Alkeran

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Alkeran 50 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Viename buteliuke yra 50 mg melfalano (melfalano hidrochlorido pavidalu).
1 ml paruošto tirpalo yra 5 mg melfalano (melfalano hidrochlorido pavidalu).

3. FARMACINĖ forma

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.
Milteliai. Balti ar balkšvi liofilizuoti milteliai.
Tirpiklis. Skaidrus, bespalvis tirpalas.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Dauginės mielomos gydymas.
Progresavusio kiaušidžių vėžio gydymas.
Progresavusios vaikų neuroblastomos gydymas.
Lokalios galūnių piktybinės melanomos ir lokalios galūnių minkštųjų audinių sarkomos gydymas.

Alkeran galima vartoti vieną arba kartu su kitais citotoksiniais vaistais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Parenterinis vartojimas

Alkeran vartojamas tik į veną ir lokaliai arterinei perfuzijai.
Vartojant didesnę kaip 140 mg/m2 kūno paviršiaus ploto Alkeran dozę reikėtų imtis priemonių kraujodaros kamieninėms ląstelėms išsaugoti.

Į veną leidžiant Alkeran injekcinio tirpalo, rekomenduojama lėtai švirkšti per dezinfekuotą injekcinę angą į greitai lašantį infuzinį tirpalą.

Jei neįmanoma Alkeran sušvirkšti į greitai lašantį infuzinį tirpalą, jis gali būti vartojamas skiestas infuziniame maiše.

Reikia imtis atsargumo priemonių siekiant išvengti, kad Alkeran iš kraujagyslės nepatektų į aplinkinius audinius. Kai sunku pasiekti periferines venas, reikia naudoti centrinės venos kateterį.
Jei vartojama didelė Alkeran injekcijoms dozė kartu su autologine kaulų čiulpų transplantacija ar be jos, rekomenduojama tirpalą leisti per centrinės venos kateterį.

Atliekant lokalią arterinę perfuziją, tikslios metodikos aprašymo reikėtų ieškoti mokslinėje literatūroje.

Dauginė mieloma
Alkeran vartojamas protarpiais vienas arba kartu su kitais citotoksiniais vaistais. Į daugelį gydymo protokolų įtrauktas ir prednizolonas.

Kai Alkeran vartojamas vienas, įprastinė leidžiama į veną dozė yra 0,4 mg/kg kūno svorio (16 mg/m2 kūno paviršiaus ploto). Dozė leidžiama tokiais laiko tarpais (pvz., vieną kartą kas 4 savaites), per kuriuos atsinaujins periferinio kraujo ląstelių kiekis.

Skiriant didelę dozę, paprastai leidžiama vienkartinė 100–200 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (maždaug 2,5–5,0 mg/kg kūno svorio) dozė į veną. Skiriant didesnę kaip 140 mg/m2 kūno paviršiaus ploto Alkeran dozę, yra būtina išsaugoti kraujodaros kamienines ląsteles. Taip pat rekomenduojama forsuoti diurezę ir skirti papildomai skysčių.

Kiaušidžių adenokarcinoma
Kai Alkeran leidžiamas į veną vienas, dažniausiai kas 4 savaites, skiriama 1 mg/kg kūno svorio (maždaug 40 mg/m2 kūno paviršiaus ploto) dozė.

Kai Alkeran vartojamas kartu su kitais citotoksiniais vaistais, kas 4–6 savaites į veną leidžiama 0,3–0,4 mg/kg kūno svorio (12–16 mg/m2 kūno paviršiaus ploto) dozė.

Progresavusi neuroblastoma
Kartu su kraujodaros kamieninių ląstelių išsaugojimu skiriama 100–240 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (kartais dozė dalijama į tris lygias dalis ir suleidžiama per tris paras) Alkeran dozė. Preparatas vartojamas vienas arba kartu su spinduliniu gydymu ir (arba) su kitais citotoksiniais vaistais.

Piktybinė melanoma
Hiperterminė lokali Alkeran perfuzija skiriama kaip papildoma priemonė chirurgiškai gydant ankstyvąją piktybinę melanomą ir kaip lengvinanti priemonė progresavusiai, bet lokaliai ligai gydyti. Perfuzijos atlikimo metodiką ir dozavimą reikėtų pasitikslinti mokslinėje literatūroje. Įprastinė vaisto dozė viršutinės galūnės perfuzijai yra 0,6–1,0 mg/kg kūno svorio, o apatinės galūnės perfuzijai – 0,8–1,5 mg/kg kūno svorio.

Minkštųjų audinių sarkoma
Hiperterminė lokali Alkeran perfuzija (paprastai kartu su chirurginiu gydymu) taikoma gydant visų stadijų lokalią minkštųjų audinių sarkomą. Įprastinė vaisto dozė viršutinės galūnės perfuzijai yra 0,6–1,0 mg/kg kūno svorio, o apatinės galūnės perfuzijai – 1–1,4 mg/kg kūno svorio.

Vaikai

Vaikams įprastinė Alkeran dozė skiriama tik labai retais atvejais, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Didelė leidžiamo Alkeran dozė (kartu išsaugant kraujodaros kamienines ląsteles) skiriama gydant vaikų neuroblastomą. Galima vadovautis dozavimo rekomendacijomis pagal kūno paviršiaus plotą, kurios taikomos ir suaugusiems pacientams.

Senyvo amžiaus pacientai

Nors senyvo amžiaus pacientams dažnai skiriama įprastinė Alkeran dozė, tačiau nėra tikslios informacijos apie tokių pacientų gydymą šiuo vaistu.

Senyvo amžiaus pacientų gydymo didele Alkeran doze patirtis yra nepakankama.

Prieš skiriant didelę Alkeran dozę senyvo amžiaus pacientams, reikia atsižvelgti į ligonio bendrąją būklę ir organų funkciją.

Dozavimas, esant inkstų pažeidimui

Kai inkstai yra pažeisti, Alkeran klirensas gali sumažėti (nors ir skirtingai).
Turimi farmakokinetikos duomenys nepatvirtina absoliučių rekomendacijų, kad Alkeran tablečių turėtų būti skiriama mažesnėmis dozėmis pacientams, kurių inkstai yra pažeisti. Tačiau būtų geriau tokius pacientus pradėti gydyti mažesnėmis dozėmis, kol bus nustatyta tolerancija vaistui.

Kai leidžiamos įprastinės Alkeran dozės į veną (16–40 mg/m2 kūno paviršiaus ploto), rekomenduojama pradinę dozę sumažinti 50 %, o kitas dozes nustatyti atsižvelgiant į kraujo gamybos slopinimo laipsnį.

Leidžiant dideles Alkeran dozes į veną (100–240 mg/m2 kūno paviršiaus ploto), vaisto dozę reikia mažinti atsižvelgiant į inkstų pažeidimo laipsnį bei į tai, ar bus atliekama kraujodaros kamieninių ląstelių reinfuzija, ir gydymo poreikį.

Neišsaugant kraujodaros kamieninių ląstelių, negalima skirti didesnės kaip 140 mg/m2 kūno paviršiaus ploto Alkeran dozės.

Kaip nurodoma, didelėmis Alkeran dozėmis (neišsaugant kraujodaros kamieninių ląstelių) gydant pacientus, kuriems inkstai yra vidutiniškai pažeisti (kreatinino klirensas 30–50 ml/min.), dozė paprastai sumažinama 50 %. Didelės Alkeran dozės (didesnės kaip 140 mg/m2 kūno paviršiaus ploto), neišsaugant kraujodaros kamieninių ląstelių, nereikėtų skirti pacientams, kurių inkstai yra sunkiai pažeisti.

Didelė Alkeran dozė (kartu išsaugant kraujodaros kamienines ląsteles) sėkmingai vartojama net pacientams, kuriems yra paskutinės stadijos inkstų nepakankamumas ir jiems dializė yra būtina.
Smulkesnės informacijos reikia ieškoti specialioje literatūroje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Alkeran yra citotoksinis vaistas priskiriamas alkilinančių preparatų grupei. Jo gali skirti tik gydytojas, turintis piktybinių ligų gydymo tokiais vaistais patirties. Vartojant didelę Alkeran dozę, kaip ir visų kitų chemoterapijai vartojamų vaistų, reikia imtis atsargumo priemonių, siekiant išvengti auglio irimo sindromo.

Alkeran slopina kaulų čiulpus, todėl juo gydant, būtina dažnai atlikti kraujo tyrimą ir, jei reikia, gydymą kuriam laikui nutraukti ar koreguoti vaisto dozę.

Alkeran gali lokaliai pažeisti audinius, todėl jo nereikėtų leisti tiesiai į periferinę veną (dėl galimos ekstravazacijos). Rekomenduojama Alkeran injekcinį tirpalą lėtai švirkšti į greitai lašantį intraveninės infuzijos tirpalą per dezinfekuotą injekcinę angą arba švirkšti per centrinės venos kateterį.

Atsižvelgiant į riziką ir reikalingų palaikomųjų priemonių lygį, gydyti didele Alkeran doze gali tik patyręs specialistas ir tik specialiame gydymo centre, kuriame yra šiai procedūrai tinkama įranga.
Pacientams, gydomiems didele Alkeran doze, reikėtų profilaktiškai skirti vaistų nuo infekcijos ir, jei reikia, kraujo produktų.

Prieš Alkeran vartojimą būtina įsitikinti, kad bendroji organizmo būklė ir organų funkcija yra pakankama. Didesnės kaip 140 mg/m2 kūno paviršiaus ploto Alkeran dozės negalima skirti, neišsaugant kraujodaros kamieninių ląstelių.

Jei kuris nors partneris yra gydomas Alkeran, kaip ir vartojant visų kitų citotoksinių vaistų, reikia naudoti tinkamas kontracepcijos priemones.

Saugus darbas su Alkeran

Dirbant su Alkeran preparatais reikia laikytis darbo su citotoksiniais vaistais reikalavimų, paruoštų Didžiosios Britanijos Karališkosios farmacijos draugijos darbo su citotoksiniais vaistais darbinės grupės.

Stebėjimas

Kadangi Alkeran yra stiprus kaulų čiulpus slopinantis preparatas, svarbu kruopščiai stebėti kraujo ląstelių kiekį, siekiant išvengti per didelio čiulpų slopinimo ir negrįžtamos kaulų čiulpų aplazijos rizikos. Nutraukus gydymą, kraujo ląstelių kiekis gali ir toliau mažėti, todėl, atsiradus pirmiesiems intensyvaus leukocitų ar trombocitų skaičiaus mažėjimo simptomams, gydymą reikėtų laikinai nutraukti. Dėl padidėjusio toksinio poveikio kaulų čiulpams pavojaus Alkeran patartina atsargiai vartoti pacientams, kuriems neseniai buvo taikytas spindulinis gydymas ar chemoterapija.

Inkstų pažeidimas
Alkeran klirensas gali būti sumažėjęs pacientams, kurių inkstai yra pažeisti. Šiems pacientams galimas ir kaulų čiulpų slopinimas,atsiradęs dėl uremijos. Todėl gali prireikti mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Apie padidėjusią šlapalo koncentraciją kraujyje žr. 4.8 skyrių.

Mutageninis poveikis

Melfalanas daro mutageninį poveikį gyvūnams, o šiuo vaistu gydomiems pacientams pastebėta chromosomų aberacijų.

Kancerogeninis poveikis

Melfalanas, kaip ir kiti alkilinantys preparatai, žmonėms gali sukelti leukemiją. Yra pranešimų apie ūminę leukemiją atsiradusią pacientams gydytiems melfalanu nuo amiloidozės, piktybinės melanomos, dauginės mielomos, makroglobulinemijos, šalčio agliutininų sindromo ir kiaušidžių vėžio.

Palyginus duomenis apie pacientes, kurios sirgo kiaušidžių vėžiu ir vartojo alkilinančių preparatų, su duomenimis apie šių preparatų nevartojusias pacientes, paaiškėjo, kad, vartojant alkilinančių preparatų, įskaitant ir melfalano, gerokai padidėja ūminės leukemijos rizika. Skiriant melfalano, reikia įvertinti leukemijos atsiradimo riziką ir laukiamą gydymo naudą.

Poveikis vaisingumui

Moterims prieš menopauzę Alkeran slopina kiaušidžių funkciją, todėl daugumai šiuo vaistu gydomų pacienčių atsiranda amenorėja.

Kai kurie tyrimai su gyvūnais rodo, kad Alkeran neigiamai veikia spermatogenezę. Todėl yra tikimybė, kad Alkeran vyriškos lyties ligoniams gali sukelti laikiną arba nuolatinį nevaisingumą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nalidikso rūgštis, vartojama kartu su didele į veną leidžiamo melfalano doze, vaikams sukėlė mirtiną hemoraginį enterokolitą.

Pasitaikė atvejų, kai pacientams po kaulų čiulpų transplantacijos sutriko inkstų funkcija. Šiems pacientams prieš transplantaciją buvo leidžiamos į veną didelė melfalano dozės, o vėliau transplantanto prieš šeimininką sindromo (graft-versus-host disease) profilaktikai buvo skiriama ciklosporino.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Teratogeninis Alkeran poveikis nėra ištirtas. Sprendžiant iš vaisto mutageninio poveikio ir struktūrinio panašumo į žinomus teratogeninius junginius, melfalanu gydytų tėvų palikuonys gali turėti įgimtų sklaidos trūkumų.

Jei tik įmanoma, nėštumo laikotarpiu reikėtų vengti vartoti melfalano, ypač per pirmuosius tris mėnesius. Kiekvienu atveju reikia atsižvelgti į laukiamą naudą motinai ir galimą žalą vaisiui. Moterims, vartojančioms Alkeran, žindyti kūdikio negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nežinomas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nėra naujausių klinikinių duomenų apie šį vaistinį preparatą, kad galima būtų apibūdinti nepageidaujamo poveikio dažnumą. Nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis gali būti įvairus priklausomai nuo indikacijos, dozės ir derinio su kitais vaistais.

Sutrikimų dažnis klasifikuojamas, remiantis šiais kriterijais: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni: kaulų čiulpų slopinimas, dėl kurio išsivysto leukopenija, trombocitopenija ir anemija.
Reti: hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti : alerginės reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“).
Vartojant melfalaną alerginių reakcijų, tokių kaip dilgėlinė, edema, odos bėrimas ir anafilaksinis šokas, pasitaiko nedažnai, paprastai po pradinės arba antros dozės, ypač jei vaistas leidžiamas į veną. Taip pat yra duomenų apie retus širdies sustojimo atvejus.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Reti: intersticinis pneumonitas ir plaučių fibrozė (įskaitant mirtinus atvejus).

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni: pykinimas, vėmimas ir viduriavimas, stomatitas, skiriant dideles dozes.
Reti: stomatitas, skiriant įprastines dozes.
Dėl toksinio poveikio, pasireiškiančio viduriavimu, vėmimu ir stomatitu, gali prireikti mažinti dozę pacientams, kuriems skiriamos didelės melfalano dozės į veną kartu išsaugant kraujodaros kamienines ląsteles. Ankstesnis gydymas ciklofosfamidu sumažina didelių melfalano dozių sukeltų virškinimo trakto sutrikimų sunkumą. Išsamesnės informacijos reikia ieškoti atitinkamoje mokslinėje literatūroje.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Reti: kepenų veiklos sutrikimai, nuo pakitusių kepenų funkcijos tyrimų rodiklių iki kliniškai išreikštų pažeidimų, tokių kaip hepatitas ir gelta; kepenų venų okliuzinė liga po gydymo didelėmis dozėmis.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni: alopecija, skiriant dideles dozes.
Dažni: alopecija, skiriant įprastines dozes.
Reti: makulopapulinis bėrimas ir niežulys (žr. „Imuninės sistemos sutrikimai“).

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažni: mieloma sergantiems pacientams, kurių inkstai buvo pažeisti, pradinėse gydymo melfalanu stadijose kuriam laikui pastebimai padidėjo šlapalo kiekis kraujyje.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni: subjektyvus trumpalaikis šilumos ir dilgčiojimo pojūtis.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Po injekcijos, pavienių perfuzijų į galūnes:
Labai dažni: raumenų atrofija, raumenų fibrozė, raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija kraujyje.
Dažni: raumenų guolių sindromas.
Dažnis nežinomas: raumenų nekrozė ir rabdomiolizė.

4.9 Perdozavimas

Poveikis skrandžiui ir žarnynui, įskaitant pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, yra dažniausi išgerto vaisto ūminio perdozavimo simptomai. Pirmieji suleisto į veną vaisto ūminio perdozavimo simptomai yra pykinimas ir vėmimas. Vėliau gali atsirasti virškinimo trakto gleivinės pažeidimas. Yra pranešimų apie viduriavimo (kartais hemoraginio) atvejus perdozavus preparato. Pagrindinis toksinis vaisto poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas, sukeliantis leukopeniją, trombocitopeniją ir anemiją.

Jei reikia, taikomos bendrojo pobūdžio palaikomosios priemonės kartu su kraujo ir trombocitų transfuzija. Prireikus – guldyti į ligoninę, skirti vartoti antibiotikų ir hematologinių augimo faktorių.
Specifinio antidoto nėra. Ne mažiau kaip keturias savaites po perdozavimo reikia kruopščiai tirti kraujo sudėtį, kol atsiras kaulų čiulpų atsinaujinimo požymių.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – alkilinantys priešnavikiniai vaistai, ATC kodas – L01AA03.

Melfalanas yra dvigubo poveikio alkilinantis preparatas. Iš abiejų di-2-chloretilo grupių susidaro tarpiniai anglies junginiai, todėl gali vykti alkilinimas, formuojantis kovalentinei jungčiai su DNR guanino 7-azotu. Tokiu būdu kryžmiškai sujungiamos dvi DNR grandinės ir sutrukdoma ląstelių replikacija.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Atsižvelgiant į vaisto atsiradimo plazmoje laiką (0–336 min.) ir į didžiausią jo koncentraciją (70–630 ng/ml) plazmoje, nustatyta, kad melfalano absorbcija 13 pacientų, išgėrusių 0,6 mg/kg kūno svorio vaisto dozę, buvo labai skirtinga. Penkiems pacientams, kuriems į veną buvo leidžiamos ekvivalentiškos vaisto dozes, vidutinis biologinis melfalano prieinamumas buvo 56±7 %. Galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo 90±57 min. Po 24 valandų šlapime aptikta 11 % vaisto dozės.

Kai Alkeran tablečių vartojama iš karto po valgio, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro vėliau ir AUC sumažėja 39–45 %. Į veną leidžiamo Alkeran ir įprastinių, ir didelių dozių farmakokinetiką geriausiai atspindi dvieksponentis, 2 skyrių modelis. Aštuoniems ligoniams paskyrus vienkartinę iš karto suleidžiamą 0,5–0,6 mg/kg kūno svorio dozę pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas atitinkamai buvo 7,7±3,3 min. ir 108±20,8 min. Sušvirkštus melfalano, pacientų kraujo plazmoje buvo rasta monohidroksilmelfalano ir dihidroksimelfalano, kurių didžiausia koncentracija plazmoje susidarė atitinkamai po 60 min. ir po 105 min. Panašus 126±6 min. pusinės eliminacijos laikas buvo nustatytas melfalano pridėjus į ligonio kraujo serumą in vitro (37oC). Tai rodo, kad vaisto pusinės eliminacijos laikas žmogaus organizme daugiausiai priklauso nuo savaiminio vaisto irimo, o ne nuo metabolizmo fermentų pagalba.

Dešimčiai ligonių, sergančių kiaušidžių vėžiu ar daugine mieloma, per 2 min. sušvirkštus 5–23 mg/m2 kūno paviršiaus ploto(vidutiniškai 0,1–0,6 mg/kg kūno svorio) vaisto dozę, pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 8,1±6,6 min. ir 76,9±40,7 min. Šiame tyrime vidutinis pasiskirstymo tūris (esant pusiausvyrinei koncentracijai) buvo 29,1±13,6 litro, centrinio skyriaus tūris buvo 12,2 ± 6,5 litro, o vidutinis klirensas buvo 342,7±96,8 ml/min.

15 vaikų ir 11 suaugusių žmonių, kuriems buvo leidžiama didelė Alkeran dozė (140 mg/ m2 kūno paviršiaus ploto) į veną kartu su forsuota diureze, vidutinis pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 6,5±3,6 min. ir 41,4±16,5 min. Ligoniams, sergantiems įvairiomis piktybinėmis ligomis, per 2–20 min. į veną sušvirkštus Alkeran 70–200 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę, vidutinis pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 8,8 ± 6,6 min. ir 73,1±45,9 min. Vidutinis pasiskirstymo tūris (esant pusiausvyrinei koncentracijai) buvo 40,2±18,3 litro, centrinio skyriaus tūris buvo 18,2±11,7 litro, o vidutinis klirensas buvo 564,6±159,1 ml/min.
11 ligonių, kuriems buvo išplitusi piktybinė melanoma, po apatinės galūnės hiperterminės (39oC) perfuzijos 1,75 mg/kg kūno svorio vaisto doze, vidutinis pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 3,6±1,5 min. ir 46,5±17,2 min. Vidutinis pasiskirstymo tūris (esant pusiausvyrinei koncentracijai) buvo 2,87 ± 0,8 litro, centrinio skyriaus tūris buvo 1,01±0,28 litro, o vidutinis klirensas buvo 55,0±9,4 ml/min.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksiškumas
Ūminis melfalano toksiškumas buvo tiriamas su įvairiais gyvūnais: žiurkėmis, pelėmis, jūrų kiaulytėmis, triušiais ir šunimis. Visoms tirtoms rūšims, taip pat ir žmogui, melfalano toksiškumas pasireiškia kaulų čiulpų slopinimu, labiausiai paveikiami baltieji kraujo kūneliai.

Lėtinis toksiškumas
Melfalano kartotinių dozių toksiškumo tyrimų yra nedaug. Tačiau jų metu nustatyta pokyčių tuose organuose, kuriuose smarkiai dalijasi ląstelės. Dėl to dažnai atsiranda kaulų čiulpų ir limfoidinio audinio hipoplazija bei virškinimo trakto gleivinės pažeidimų. Šių tyrimų metu melfalanas gyvūnams buvo skiriamas kasdien, todėl dozuojant melfalaną patikimai remtis tyrimų rezultatais negalima, nes klinikinio gydymo metu melfalano skiriama ne nuolat, o su pertraukomis, kad nebūtų citotoksinio kumuliacinio poveikio.

Toksinis poveikis reprodukcijai.
Atliekant tyrimus su gyvūnais nustatyta, kad melfalanas pažeidžia patinų lytines ląsteles ir gali paveikti patelių vaisingumą. Embriofetalinių tyrimų metu geriamosios iki 3 mg/kg melfalano dozės, skiriamos nuo 7 iki 17 nėštumo dienos, toksiškai paveikė ir vaisingas žiurkes, ir jų vaisius. Bet šis poveikis nebuvo teratogeninis. Tačiau kito tyrimo metu tos pačios rūšies gyvūnams į pilvaplėvės ertmę suleista (6 nėštumo dieną) viena 3 mg/kg racemato dozė sukėlė vaisiaus išsigimimų.

Genotoksiškumas
Kaip ir galima tikėtis, žinant veikimo mechanizmą, melfalanas yra genotoksiškas in vitro prokariotinėse ir eukariotinėse lastelių sistemose bei in vivo žiurkėms. Melfalanas pažeidžia bakterijų chromosomas ir taškinę mutaciją. Tai buvo pastėbeta atliekant Ames testą esant 200 mikrogramų Petri lekštelėje ir didesnėms koncentracijoms. 0,1 mikrogramo/ml koncentracijos melfalanas in vitro transformavo maždaug 0,1 % C3/10T½ pelių lastelių, o 1,0 mikrogramo/ml koncentracijos – beveik 3 %. 1,0 mikrogramo/ml koncentracijos melfalanas sukėlė daug chromosomų aberacijų A(T1) C1-3 žiurkėno lastelėse. Chromosomų pažeidimai buvo rasti 82 % lastelių, vidutiniškai 5,9 chromatidės trūkiai lastelėje. Tačiau, kai necitotoksinė koncentracija buvo 0,1 mikrogramo/ml, didesnių chromosomų pokycių aptikta nebuvo. Melfalanas taip pat sukelia chromosomų pažeidimą in vivo. 1–10 mg/kg melfalano, suleisto žiurkėms į raumenis, sukėlė struktūrines kaulų čiulpų ląstelių chromatidžių ir chromosomų aberacijas.

Karcinogeniškumas
Melfalanas yra karcinogeniškas gyvūnams.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai:
Vandenilio chlorido rūgštis
Povidonas K12

Tirpiklis:
Natrio citratas
Propilenglikolis
Etanolis 96 %
Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Alkeran negalima maišyti su infuziniais tirpalais, kuriuose yra dekstrozės. Jo rekomenduojama vartoti tik su 0,9 % natrio chlorido į veną leidžiamu tirpalu.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.
Paruoštas tirpalas: vartoti nedelsiant.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 oC temperatūroje.
Negalima šaldyti.
Miltelių buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Milteliai: Skaidraus, nespalvoto stiklo buteliukas, uždarytas brombutilo gumos kamščiu, aliuminio žiedu su nuplėšiamu plastikiniu dangteliu viršuje. Viename buteliuke yra 50 mg melfalano.
Tirpiklis: Skaidraus, nespalvoto stiklo buteliukas, uždarytas chlorbutilo gumos kamščiu arba kamščiu, padengtu fluoro plastikine plėvele, aliuminio žiedu su nuplėšiamu plastikiniu dangteliu viršuje. Viename buteliuke yra 10 ml tirpiklio.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Saugumo priemonės ruošiant preparatą
Melfalano injekciją turi paruošti arba paruošimą tiesiogiai prižiūrėti vaistininkas, kuris yra gerai susipažinęs su vaisto savybėmis ir saugaus paruošimo reikalavimais.
Injekcijai melfalanas turi būti ruošiamas aseptinėje vaistinės patalpoje, kurioje įrengta laminarinė ventiliacija. Ten, kur tokių sąlygų nėra, galima pasinaudoti specialiai tam paskirta palatos dalimi ar klinikos patalpa.
Personalas, ruošdamas melfalaną injekcijai, privalo turėti šias apsaugines priemones:
vienkartines kokybiškas chirurgines lateksines arba polivinilchloridines pirštines (guminės pirštinės netinka);
kokybišką chirurginę kaukę;
apsauginius akinius, kuriuos panaudojus reikia kruopščiai nuplauti vandeniu;
vienkartinę prijuostę.
Aseptinėmis sąlygomis prireiks ir kitų tam tikrų drabužių.

Išsiliejusį preparatą reikia tuoj pat nušluostyti (dėvint atitinkamas apsaugines priemones) drėgnu vienkartiniu popieriniu rankšluosčiu, kurį po to reikia įdėti į pavojingoms atliekoms skirtą maišą ir sunaikinti, laikantis vietinių reikalavimų. Užterštas vietas reikia nuplauti dideliu vandens kiekiu.

Jeigu melfalano injekcinio tirpalo patenka ant odos, jį reikia tuoj pat rūpestingai nuplauti muilu ir dideliu šalto vandens kiekiu. Tokiais atvejais būtų apdairu kreiptis į gydytoją.

Jeigu preparato patenka į akis, TUOJ PAT reikia išplauti akį natrio chlorido (fiziologiniu) tirpalu ir nedelsiant kreiptis pagalbos į gydytoją. Jei nėra fiziologinio natrio chlorido tirpalo, galima plauti akį dideliais vandens kiekiais.

Alkeran injekcinio tirpalo paruošimas
Alkeran injekcijoms ruošiamas kambario temperatūroje. Sausai užšaldytus miltelius reikia ištirpinti tirpiklyje, esančiame pakuotėje. 10 ml tirpiklio iš karto sušvirkščiama į buteliuką. Buteliuką reikia tuoj pat stipriai supurtyti, kol milteliai visiškai ištirps. Gautame tirpale melfalano kiekis atitinka 5 mg/ml bevandenio melfalano. Tirpalo pH yra apie 6,5.
Alkeran injekcinis tirpalas stabilus išlieka neilgai, todėl jį reikia ruošti prieš pat vartojimą. Bet kokį nesuvartoto tirpalo kiekį reikia išpilti, vadovaujantis standartinėmis darbo su citotoksiniais vaistais bei jų likučių naikinimo nurodymais.
Paruošto tirpalo negalima šaldyti, nes gali atsirasti nuosėdų.

Atskiedus Alkeran, infuziniame tirpale mažėja jo stabilumas, o kylant temperatūrai greitai silpėja vaisto poveikis. Kai Alkeran infuzuojama esant maždaug 25 oC (kambario) temperatūrai, tai laikas nuo injekcinio tirpalo paruošimo iki infuzijos pabaigos turėtų neviršyti 1,5 valandos.
Jei paruoštame ar skiestame tirpale atsiranda bet kokių matomų drumzlių ar kristalų, preparatą reikia sunaikinti.

Atliekų tvarkymas
Melfalano injekcinis tirpalas turi būti tvarkomas, laikantis vietinių reikalavimų. Jei tokių reikalavimų nėra, tirpalą reikia sunaikinti kaip ir kitas toksines chemines medžiagas, pvz., sudeginti aukštoje temperatūroje ar giliai užkasti.

Aštrius ir smalius daiktus, pvz., adatas, švirkštus, injekcijos įrangą ir ampules, reikia sudėti į tvirtas talpykles, pažymėtas antspaudu, perspėjančiu apie pavojingas atliekas. Personalas, kuris tvarko atliekas, turi būti apmokytas, kokių atsargumo priemonių reikia laikytis, o atliekos turi būti sudegintos. Visas atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.