Atacand

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atacand 4 mg tabletės
Atacand 8 mg tabletės
Atacand 16 mg tabletės
Atacand 32 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 4 mg , 8 mg, 16 mg arba 32 mg kandesartano cileksetilo.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Atacand 4 mg tabletė apvali, 7 mm skersmens, balta, su vagele ir žyma “A/CF” vienoje pusėje bei “004” – kitoje.
Atacand 8 mg tabletė apvali, 7 mm skersmens, šviesiai rožinė, su vagele ir žyma “A/CG” vienoje pusėje bei “008” – kitoje.
Atacand 16 mg tabletė apvali, 7 mm skersmens, rožinė, su vagele ir žyma “A/CH” vienoje pusėje bei “016” – kitoje.
Atacand 32 mg tabletė apvali, 9,5 mm skersmens, rožinė, su vagele ir žyma “A/CL” vienoje pusėje bei “032” – kitoje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas.

Širdies nepakankamumo, susijusio su kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimu (išstūmimo frakcija  40 %), gydymo AKF inhibitoriais papildymas arba gydymas tuo atveju, jeigu AKF inhibitoriai netoleruojami (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas sergant hipertenzija
Rekomenduojama pradinė ir įprasta palaikomoji dozė – 8 mg 1 kartą per parą. Ją galima padidinti iki 16 mg 1 kartą per parą.

Jeigu, 4 savaites vartojus 16 mg 1 kartą per parą, kraujospūdis tinkamai nesureguliuojamas, dozę gali­ma padidinti iki didžiausios – 32 mg 1 kartą per parą (žr. 5.1 skyrių). Jei kraujospūdis vis tiek nesu­re­guliuojamas, rei­kia gydyti kitaip.

Vaisto dozė koreguojama atsižvelgiant į jo poveikį kraujospūdžiui. Stipriausias anti­hi­pertenzinis po­vei­kis pasireiškia per 4 savaites nuo gydymo pradžios.

Senyviems pacientams
Senyviems žmonėms pradinės dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris sumažėjęs
Jei yra hipotenzijos pavojus (pvz., kai gali būti sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris), galima skirti pra­di­nę 4 mg dozę (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (įskaitant hemodializuojamus ligonius), pradinė dozė yra 4 mg. Ji koreguojama atsižvelgiant į organizmo reakciją. Pacientams, kuriems yra labai sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinė jo stadija (kreatinino klirensas mažesnis kaip 15 ml/min.), šio vaisto var­to­jimo patirties yra mažai (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, iš pradžių rekomen­duo­ja­ma gerti 2 mg 1 kartą per parą. Šią dozę galima koreguoti atsižvelgiant į organizmo reakciją. Pa­cientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, šio vaisto vartojimo patirties nėra.

Kitų vaistų vartojimas kartu
Kartu vartojamų Atacand ir tiazidų grupės diuretikų (pvz., hidrochlorotiazido) antihipertenzinis povei­kis sumuojasi.

Vartojimas juodosios rasės pacientams
Juodosios rasės pacientams kandesartano antihipertenzinis poveikis yra silpnesnis negu kitiems, todėl norint sureguliuoti jų kraujospūdį, Atacand ir kartu vartojamų vaistų dozes gali tekti didinti dažniau (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas sergant širdies nepakankamumu
Įprasta rekomenduojama pradinė Atacand dozė – 4 mg 1 kartą per parą. Ši dozė didinama iki rei­kia­mos (32 mg 1 kartą per parą) arba didžiausios toleruojamos, ją dvigubinant ne dažniau kaip kas 2 sa­vaites (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingų grupių pacientams
Senyviems, turintiems sumažėjusį cirkuliuojančio kraujo tūrį, sergantiems inkstų nepakankamumu bei lengvu ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu pacientams pradinės dozės koreguoti nereikia.

Kitų vaistų vartojimas kartu
Kartu su Atacand galima vartoti kitus vaistus širdies nepakankamumui gydyti: AKF inhibitorius,  bloka­to­rius, diuretikus, širdies glikozidus ar šių vaistų derinius (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vartojimas
Atacand geriamas 1 kartą per parą valgant arba nevalgius.

Vartojimas vaikams ir paaugliams
Nenustatyta, ar saugu ir veiksminga Atacand vartoti vaikams ir paaugliams, jaunesniems negu 18 metų.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas kandesartano cileksetilui arba bet kuriai šio vaisto pagalbinei medžiagai.
Nėštumas ir žindymas (žr. 4.6 skyrių).
Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) tulžies stazė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų nepakankamumas
Vartojant Atacand (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančius vaistus), jautriems pacientams gali­ma tikėtis jo sukeliamų inkstų funkcijos pokyčių.

Jei Atacand vartojantis pacientas serga hipertenzija ir inkstų nepakankamumu, rekomenduojama periodiškai tirti ka­lio ir kreatinino koncentraciją serume. Pacientų, kuriems yra labai sunkus inks­tų funkcijos sutrikimas arba galutinė jo stadija (kreatinino klirensas mažesnis kaip 15 ml/min.), gydymo šiuo vaistu patirties yra mažai. Jiems Atacand dozę reikia didinti atsargiai, matuojant kraujospūdį.

Gydant širdies nepakankamumu sergančius pacientus (ypač 75 metų ir vyresnius žmones bei pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi), reikia periodiškai tirti ir inkstų funkciją. Didinant Atacand dozę, rekomen­duo­jama tirti kreatinino ir ka­lio koncentraciją serume. Širdies nepakankamumo gydymo klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kurių kraujyje kreatinino koncentracija viršijo 265 mol/l ( 3 mg/dl).

Atacand derinimas su AKF inhibitoriais širdies nepakankamumu sergantiems pacientams
Kandesartaną vartojant kartu su AKF inhibitoriais, gali padidėti nepageidaujamų reiškinių, ypač inkstų funkcijos sutrikimo ir hiperkalemijos, pavojus (žr. 4.8 skyrių). Taip gydomų pacientų būklę reikia regu­lia­riai ir kruopščiai tirti.

Hemodializės
Dializės metu dėl sumažėjusio plazmos tūrio bei renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suak­ty­vė­jimo kraujospūdis gali būti ypač jautrus AT1 receptorių blokavimui, todėl hemodia­li­zuo­jamiems pa­cientams Atacand dozę reikia didinti labai atsargiai ir atidžiai matuojant kraujospūdį.

Inkstų arterijų stenozė
Kiti vaistai, kurie veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą (AKF inhibitoriai), gali sukelti šla­palo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimą pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų stenoze arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, inksto arterijos stenoze. Galima tikėtis ir panašaus angiotenzino-II receptorių antagonistų poveikio.

Inkstų transplantacija
Atacand vartojimo po neseniai atliktos inkstų transplantacijos patirties nėra.

Hipotenzija
Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Atacand, gali pasireikšti hipotenzija. Kaip ir vartojant kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančius vaistus, ji taip pat gali pasireikšti hipertenzija sergantiems pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris yra sumažėjęs, pvz., nuo didelių diuretikų dozių. Tokie pacientai pradedami gydyti atsargiai, o jų kraujo tūrį reikia suregu­liuo­ti.

Anestezija ir operacija
Pacientams, vartojantiems angiotenzino-II receptorių antagonistus, anestezijos ir operacijos metu dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo gali pasireikšti hipotenzija. Labai retai ji gali būti tokia sunki, kad tektų vartoti skysčių į veną ir (ar) kraujagysles siaurinančių vaistų.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija
Šio vaisto, kaip ir kitų kraujagysles plečiančių, ypač atsargiai reikia skirti pacientams, sergantiems hemo­di­namiką trikdančia aortos arba mitralinio vožtuvo stenoze ar obstrukcinė hipertrofine kardiomiopatija.

Pirminis hiperaldosteronizmas
Pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slo­pi­nantys antihipertenziniai vaistai dažniausiai būna neveiksmingi, todėl jiems Atacand nereko­men­duojamas.

Hiperkalemija
Remiantis kitų renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vais­tų vartojimo klinikine patir­ti­mi, Atacand vartojant kartu su kalį sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskos pakaitalais, kuriuose yra ka­lio ar kitais vaistais, galinčiais didinti kalio kon­centraciją (pvz., heparinu), hipertenzija sergančių pacientų serume gali padidėti kalio kon­centracija.

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Atacand, gali pasireikšti hiperka­le­mi­ja. Rekomenduojama periodiškai tirti kalio koncentraciją jų serume, ypač jei kartu vartojami AKF in­hi­bitoriai arba kalį sulaikantys diuretikai, pvz., spironolaktonas.

Bendri įspėjimai
Buvo atvejų, kai pacientams, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausiai priklausė nuo re­nino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergantiems sunkiu staziniu širdies nepa­kanka­mu­mu ar inkstų liga, ypač inkstų arterijų stenoze), gydomiems kitais šią sistemą veikiančiais preparatais, pasireiškė ūminė hipotenzija, azotemija, oli­gurija ir (retai) ištiko ūminis inkstų nepakankamumas. Nepaneigta ir panašaus angiotenzino-II receptorių antagonistų poveikio galimybė. Dėl per didelio krau­­jospūdžio sumažėjimo vartojant šį (kaip ir bet kurį kitą) antihipertenzinį vaistą išemine širdies liga ar išemine smegenų kraujagyslių liga sergančius pacientus gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikai reikšmingos Atacand sąveikos su kitais vaistais nenustatyta.

Klinikinės farmakokinetikos studijų metu tirta Atacand sąveika su hidrochlorotiazidu, varfarinu, di­go­ksinu, geriamaisiais kontraceptikais (etinilestradiolio ir levonorgestrelio deriniu), glibenklamidu, ni­fe­dipinu ir enalapriliu.

Tik nedidelė kandesartano dalis eliminuojama vykstant metabolizmui kepenyse (CYP2C9). Turimais sąvei­kos tyrimų duomenimis, CYP2C9 ir CYP3A4 aktyvumo šis vaistas neveikia, tačiau jo poveikis ki­tiems ci­to­chromo P450 izofermentams nežinomas.

Kandesartano antihipertenzinį poveikį gali sustiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistai, varto­ja­mi kraujospūdžiui mažinti ar kitai indikacijai.

Klinikinė patirtis rodo, kad kartu su kitais renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vais­tais vartojant kalį sulaikančius diuretikus, kalio papildus, druskos pakaitalus, kuriuose yra kalio, ar kitus vaistus, galinčius didinti kalio kon­centraciją serume (pvz., hepariną), gali padidėti kalio kiekis kraujo serume.

Buvo atvejų, kai, ličio preparatus vartojant kartu su AKF inhibitoriais, laikinai padidėjo ličio koncen­tra­cija serume, pasireiškė jo toksinis poveikis. Panašus poveikis galimas ir kartu vartojant angio­ten­zi­no-II receptorių antagonistus, todėl, juos vartojant kartu, ličio koncentraciją serume rekomenduojama atidžiai ste­bė­ti.

Angiotenzino II receptorių antagonistus vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, pvz., selektyviais ciklooksigenazės – 2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (daugiau kaip 3 g per parą), neselektyviais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis.

Angiotenzino II receptorių antagonistus (kaip ir AKF inhibitorius) vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo rizika (įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą ir kalio koncentracijos serume padidėjimą), ypač jeigu ji jau yra susilpnėjusi. Kartu šių vaistų skiriama atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientas turi vartoti pakankamai skysčių. Pradėjus gydymą šiuo vaistų deriniu ir (periodiškai) vėliau gali būti tikslinga tirti inkstų funkciją.

Maistas kandesartano biologinio prieinamumo neveikia.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vartojimas nėštumo laikotarpiu
Duomenų apie nėščių moterų gydymą Atacand yra labai mažai. Padaryti išvadoms apie šio vaisto, vartojamo pir­mą nėštu­mo trimestrą galimą pavojų vaisiui, jų nepakanka. Žmogaus vaisiaus inkstų kraujotaka, ku­ri pri­kla­uso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos išsivystymo, prasideda antrą tri­mestrą, todėl antrą ir trečią nėštumo trimestrą Atacand keliamas pavojus vaisiui yra di­des­nis. Šių trimestrų metu varto­ja­mi vaistai, kurie tiesiogiai veikia renino, angio­ten­zi­no ir aldo­ste­rono sistemą, gali sukelti vaisiaus ar naujagimio pažeidimą (hipotenziją, inkstų disfunk­ci­ją, oliguriją ar anuriją, oligohidramni­jo­ną, kau­kolės hipopla­zi­ją, augimo gimdoje sulėtėjimą) ir mirtį. Taip pat apra­šy­ta plaučių hipoplazijos, veido anomalijų ir ga­lū­nių kontraktūrų atvejų.

Tiriant kandesartano cilekse­ti­lo poveikį gyvūnams, nustatytas vaisiaus (vėlyvuoju vaikingumo lai­ko­tarpiu) ir jauniklio inkstų pažeidimas. Manoma, kad jis galimas dėl farmakologinio poveikio renino, angiotenzino ir aldosterono sistemai).

Remiantis aukščiau pateikta informacija, nėščioms moterims Atacand vartoti negalima. Šį vaistą var­to­­jančiai moteriai pastojus, jo vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimas žindymo laikotarpiu
Ar kandesartano išskiriama su moters pienu, nežinoma, tačiau su žindančių žiurkių pienu jo išski­ria­ma. Dėl galimo nepageidaujamo poveikio žindomam kūdikiui Atacand nega­lima vartoti žin­dy­vėms (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kandesartano poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas, tačiau, remiantis farmako­dina­mi­nėmis savybėmis, jo nereikėtų tikėtis. Vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsižvelgti į tai, kad gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu šio vaisto nepageidaujami reiškiniai buvo lengvi, trumpalaikiai ir panašūs į sukeliamus placebo. Ryšio tarp bendro nepageidaujamų reiškinių dažnio ir vaisto dozės ar paciento amžiaus nepastebėta. Dėl nepageidaujamų reiškinių kandesartano cileksetilo ir placebo var­to­jimą nutraukė panašus pacientų skaičius (atitinkamai 3,1 % ir 3,2 %).

Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, dažnos (pasireiškusios daugiau kaip 1 pacientui iš 100) kandesartano cileksetilo nepa­geidaujamos reakcijos nurodytos žemiau (duomenys pagrįsti nepa­gei­daujamų reiškinių, vaisto grupėje pasireiškusių bent 1 % daugiau pacientų negu placebo, dažniu).

Nervų sistemos sutrikimai
Galvos svaigimas ar sukimasis, galvos skausmas.

Infekcijos ir infestacijos
Kvėpavimo takų infekcija.

Laboratorinių tyrimų duomenys
Klinikai reikšmingo Atacand poveikio įprastų laboratorinių tyrimų rodikliams nepastebėta. Vartojant šį vaistą (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos inhibitorius), buvo nežymaus he­mo­­globino koncentracijos sumažėjimo, taip pat kreatinino, šlapalo ir kalio koncentracijos padidėjimo bei natrio koncentracijos sumažėjimo atvejų. Alanino aminotransferazės (ALT, SGPT) koncentracijos serume padidėjimas aprašytas kaip nepageidaujamas reiškinys, kuris vartojant Atacand pasireiškė tru­putį dažniau negu vartojant placebą (atitinkamai 1,3 % ir 0,5 %). Įprastinio laboratorinių tyrimų ro­dik­lių stebėjimo Atacand vartojantiems pacientams dažniausiai nereikia, tačiau sergantiems inkstų ne­pa­kan­ka­mu­mu rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino koncentraciją serume.

Širdies nepakankamumo gydymas
Nepageidaujamų reiškinių pobūdis Atacand vartojusiems širdies nepakankamumu sirgusiems pa­cien­tams atitinka šio vaisto farmakologines savybes ir pacientų sveikatos būklę. Atliekant CHARM pro­gra­mos klinikinius tyrimus, kuomet lygintas ne didesnių kaip 32 mg Atacand dozių (n = 3803) ir placebo (n = 3796) poveikis, 21 % kandesartano cileksetilo grupės ir 16,1 % placebo grupės pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių. Dažnos ( 1/100, <1/10) nepageidaujamos reakcijos nurodytos žemiau.

Kraujagyslių sutrikimai
Hipotenzija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Hiperkalemija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Inkstų nepakankamumas.

Laboratorinių tyrimų duomenys
Kreatinino, šlapalo ir kalio koncentracijos padidėjimas. Kreatinino ir kalio koncentraciją serume rekomenduojama periodiškai tirti (žr. 4.4 skyrių).

Vaistą pateikus į rinką gauti duomenys
Vaistą pateikus į rinką, gauta labai retų (< 1/10000) pranešimų apie žemiau išvardytas nepa­gei­dau­jamas reakcijas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Leukopenija, neutropenija ir agranulocitozė.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Hiperkalemija, hiponatremija.

Nervų sistemos sutrikimai
Galvos svaigimas, galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, sutrikusi kepenų funkcija ar hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Angioneurozinė edema, išbėrimas, dilgėlinė, niežulys.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Nugaros skausmas, artralgija, mialgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Inkstų funkcijos sutrikimas (įskaitant inkstų nepakankamumą) šiam poveikiui jautriems pacientams (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Atsižvelgiant į šio vaisto farmakologinį veikimą manoma, kad svarbiausieji perdozavimo sukeliami reiški­niai turėtų būti simptominė hipotenzija ir galvos svaigimas. Pavieniais aprašytais perdozavimo atvejais ne daugiau kaip 672 mg kandesartano cileksetilo išgėrę pacientai pasveiko be komplikacijų.

Gydymas
Pasireiškus simptominei hipotenzijai, reikia gydyti simptominėmis priemonėmis ir stebėti gyvybės požymius. Būtina pa­gul­dy­ti pacientą ir pakelti jo kojas, jei to nepakanka – didinti plazmos tūrį infuzuojant, pvz., izo­to­ninio na­trio chlorido tirpalo, jeigu nepakanka ir to, galima skirti simpatomimetikų.

Hemodializuojant kandesartanas nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino-II antagonistai (kandesartanas), ATC kodas – C09C A06

Angiotenzinas-II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hor­mo­nas, turintis reikšmės hipertenzijos, širdies nepakankamumo bei kitų širdies ir kraujagyslių ligų patologinei fizio­lo­gi­jai, taip pat šių li­gų pažeidžiamų organų hipertrofijos ir pažeidimo patogenezei. Svar­biausieji fiziologiniai angiotenzino-II poveikiai (kraujagyslių susiaurėjimas, aldosterono sekre­ci­jos stimuliacija, druskos ir vandens homeostazės reguliavimas ir ląstelių augimo stimuliavimas) per­duo­dami per I tipo (AT1) re­cep­torius.

Kandesartano cileksetilas yra provaistas, tinkamas gerti. Vykstant esterio hidrolizei absorbcijos virš­ki­nimo trakte me­tu, jis grei­tai paverčiamas aktyvia medžiaga – kandesartanu. Kandesartanas yra an­gio­tenzino II receptorių antagonis­tas, selektyvus AT1 receptoriams. Jis stipriai prisijungia prie šių re­ceptorių, lėtai nuo jų atsi­pa­­lai­duoja ir neturi agonistinio aktyvumo.

Kandesartanas neslopina AKF, skatinančio angiotenzino I virtimą angiotenzinu II bei bradikinino iri­mą, nestiprina bradikinino ir substancijos P poveikio. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, lyginant AKF inhibitorių ir kandesartano poveikį, pastarąjį preparatą vartoję pacientai pradėjo kosėti rečiau. Kandesar­ta­nas nesijungia prie kitų širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų ir jų neblokuoja. Dėl antagonizmo angiotenzinui II jautriems receptoriams (AT1) priklausomai nuo dozės padidėja renino, angiotenzino-I ir angiotenzino-II bei sumažėja aldo­ste­ro­no koncentracija plazmoje.

Hipertenzija
Pacientams, sergantiems hipertenzija, kandesartanas sukelia ilgalaikį, nuo dozės priklausomą arterinio krau­jo­­spū­džio sumažėjimą. Antihipertenzinį poveikį lemia sisteminio periferinio pasipriešinimo suma­žė­ji­mas be refleksinio širdies susitraukimų padažnėjimo. Nėra duomenų, kad pirma dozė sukeltų sunkią ar pernelyg ryškią hipotenziją, arba kad nutraukus šio vaisto vartojimą pasireikštų rikošetinė hipertenzija.

Išgėrus vieną kandesartano cileksetilo dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 val. Nepertraukiamai var­to­jant bet kokią šio vaisto dozę, dažniausiai kraujospūdis labiausiai sumažėja per 4 savaites ir išlie­ka sumažėjęs gydant ilgai. Metaanalizės duomenimis, vidutinis papildomas dozės pa­didinimo nuo 16 mg iki 32 mg 1 kartą per parą sukeliamas poveikis yra silpnas. Vis dėlto, atsižvel­giant į orga­nizmo ypatybes, kai kuriems pacientams galima tikėtis stipresnio už vidutinį poveikio. 1 kar­tą per parą vartojamas kandesartano cileksetilas užtikrina efektyvų ir švelnų krau­jo­spū­džio ma­žėji­mą visą parą, skirtumas tarp stipriausiojo ir silpniausiojo poveikio šio intervalo metu būna mažas. Atlikti 2 atsitik­ti­nės atrankos, dvigubai aklo pobūdžio klinikiniai tyrimai kandesartano ir losartano antihiperten­zi­niam poveikiui bei toleravimui palyginti (dalyvavo 1268 pacientai, sirgę lengva ar vidutinio sunku­mo hiper­ten­zija). Vartojant 32 mg kandesartano cileksetilo 1 kartą per parą, vidutinis kraujospūdžio (sistoli­nio/dia­s­toli­nio) sumažėjimas esant minimaliai vaisto koncentracijai buvo 13,1/10,5 mm Hg, var­tojant 100 mg lo­sartano kalio 1 kartą per parą – 10 /8,7 mmHg (kraujospūdžio sumažėjimo skirtu­mas – 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo kvėpavimo ta­kų infekcija (6,6 % vartojant kandesartaną ir 8,9 % vartojant losartaną), galvos skausmas (5,8 % var­to­jant kandesartaną ir 5,6 % vartojant losartaną) bei galvos svaigimas (4,4 % vartojant kandesartaną ir 1,9 % vartojant losar­taną).

Kartu vartojamų kandesartano cileksetilo ir hidrochlorotiazido kraujospūdį mažinantis poveikis su­muo­jasi. Kartu su hidrochlorotiazidu ar amlodipinu vartojamas kandesartano cileksetilas toleruojamas gerai.

Kandesartano veiksmingumas įvairaus amžiaus ir abiejų lyčių pacientams yra panašus. Re­nino, an­gio­ten­zi­no ir aldosterono sistemą blokuojančių vaistų (įskaitant kandesartaną) antihipertenzinis poveikis juo­dosios rasės pacientams (jų organizme renino koncentracija paprastai būna maža), būna silpnesnis negu kitiems. Atviro pobūdžio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 5156 diastoline hi­per­tenzija sirgę pacientai, metu kandesartaną vartojusių juodosios rasės pacientų krau­jospūdis su­ma­žėjo reikšmingai mažiau negu kitų (atitinkamai 14,4/10,3 mmHg palyginus su 19/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartanas didina inkstų kraujotaką ir neveikia glomerulų filtracijos greičio arba jį didina. Inkstų krau­ja­gys­lių pasipriešinimas ir filtruojamoji frakcija sumažėja. 3 mėnesių trukmės klinikinio tyrimo, ku­ria­me dalyvavo hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu su mikroalbuminurija sergantys pacientai, me­tu pa­didėjusiam kraujospūdžiui mažinti vartotas kandesartano cileksetilas sumažino albumino išs­ky­rimą su šlapimu (al­bu­mino ir kreatinino santykis sumažėjo vidutiniškai 30 %, 95 % pasiklia­utinasis intervalas – 15‑42 %). Duomenų apie kandesartano poveikį inkstų pažeidimo progresavimui link dia­be­tinės nefropatijos nėra. Hi­pertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams 12 savaičių vartojus 8-16 mg kan­de­sar­tano cileksetilo per parą, nepageidaujamo poveikio gliukozės ir lipidų kon­centracijai kraujyje nepa­sireiškė.

Kandesartano cileksetilo, vartojamo 8‑16 mg dozėmis (vidutinė dozė – 12 mg) 1 kartą per parą, po­vei­kis kardiovaskuliniam ligotumui ir mirštamumui tirtas atliekant atsitiktinės atrankos klinikinį tyrimą (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly – pažintinės funkcijos ir prognozės senyvame amžiuje tyrimas). Jame dalyvavę 4937 senyvi pacientai (amžius – 70-89 metų, 21 % buvo 80 metų ar vyresni) sirgo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija ir buvo stebimi vi­du­ti­niš­kai 3,7 metų. Pacientai vartojo kandesartano cileksetilą arba placebą ir (pagal poreikį) kitų antihi­per­tenzinių vaistų. Kandesartano grupės pacientų AKS sumažėjo nuo 166/90 iki 145/80 mm Hg, kon­trolinės gru­pės – nuo 167/90 iki 149/82 mm Hg. Statistiškai reikšmingo svarbiausios vertinamosios baigties (sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, t.y. kardiovaskulinio mirštamumo, nemirtino insulto ir nemirtino miokardo infarkto) dažnio skirtumo nenustatyta. Kandesartano grupėje per metus tokių reiškinių buvo 26,7 pacientams iš 1000, kontrolinėje – 30 (santykinė rizika – 0,89, 95 % pasikliautinasis intervalas 0,75‑1,06, p = 0,19).

Širdies nepakankamumas
CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) klini­ki­nių tyrimų programa parodė, kad, gydymas kandesartano cileksetilu mažina pacientų, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, mirštamumo ir hospi­ta­li­zacijos dėl širdies nepakankamumo dažnį, lengvina ligos simptomus.

Šią daugianacionalinę placebu kontroliuojamų, dvigubai aklo pobūdžio klinikinių tyrimų progra­mą, į kurią buvo įtraukti II‑IV NYHA funkcinės klasės širdies nepakankamumu sergantys pacientai, sudarė 3 atskiri tyrimai: CHARM-Alternative (n = 2028) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmi­mo frakcija buvo  40 %, ir kurie nevartojo AKF inhibitorių dėl netoleravimo (ypač kosulio, 72 %); CHARM-Added (n = 2548) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo  40 %, ir kurie kartu vartojo AKF inhibitorius; CHARM-Preserved (n = 3023) dalyvavo pacientai, ku­rių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo > 40 %. Pacientai, kurių širdies nepakankamumo gy­dymas iki tyrimo buvo optimalus, atsitiktinai parinkti papildomai vartoti placebą arba kandesartano ci­leksetilą (jo dozė didinta nuo 4 mg ar 8 mg 1 kartą per parą iki 32 mg 1 kartą per parą arba di­džiau­sios toleruotos, vidutiniškai iki 24 mg). Stebėjimo trukmės mediana buvo 37,7 mėn. Po 6 mėn. gy­dy­mo kandesartano cileksetilą toliau vartojo 89 % pacientų, 63 % iš jų dozė buvo 32 mg (tokia, kurios buvo siekta).

CHARM-Alternative tyrimo metu svarbiausia vertinamoji baigtis buvo bendra (t. y. kardiovaskulinio mirštamumo ar hospitalizacijos dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis) kande­sartano gru­pės pacientams buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,77, 95 % pasi­kliautinasis intervalas 0,67-0,89, p < 0,001). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 23 %. No­rint vieną pacientą apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių sąlygotos mirties ar hospita­li­za­vimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 14 pacientų. Kita bendra vertinamoji baigtis, t. y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių ar pirmo hospitalizavimo dėl stazinio širdies nepa­kankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis negu pla­cebo (santykinė rizika – 0,80, 95 % pasikliautinasis intervalas 0,70-0,92, p = 0,001). Išvadą apie pa­lankesnį kandesartano poveikį lėmė abiejų tirtų rodiklių, t.y. ligotumo (hospitalizavimų dėl stazinio širdies nepakan­kamumo) ir mir­š­ta­mu­mo dažnio pokyčiai. Vartojant kandesartano cileksetilą, pagerėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,008).

CHARM-Added tyrimo metu bendra vertinamojo baigtis, t. y. kardiovaskulinio mirštamumo ar pirmo hospitalizavimo dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kande­sartano gru­pės pacientams buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,85, 95 % pasi­kliau­ti­nasis intervalas – 0,75-0,96, p = 0,011). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 15 %. Norint vieną pacientą apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų sąlygotos mirties ar hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 23 pacientus. Kitos bendros vertinamosios baigties, t. y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių ar pirmo hospitalizavimo dėl stazinio širdies nepakan­ka­mu­mo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis (santykinė rizika – 0,87, 95 % pasikliautinasis intervalas – 0,78-0,98, p = 0,021). Išvadą apie palankesnį kandesartano po­veikį lėmė abiejų tirtų rodiklių, t. y. ligotumo (hospitalizavimo dėl sta­zi­nio širdies nepakan­kamumo) ir mir­š­ta­mu­mo dažnio pokyčiai. Vartojant kandesartano ci­leksetilą, pa­ge­rėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,02).

CHARM-Preserved tyrimo metu bendra vertinamoji baigtis, t. y. kardiovaskulinio mirštamumo ar pirmo hospitalizavimo dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis) reikšmingai ne­sis­kyrė (santykinė rizika – 0,89, 95 % pasikliautinasis intervalas 0,77-1,03, p = 0,118). Dažnio su­ma­žėjimą lėmė hospitalizavimo dėl stazinio širdies nepakanka­mu­mo suretėjimas. Vaisto įtakos mirštamumui šio tyrimo metu nepastebėta.

Atskirai kiekvieno iš šių 3 CHARM tyrimų duomenimis apskaičiuotas mirštamumo dėl bet kokių priežas­čių dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau mirštamumo dėl bet kokių priežasčių, apskaičiuoto jung­tinė­je CHARM-Alternative ir CHARM-Added populiacijoje rezultatai buvo tokie: rizikos santykis buvo 0,88, 95 % pasi­kliau­ti­nasis intervalas – 0,79-0,98, p = 0,018), apskaičiuoto visiems 3 tyrimams bendrai paėmus: rizikos santykis buvo 0,91, 95 % pasi­kliautinasis intervalas – 0,83-1,00, p = 0,055).

Palankus kandesartano poveikis kardiovaskuliniam mirštamumui ir hospitalizavimui dėl stazinio širdies nepakankamumo buvo nuolatinis, nepriklausomai nuo amžiaus, lyties ir kartu vartotų vaistų. Kandesartanas taip pat buvo veiksmingas pacientams, tuo pačiu metu vartojusiems ir  blo­ka­torius, ir AKF inhibitorius, o palankus poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo to, ar pacientai var­to­jo, ar nevartojo tikslią (nurodytą gydymo rekomendacijose) AKF inhibitoriaus dozę.

Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija su­silpnėjusi (išstūmi­mo frakcija  40 %), kandesartanas mažina sisteminį krau­ja­gyslių pasipriešinimą ir spaudimą plaučių kapiliarų tinkle, plazmoje didina renino aktyvumą ir angio­ten­zino II koncentraciją, tačiau mažina aldosterono koncentraciją.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas
Išgertas kandesartano cileksetilas paverčiamas aktyvia medžiaga – kandesartanu. Kandesartano abso­liu­tus bio­lo­gi­nis prieinamumas, išgėrus kandesartano cileksetilo tirpalo, yra maždaug 40 %. Santy­ki­nis ta­b­le­čių biolo­gi­nis prieinamumas, palyginus su geriamuoju tirpalu, yra apie 34 % (įvairuoja labai ma­žai), todėl apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 14 %. Di­džiau­sia koncen­tra­cija serume (Cmax), išgėrus tabletę, susidaro po 3-4 val. Didinant dozę terapinių dozių ribose, kan­desar­ta­no koncentracija serume didėja linijine tvarka. Su lytimi susijusių kandesartano farmako­ki­neti­kos skir­tumų nepastebėta. Maistas neturi reikšmingos įtakos plotui kandesartano po koncentracijos krei­ve (AUC).

Daug (daugiau kaip 99 %) kandesartano būna prisijungusio prie plazmos baltymų, jo tariamasis pa­sis­kir­stymo tūris – 0,1 l/kg.

Metabolizmas ir eliminacija
Daugiausia kandesartano eliminuojama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi, mažai – vykstant meta­bo­liz­mui kepenyse. Kandesartano galutinės pusinės eliminacijos laikas – apie 9 val. Vartojant kartotines dozes, preparato organizme nesikaupia.

Kandesartano bendras klirensas kraujo plazmoje – apie 0,37, inkstuose – apie 0,19 ml/min./kg. Šio vaisto eli­minacija per inkstus vyksta glomerulų filtracijos ir aktyvios kanalėlių sekrecijos būdais. Išgėrus 14C žymėto kandesartano cileksetilo, maždaug 26 % dozės išskiriama su šlapimu kande­sar­tano ir 7 % – neaktyvaus metabolito pavidalu, maždaug 56 % randama išmatose kandesartano ir 10 % – neak­tyvaus metabolito pavidalo.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme
Senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių,palyginus su jaunais, organizme kandesartano Cmax būna di­des­nė apie 50 %, AUC – apie 80 %. Vis dėlto, vartojant tą pačią dozę, Atacand poveikis jaunų ir senyvų žmonių kraujospūdžiui bei jo nepageidaujamų reiškinių dažnis būna panašūs (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant šį vaistą kartotinai, dėl lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumo kandesar­ta­no Cmax padidėja apie 50 %, o AUC – apie 70 %, tačiau pusinės eliminacijos laikas nepakinta. Sergant sunkiu inkstų nepakankamu­mu, Cmax padidėja apie 50 %, AUC – apie 110 %, o galutinės pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug dvigubai. Kandesartano AUC hemodializuo­ja­mų pacientų serume yra panašus kaip sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu.

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, kandesartano AUC padidėja maždaug 20 % (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Duodant kandesartano klinikai svarbiomis dozėmis, nenormalaus sisteminio ar pažeidžiančio organus toksinio poveikio nenustatyta. Ikiklinikiniai saugumo tyrimai parodė didelių kandesartano dozių po­vei­kį pelių, žiurkių, triušių ir beždžionių inkstams bei eritrocitų rodikliams (kandesartanas sukėlė jų skai­čiaus, hemoglobino koncentracijos ir hematokrito rodiklio sumažėjimą). Kandesartano sukelti inks­tų pokyčiai (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas ir bazofilija, šlapalo ir kreatinino koncen­tra­cijos plazmoje padidėjimas) galėjo būti kraujospūdį mažinančio poveikio, dėl kurio pablogėja inks­tų kraujotaka, pasekmės. Be to, kandesartanas sukėlė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją, kurios priežastimi laikytas šio vaisto farmakologinis poveikis. Manoma, kad terapine doze gydant žmogų, šių tyrimų metu gauti rezultatai nėra reikšmingi.
Pastebėtas vaikingumo laikotarpio pabaigoje duodamo kandesartano fetotoksinis poveikis (žr. 4.6 sky­rių).

In vitro ir in vivo atliktų mutageniškumo mėginių duomenimis, mutage­ni­nio ar klastogeninio poveikio žmogui kandesartanas neturėtų sukelti.

Kancerogeninio poveikio nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Karmeliozės kalcio druska
Hidroksipropilceliuliozė
Rausvai rudas geležies oksidas E172 (tik 8 mg, 16 mg ir 32 mg tabletėse)
Laktozės monohidratas
Magnio stearatas
Kukurūzų krakmolas
Makrogolis

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PVDC lizdinė plokštelė, 28 tabletės

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.