacientai, kurie vaikystėje ar jaunystėje buvo gydyti šiuo preparatu. Sergančiam ūmine leukemija jaunam vyrui, kuris vartojo 150 mg 6-merkaptopurino paros dozę ir 80 mg prednisono paros dozę, išsivystė laikina sunki oligospermija. Nutraukus chemoterapiją, šio vyro spermatozoidų kiekis normalizavosi ir jis tapo sveiko vaiko tėvu.

Nėštumas
Reikėtų vengti Puri-Nethol vartoti nėštumo laikotarpiu, ypač per pirmuosius tris mėnesius. Kiekvienu atveju reikia atsižvelgti į laukiamą naudą motinai ir galimą pavojų vaisiui.

Kaip ir vartojant kitų citotoksinių chemoterapinių preparatų, jei vienas iš partnerių vartoja Puri-Nethol, reikia imtis veiksmingų kontraceptinių priemonių.

Žindymo laikotarpis
6- merkaptopurinas buvo aptiktas pacienčių piene, kai jos po inkstų transplantacijos buvo gydomos imunosupresantais (azatioprinu, 6-merkaptopurino pirmtaku), todėl moterims vartojančioms Puri-Nethol, kūdikio maitinti krūtimi negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nėra jokių duomenų, kad 6-merkaptopurinas darytų kokį nors poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vaisto farmakologinės savybės neleidžia nuspėti kokio nors nepageidaujamo poveikio tokiai veiklai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio dažnis klasifikuojamas taip: labai dažni (³1/10), dažni (³1/100 ir <1/10), nedažni (³1/1000 ir <1/100), reti (³1/10 000 ir <1/1000), labai reti (<1/10 000).

Gerybinis, piktybinis ir nenustatytos rūšies navikas (įskaitant cistas ir polipus)
Labai reti: antrinė leukemija ir mielodisplazija (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni: kaulų čiulpų supresija, leukopenija ir trombocitopenija.
Pagrindinis šalutinis reiškinys gydant 6-merkaptopurinu yra kaulų čiulpų supresija ir su ja susijusi leukopenija ir trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Buvo gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas su tokiais reiškiniais:
Reti: artralgija, odos išbėrimas, karščiavimas.
Labai reti: veido edema.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Nedažni: anoreksija.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: pykinimas, vėmimas, pankreatitas uždegimine storosios žarnos liga sergančių pacientų grupėje † (vartojant ne pagal indikacijas).
Reti: burnos išopėjimas, pankreatitas (naudojant pagal indikacijas).
Labai reti: žarnyno išopėjimas.

Kepenų, tulžies ir latakų sutrikimai
Dažni: biliarinė stazė, hepatotoksiškumas.
Reti: kepenų nekrozė.

6-merkaptopurinas žmonėms ir gyvūnams yra hepatotoksiškas. Žmogaus histologiniai tyrimai parodė kepenų nekrozę ir biliarinę stazę.

Hepatotoksiškumo dažnis būna labai įvairus ir atsiranda vartojant bet kokią dozę, bet dažniausiai pasitaiko viršijant rekomenduojamą 2,5 mg/kg kūno svorio arba 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę per parą.

Stebint kepenų funkciją galima anksti nustatyti vaisto toksinį poveikį. Šie pokyčiai paprastai būna grįžtami, jeigu 6-merkaptopuriną nustojama vartoti pakankamai anksti, tačiau yra pasitaikę mirtinų kepenų pažeidimo atvejų.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: alopecija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai reti: laikina oligospermija.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo simptomai
Virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą, vėmimą, viduriavimą ir anoreksiją, gali būti ankstyvieji perdozavimo simptomai. Pagrindinis toksinis poveikis yra kaulų čiulpams, galiausiai pasireiškia kaulų čiulpų slopinimas. Toksinis poveikis kraujui yra stipresnis, kai Puri-Nethol perdozuojama nuolat negu jo perdozavus vieną kartą. Gali sutrikti kepenų funkcija, atsirasti gastroenteritas. Perdozavimo pavojus padidėja Puri-Nethol vartojant kartu su Zyloric (žr. 4.5 skyrių).

Gydymas
Kadangi nėra specifinio antidoto, reikia atidžiai stebėti kraujo sudėtį ir, jeigu būtina, taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones, taip pat ir kraujo perpylimą. Aktyvios priemonės, pvz., aktyvintos anglies skyrimas vartoti ar skrandžio plovimas, gali būti neveiksmingos, jei 1 valandą po 6-merkaptopurino perdozavimo nesiimama jokių priemonių.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antimetabolitai, purino analogai. ATC kodas – L01BB02.

Veikimo būdas
6-merkaptopurinas yra neaktyvus pirmtakas, kuris veikia kaip purino antagonistas. Kai vaisto patenka į ląstelę, ląstelės viduje anabolizuojamas į tioguanino nukleotidą, kuris yra citotoksiškas.
6-merkaptopurino metabolitai slopina de novo purino sintezę bei purino nukleotido apykaitą. Tioguanino nukleotidai taip pat įjungiami į nukleino rūgšties sudėtį ir sustiprina vaisto citotoksinį poveikį.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Geriamojo 6-merkaptopurino biologinis prieinamumas kiekvieno paciento organizme yra labai įvairus. Jis priklauso nuo vaisto metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu (kai buvo paskirta 75 mg/m2 geriamojo preparato dozė 7 vaikams, biologinis prieinamumas vidutiniškai buvo 16 % paskirtos dozės, t.y. 5–37 %).

6-merkaptopurino pusinės eliminacijos laikas yra 90±30 min., bet jo aktyvių metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis (maždaug 5 val.) lyginant su pagrindiniu vaistu.
Tariamas klirensas yra 4832±2562 ml/min./m2. Į cerebrospinalinį skystį 6-merkaptopurino patenka nedaug.

Pagrindinė 6-merkaptopurino eliminacija vyksta medžiagų apykaitos metu. Per 12 val. po vaisto vartojimo maždaug 7 % 6-merkaptopurino išsiskiria pro inkstus. Ksantinoksidazė yra pagrindinis 6-merkaptopuriną katabolzuojantis fermentas, kuris paverčia vaistą į neaktyvų metabolitą – 6-tiošlapimo rūgštį. Ji išsiskiria su šlapimu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Puri-Nethol, panašiai kaip ir kiti antimetabolitai, gali daryti žmogui mutageninį poveikį. Chromosomų pažeidimas nustatytas pelėms, žiurkėms ir žmonėms.

Teratogeninis poveikis

Nustatyta, kad 6-merkaptopurinas darė embriotoksinį ir teratogeninį poveikį pelių, žiurkių, žiurkėnų ir triušių embrionams, kai patelėms buvo skiriamos netoksiškos dozės. Embriotoksiškumo laipsnis ir apsigimimų tipas visoms gyvūnų rūšims priklauso nuo dozės ir nėštumo laiko vartojimo metu.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Hidrolizuotas krakmolas
Stearino rūgštis
Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.
Buteliuką laikyti sandarų.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Geltonos spalvos stiklo buteliukas (15 ml) su vaikų neatidaromu uždoriu, pagamintu iš išorinio didelio tankio polietileno ir vidinio polipropileno sluoksnių. Uždoris karščiu užsandarintas juostele.
Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas, kuriame yra 25 tabletės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Rekomenduojama vadovautis elgesio su citotoksiniais vaistais rekomendacijomis.
Patariama būti atsargiems liečiant ar dalijant tabletes, stengtis nesusitepti rankų ir neįkvėpti vaisto dalelių.
Vaistinio preparato likučius ir atliekas reikia naikinti laikantis vietinių citotoksinių medžiagų naikinimo ligoninėje taisyklių ir galiojančių pavojingų atliekų naikinimo reikalavimų.