EFEXOR XR

Tarptautinis pavadinimas	Venlafaksinas
Vaisto stiprumas	75mg
Vaisto forma	pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/2000/1045
Registratorius	Wyeth Lederle Pharma GmbH, Austrija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2000.03.06
Vaistas perregistruotas	2008.03.06

1. VAIStINIo PREPARATO pavadinimas

EFEXOR XR 37,5 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
EFEXOR XR 75 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
EFEXOR XR 150 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje kapsulėje yra 37,5 mg, 75 mg arba 150 mg venlafaksino (hidrochlorido pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO forma

Pailginto atpalaidavimo kieta kapsulė.

EFEXOR XR 37,5 mg kapsulės dangtelis yra nepermatomas, pilkas su raudonais užrašais „W“ ir „Effexor XR“. Kapsulės korpusas yra nepermatomas, persiko spalvos su raudonu užrašu “37.5“. Kapsulėje yra baltos arba beveik baltos apie 1 mm diametro granulės.

EFEXOR XR 75 mg kapsulė yra nepermatoma, persiko spalvos, su raudonais užrašais „W“ ir „Effexor XR“ ant dangtelio ir „75“ – ant korpuso. Kapsulėje yra baltos arba beveik baltos apie 1 mm diametro granulės.

EFEXOR XR 150 mg kapsulė yra nepermatoma, tamsios apelsinų spalvos su baltais užrašais “W” ir „Effexor XR“ ant dangtelio ir „150“ – ant korpuso. Kapsulėse yra baltos arba beveik baltos apie 1 mm diametro granulės.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Depresijos epizodų, tarp jų depresijos susijusios su nerimu, gydymas.
Depresijos atkryčio ir ligos epizodų pasikartojimo profilaktika.
Socialinio nerimo ir generalizuoto nerimo sutrikimų gydymas. Tinka ilgalaikiam gydymui.
Panikos sutrikimo su agorafobija arba be jos gydymas. Tinka ilgalaikiam gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Paprastai, sergant depresija EFEXOR XR rekomenduojama vartoti po 75 mg vieną kartą per parą. Jei pavartojus dvi savaites preparato poveikis nepakankamas, dozę galima padidinti ir gerti po 150 mg vieną kartą per parą. Prireikus, vidutinio sunkumo depresija sergantiems pacientams dozę galima dar padidinti iki 225 mg per parą, o sunkia depresija sergantiems – 375 mg per parą. Dozę galima padidinti (didžiausia dozė, kuria galima didinti yra 75 mg) maždaug kas dvi savaites ar rečiau, tačiau ne dažniau kaip kas 4 dienas.

Depresiją mažinantis poveikis, vartojant 75 mg dozę, pasireiškia po 2 savaičių.

Paprastai, esant tam tikriems nerimo atvejams, tarp jų ir socialinio nerimo sutrikimui, EFEXOR XR rekomenduojama vartoti po 75 mg vieną kartą per parą. Jei pavartojus dvi savaites preparato poveikis nepakankamas, dozę galima padidinti ir gerti po 150 mg vieną kartą per parą. Prireikus, dozę galima dar padidinti iki 225 mg per parą. Dozę reikia padidinti maždaug kas dvi savaites ar rečiau, tačiau ne dažniau kaip kas 4 dienas.

Nerimą mažinantis poveikis, vartojant 75 mg dozę, pasireiškia po 1 savaitės.

Rekomenduojama dozė panikos sutrikimui gydyti – 75 mg EFEXOR XR vieną kartą per parą. Gydymas pradedamas 37,5 mg per parą doze, kuri vartojama pirmąsias 4‑7 dienas, toliau dozė didinama iki 75 mg vieną kartą per parą.

Pacientams, kurių organizmas nereaguoja į 75 mg per parą dozę, organizmo reakcija gali pasireikšti didinant dozę iki didžiausios 225 mg per parą. EFEXOR XR dozę galima didinti po 75 mg per parą maždaug kas 2 savaites ar rečiau, bet ne dažniau kaip kas 4 dienas.

EFEXOR XR rekomenduojama gerti valgant. Kapsulę nuryti visą užgeriant skysčiu. Negalima jos dalinti, smulkinti, kramtyti arba tirpinti vandenyje. EFEXOR XR geriamas vieną kartą per parą, maždaug tuo pačiu laiku ryte arba vakare.

Pacientai, kurie vartojo gydomąją EFEXOR tablečių dozę, gali jas pakeisti EFEXOR XR ir gerti artimiausią labiausiai atitinkančią dozę (mg per parą). Tačiau, kartais dozę būtina koreguoti.

Pacientai, kurie serga inkstų funkcijos nepakankamumu

Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, kurių glomerulų filtracijos greitis (GFG) 10‑70 ml/min, EFEXOR XR paros dozę reikia sumažinti 25‑50%. Ligoniams, kuriems atliekamos hemodializės, EFEXOR XR paros dozę reikia sumažinti 50%. Preparato vartojimą būtina nutraukti ir nevartoti tol, kol hemodializė bus baigta.

Pacientai, kurie serga kepenų funkcijos nepakankamumu

Pacientams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu, EFEXOR XR paros dozę būtina sumažinti 50%. Kai kuriems ligoniams gali tekti sumažinti dozę daugiau kaip 50%.

Senyvi pacientai
Dėl ligonio amžiaus dozės koreguoti nebūtina. Tačiau senyviems ligoniams, kaip ir vartojant kitus vaistinius preparatus, venlafaksiną reikia vartoti atsargiai. Dozę didinti reikia labai atsargiai.

Vaikai
Jaunesnių kaip 18 metų pacientų gydymo EFEXOR XR patirtis per maža (žr. 4.8 skyriaus poskyrį, ,,Vaikai“).

Palaikomasis arba ilgalaikis gydymas
Manoma, kad ūminius didžiosios depresijos priepuolius vaistais reikia gydyti keletą mėnesių arba ilgiau. Nerimas, įskaitant socialinio nerimo sutrikimą, ligonį slegia daugelį metų, todėl gydymas paprastai būna ilgalaikis.

Įrodyta, kad ilgalaikis EFEXOR XR vartojimas (iki 12 mėnesių gydant depresiją ir iki 6 mėnesių gydant tam tikrus nerimo atvejus, įskaitant socialinio nerimo sutrikimą) yra veiksmingas.

Depresijos paūmėjimų ir naujų ligos epizodų pasikartojimo profilaktikai galima vartoti tokią pat, kaip ir buvo vartojama anksčiau.

Gydytojas turi periodiškai apsvarstyti, ar ilgalaikis preparato vartojimas naudingas.

EFEXOR XR vartojimo nutraukimas
Preparato vartojimą nutraukti rekomenduojama palaipsniui mažinant dozę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Jeigu ligonis vartojo EFEXOR XR 6 savaites ar ilgiau, dozę reikia sumažinta ne greičiau kaip per dvi savaites. Laikas, per kurį reikia sumažinti dozę, priklauso nuo vartojamos dozės, gydymo trukmės ir paciento individualių savybių.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Vartoti kartu su bet kuriais monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių). Pradėti vartoti EFEXOR XR galima ne anksčiau kaip po 14 dienų po MAO inhibitorių vartojimo pabaigos, o baigus vartoti grįžtamojo poveikio MAO inhibitorius, pertrauka gali būti ir trumpesnė (žr. 4.5 skyrių). EFEXOR XR vartojimą reikia nutraukti mažiausiai 7 dienas prieš pradedant gydymą bet kuriuo MAO inhibitoriumi.

EFEXOR XR vartojimo jaunesniems kaip 18 metų pacientams patirties sukaupta per mažai, taigi jų šiuo vaistiniu preparatu rekomenduojama negydyti.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ar galima EFEXOR XR gydyti pacientus, kurie neseniai patyrė miokardo infarktą ar serga nestabiliąja krūtinės angina (stenokardija), nenustatyta, taigi jiems šį preparatą reikia vartoti atsargiai.

Tyrimų duomenimis, kai kuriems EFEXOR XR vartojusiems pacientams pasireiškė nuo dozės priklausomas kraujospūdžio padidėjimas. Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo kraujospūdžio padidėjimo, kurį teko nedelsiant gydyti, atvejų. ligoniams, geriantiems EFEXOR XR, rekomenduojama matuoti kraujospūdį. Prieš pradedant vartoti EFEXOR XR, būtina sureguliuoti padidėjusį kraujospūdį.

Vartojant EFEXOR XR, ypač dideles jo dozes, ligoniui gali padažnėti pulsas. Šį vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems, manoma, kad gali pagreitėti širdies susitraukimų dažnis.

Vartojant EFEXOR XR gali išsiplėsti vyzdžiai (midriazė). Rekomenduojama atidžiai stebėti tuos pacientus, kurių padidėjęs akispūdis, ir tuos, kurie serga ūmine uždaro kampo glaukoma.

Nedaugeliui pacientų, kurie vartoja antidepresantų, tarp jų ir EFEXOR XR ir yra nuotaikos sutrikimų, gali pasireikšti manija arba hipomanija. Tyrimų iki vaistinio preparato registracijos duomenimis, vartojant EFEXOR XR manija arba hipomanija pasireiškė 0,2% ligonių, sergančių socialinio nerimo sutrikimu. EFEXOR XR, kaip ir kitų antidepresantų, reikia skirti atsargiai pacientams, kurie ar kurių giminaičiai sirgo bipoliniu sutrikimu.

Mažai daliai pacientų, kurie gydomi antidepresantais, įskaitant venlafaksiną, gali atsirasti agresija ir tekti sumažinti dozę arba nutraukti gydymą. Venlafaksino, kaip ir kitų antidepresantų, reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems pasireiškė agresija.

Reikia atidžiai stebėti, ar neblogėja ligonių, gydomų EFEXOR XR, būklė ir ar jie neketina žudytis, ypač gydymo pradžioje arba keičiant dozę ar dozavimo schemą. Būtina įvertinti, kad ypač depresija sergantys ligoniai gali mėginti žudytis ir, siekiant sumažinti perdozavimo riziką, jiems išrašyti kiek galima mažesnį vaistinio preparato kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Vartojant EFEXOR XR, kaip ir kitų antidepresantų, gali pasireikšti traukulių, taigi ligonius, kuriems buvo traukulių, pradėti gydyti EFEXOR XR reikia atsargiai. Visų venlafaksino tyrimų, kuriuose dalyvavo depresija sergantys ligoniai, prieš vaistinio preparato registraciją duomenimis, priepuolių buvo 0,3% venlafaksiną vartojusių pacientų. Visi ligoniai pasveiko. Depresijos, generalizuoto nerimo sutrikimo ar socialinio nerimo sutrikimo tyrimų duomenimis, vartojant EFEXOR XR priepuolių nebuvo. Pradėti vartoti EFEXOR XR, kaip ir kitų antidepresantų, reikia atsargiai ligoniams, kuriems buvo priepuolių, ir nutraukti vaistinio preparato vartojimą, jei pacientui prasideda priepuolis.

Reikia nurodyti pacientui, kad pasakytų gydytojui, jeigu atsiranda išbėrimas, dilgėlinė ar kitokia alerginė reakcija.

Klinikinių tyrimų duomenimis, ligoniams, vartojantiems venlafaksiną, pripratimo, tolerancijos neatsirado ir ilgiau vartojant vaistinį preparatą, didinti jo dozės nereikėjo. Visgi gydytojas turi atidžiai ištirti ir stebėti ligonius, kuriems ankščiau buvo priklausomybė vaistams (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurie serga inkstų nepakankamumu arba kepenų ciroze, EFEXOR XR, kaip ir kitų antidepresantų, reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Gali padidėti natrio koncentracija kraujyje ir (arba) pasireikšti antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromas (AHNSS), dažniausiai nukraujavusiems arba daug skysčių netekusiems ligoniams, taip pat senyviems bei geriantiems diuretikų.

Pacientams, vartojantiems EFEXOR XR, gali padidėti odos ir gleivinių kraujavimo rizika. Ligoniams, kurie linkę kraujuoti iš minėtų vietų, EFEXOR XR, kaip ir kitų serotonino reabsorbcijos inhibitorių, reikia vartoti atsargiai.

Ar saugu ir veiksminga vartoti EFEXOR XR kartu su svorį mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant fenterminą, nenustatyta. Venlafaksino hidrochlorido ir svorį mažinančių vaistinių preparatų rekomenduojama kartu nevartoti. Svorio mažinimui negalima skirti nei EFEXOR XR vieno, nei kartu su kitais vaistiniais preparatais.

Tris mėnesius trukusių placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, nustatyta kliniškai reikšmingai didesnė cholesterolio koncentracija serume (5,3% venlafaksiną vartojusių ligonių, palyginti su 0,0%, vartojusiųjų palcebą). Jeigu gydoma ilgai, reikia apsvarstyti ir tikrinti cholesterolio koncentraciją serume.

Gerai žinoma, kad antidepresantams būdingi nutraukimo simptomai, taigi rekomenduojama palaipsniui mažinti EFEXOR XR dozę ir stebėti pacientą (žr. 4.2 skyrių).

Vaikams ir paaugliams, jaunesniems nei 18 metų
EFEXOR XR draudžiama skirti vaikams ir jaunesniems nei 18 metu paaugliams. Klinikinių tyrimų metu elgesio siejamo su savižudišku elgesiu (bandymai nusižudyti ir mintys apie savižudybę) ir priešiškumo (daugiausia agresija, opozicinis neklusnumas ir pyktis) apraiškos dažniau pasireiškė vaikams ir paaugliams, gydytiems antidepresantais, nei vartojusiems placebą. Jei remiantis klinikiniu poreikiu, vis tiek nusprendžiama taikyti gydymą šiuo vaistu, pacientą reikia atidžiai nuolat stebeti del polinkio į savižudybę apraiškų (žr. 4.8 skyriaus poskyrį, ,,Vaikai“). Be to, trūksta ilgalaikio saugumo duomenų apie poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui ir jų pažinimo bei elgsenos vystymuisi.

Ar saugu šiuo vaistiniu preparatu gydyti jaunesnius kaip 6 metų vaikus, netirta.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

MAO inhibitoriai. Draudžiama EFEXOR XR vartoti kartu MAO inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurie neseniai vartojo MAO inhibitorių ir pradėjo gerti EFEXOR XR, arba, kurie neseniai vartojo EFEXOR XR, ir pradėjo vartoti MAO inhibitorių, nustatyta sunkių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.3 skyrių). Pasireiškė drebulys, mioklonija, prakaitavimas, pykinimas, vėmimas, kraujo samplūdis į veidą, galvos svaigimas, karščiavimas, sindromas, panašus į piktybinį neurolepsinį sindromą, priepuoliai ir mirtis.

EFEXOR XR rekomenduojama pradėti vartoti ne ankščiau, kaip praėjus 14 dienų po grįžtamojo MAO inhibitoriaus, moklobemido, vartojimo nutraukimo. Dėl minėtos MAO inhibitorių nepageidaujamų reakcijų rizikos, reikiamas išsivalymo laikotarpis po moklobemido vartojimo, pradedant gerti EFEXOR XR, turi būti ne trumpesnis kaip 7 dienos. Nustatant tinkamiausią išsivalymo laikotarpį reikia atsižvelgti moklobemido farmakologines savybes ir paciento sveikatos būklę.

CNS veikiantys vaistiniai preparatai
Atsižvelgiant į žinomą venlafaksino veikimo būdą ir serotonino sindromo atsiradimo pavojų, EFEXOR XR vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti neuromediatoriaus serotonino kiekį (pvz.: triptanais, selektyviaisiais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI), ličio preparatais), reikia atsargiai.

EFEXOR XR vartojimo kartu su kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais, išskyrus žemiau minimus preparatus, rizika metodiškai neištirta. Todėl vartoti tokių vaistinių preparatų kartu su EFEXOR XR reikia atsargiai.

Indinaviras
Farmakokinetinių tyrimų su indinaviru duomenimis, 28% sumažėja indinaviro AUC ir 36% ‑ indinaviro Cmax. Indinaviras nekeičia venlafaksino ir o-desmetilvenlafaksino farmakokinetikos.

Varfarinas
Vartojant varfariną kartu su venlafaksinu gali sustiprėti varfarino kraujo krešėjimą mažinantis poveikis.

Metoprololis
Venlafaksino ir metoprololio farmakokinetinių tyrimų duomenimis, sveikų savanorių, vartojusių venlafaksiną (50 mg kas 8 valandas 5 paras) kartu su metoprololiu (100 mg kas 24 valandas 5 paras), plazmoje metoprololio koncentracija padidėjo maždaug 30‑40%, o jo veikliojo metabolito ,,hidroksiprololio” koncentracija plazmoje nepakito. Klinikinė šio reiškinio reikšmė nežinoma. Metoprololis neveikė venlafaksino ar jo veikliojo metabolito O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikos.

Diazepamas
Diazepamas neveikė nei venlafaksino, nei O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikos. Venlafaksinas nekeitė nei diazepamo, nei jo metabolito desmetildiazepamo farmakokinetikos ir farmakodinamikos.

Haloperidolis
Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, kartu geriamo haloperidolio bendrasis klirensas sumažėjo 42%, AUC padidėjo 70%, Cmax padidėjo 88%, o pusinės eliminacijos laikas nekito. Į tai reikia atsižvelgti, kai gydoma abiem vaistiniais preparatais kartu.

Imipraminas
Venlafaksinas neturi įtakos imipramino ir 2 OH imipramino farmakokinetikai. Tačiau, vartojant venlafaksiną, desipramino AUC, Cmax ir Cmin padidėjo maždaug 35%. 2-OH-desipramino AUC padidėjo 2,5‑4,5 karto. Imipraminas neveikia venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikos. Tai yra svarbu, vartojant vaistinius preparatus kartu.

Ketokonazolas
Farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo asmenys, kurių organizme CYP2D6 izofermentai metabolizuoja stipriais ir silpnai, duomenimis, pavartojus ketokonazolo, abiejų grupių pacientų plazmoje nustatytos didesnės venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino koncentracijos.

Cimetidinas
Cimetidinas, kai jo apykaita pusiausvyrinė, slopina venlafaksino pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metabolizmą, tačiau neturi įtakos O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikai. Tikėtina, kad bendrasis farmakologinis venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino aktyvumas padidės tik labai mažai. Senyvų asmenų ir ligonių, sergančių kepenų funkcijos sutrikimu, ši sąveika gali būti stipresnė.

Etanolis
Tiriamiesiems, kurie vienodomis dozėmis vartojo EFEXOR XR ir kurie jo nevartojo, etanolio sukeltas psichomotorinis ir psichometrinis poveikis buvo toks pat.

Venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino farmakokinetika nekito, 15 sveikų savanorių išgėrus venlafaksino (150 mg per parą) ir etanolio (0,5 g/kg kūno svorio vieną kartą per parą).

Visgi pacientams, vartojantiems venlafaksino, gerti alkoholio negalima.

Risperidonas
Venlafaksinas 32% padidino risperidono AUC, tačiau bendroji veikliųjų medžiagų (risperidono ir 9-hidroksirisperidono) farmakokinetika pakito mažai.

Ličio preparatai
Žymios venlafaksino ir ličio preparatų farmakokinetinės sąveikos nebūna. 12 sveikų savanorių vyrų, kurie vartojo venlafaksiną (150 mg per parą) ir išgėrė vienkartinę 600 mg ličio dozę, venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino, kai jų apykaita buvo pusiausvyrinė, farmakokinetika nepakito. Vartojant venlafaksiną, ličio farmakokinetika nepakito.

Preparatai, slopinantys CYP2D6 izofermentus
In vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, venlafaksinas, veikiant CYP2D6 izofermentui, kuris atsakingas už daugelio antidepresantų metabolizmo genetinį polimorfizmą, metabolizuojamas į veiklųjį metabolitą O-desmetilvenlafaksiną. Todėl galima EFEXOR XR ir vaistinių preparatų, slopinančių CYP2D6 izofermentą, sąveika. Dėl vaistinių preparatų sąveikos, slopinančios venlafaksino metabolizmą į O-desmetilvenlafaksiną, kraujo plazmoje gali padidėti venlafaksino ir sumažėti veikliojo metabolito koncentracijos. Visgi palyginus pacientų, kurie kartu vartoja venlafaksiną ir CYP2D6 izofermentus slopinančius vaistinius preparatus, ir pacientų, kurie venlafaksiną vartojo kartu su vaistiniais preparatais, silpnai slopinančiais CYP2D6 izofermentus (žr. 5.2 skyrių), farmakokinetiniai parametrai buvo panašūs, todėl dozės tikslinti nereikia.

Vaistiniai preparatai, metabolizuojami citochromo P450 izofermentų
Venlafaksinas neslopina izofermentų CYP2C19, kurie iš dalies metabolizuoja diazepamą.

In vitro venlafaksinas neslopina CYP1A2. Vaistinių tarpusavio preparatų sąveikos in vivo tyrimais patvirtinta, kad venlafaksinas neslopina CYP1A2 izofermetų, kurie metabolizuoja kofeiną.

In vitro venlafaksinas neslopina CYP2C9 izofermentų, kurie matebolizuoja tolbutamidą. Šio reiškinio klinikinė reikšmė nenustatyta.

In vitro venlafaksinas neslopina CYP3A4 izofermentų. Vaistinių preparatų sąveikos in vivo tyrimais patvirtinta, kad venlafaksinas neslopina CYP3A4 izofermetų, kurie metabolizuoja alprazolamą, diazepamą ir terfenadiną.

In vitro tyrimų duomenimis, venlafaksinas santykinai silpnai slopina CYP2D6 izofermentus. Tokie duomenys buvo patvirtinti klinikinių vaistinių preparatų sąveikos tyrimais, kurių metu buvo palygintas venlafaksino ir fluoksetino, venlafaksino ir imipramino bei venlafaksino ir risperidono poveikis CYP2D6 izofermentams, metabolizuojantiems dekstrometorfaną į dekstrofaną.

Kadangi venlafaksino eliminacija daugiausiai priklauso nuo CYP2D6 ir CYP3A4 izofermentų, rekomenduojama kartu nevartoti vaistinių preparatų, kurie slopina šiuos izofermentus. Visgi venlafaksino ir vaistinių preparatų, slopinančių CYP2D6 ir CYP3A4 izofermentus, sąveika netirta.

27% venlafaksino ir 30% O-desmetilvenlafaksino jungiasi prie plazmos baltymų, taigi sąveikos su kitais vaistiniais preparatais, jiems jungiantis prie plazmos baltymų, neturėtų būti.

Retrospektyviųjų klinikinių tyrimų, kurių metu pacientai vartojo EFEXOR XR kartu su kraujospūdį mažinančiais arba gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančiais vaistiniais preparatais, duomenimis, venlafaksino nesuderinamumo su kraujospūdį mažinančiais ar gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančiais vaistiniais preparatais nenustatyta.

Ar sustiprėtų poveikis, vartojant EFEXOR XR kartu su kitais antidepresantais, nenustatyta.

Ar naudinga EFEXOR XR vartoti gydant elektrotraukuliais, netirta.

Pranešama, kad pavartojus venlafaksino, padidėjo klozapino koncentracija kraujyje ir pasireiškė su tuo susiję laikini nepageidaujami reiškiniai, įskaitant traukulius.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ar saugu vartoti EFEXOR XR nėštumo laikotarpiu, nenustatyta. Nėščiai moteriai vartoti EFEXOR XR galima tik tada, kai laukiama nauda perveria galimą riziką. Jeigu EFEXOR XR vartojamas iki arba beveik iki gimdymo, būtina įvertinti, kad naujagimiui gali pasireikšti nutraukimo reakcijų. Naujagimiams motinų, trečią nėštumo trimestrą vartojusių EFEXOR XR, buvo sutrikimų, dėl kurių teko palaikyti kvėpavimą ar ilgiau gydyti ligoninėje. Pacientės turi įspėti gydytoją, jei pastojo ar planuoja pastoti gydymo metu.

Venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino prasiskverbia į motinos pieną Gydytojas turi nuspręsti, ar moteriai nustoti žindyti kūdikį, ar nutraukti EFEXOR XR vartojimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nors atlikus tyrimą su sveikais savanoriais, vartojusiais EFEXOR XR, psichomotorinė, pažintinė funkcijos ar paciento elgsena nesutriko, vaistinis preparatas, kaip ir kiti psichinę funkciją veikiantys vaistai, gali sutrikdyti mastymą, elgseną, ar motorinę funkciją. Todėl pacientą reikia įspėti apie galimą pavojų. Vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus galima tik įsitikinus, kad preparatas netrikdys šios veiklos.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažnai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis priklauso nuo dozės. Tęsiant gydymą, nepageidaujami reiškiniai silpnėja ir retėja.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal pasireiškimo dažnumą (pagal TMMOT (Tarptautinė medicinos mokslų organizacijos taryba).

Dažni – dažniau kaip 1%.
Nedažni – dažniau arba lygu 0,1% ir rečiau nei 1%.
Reti – dažniau arba lygu 0,01% ir rečiau nei 0,1%.
Labai reti – rečiau kaip 0,01%.

Bendri sutrikimai
Dažni: astenija arba nuovargis.
Nedažni: padidėjusio jautrumo šviesai reakcija.
Labai reti: anafilaksija.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai
Dažni: hipertenzija, kraujagyslių išsiplėtimas
(dažniausiai veido paraudimas arba kraujo samplūdis į veidą).
Nedažni: hipotenzija, ortostatinė hipotenzija, apalpimas, tachikardija.
Labai reti: QT tarpo pailgėjimas, skilvelių virpėjimas, skilvelinė tachikardija (įskaitant torsade de pointes).

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: sumažėjęs apetitas, užkietėję viduriai, pykinimas, vėmimas.
Nedažni: griežimas dantimis miego metu (bruksizmas), viduriavimas.
Labai reti: pankreatitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai:
Nedažni: dėminė kraujosruva (ekchimozė), gleivinės kraujavimas.
Reti: pailgėjęs kraujavimas laikas, trombocitopenija.
Labai reti: kraujo pakitimai (tame tarpe agranuliocitozė, aplastinė anemija, neutropenija, pancitopenija).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni: padidėjusi cholesterolio koncentracija serume (ypač, jeigu vaistinis preparatas vartojamas ilgai ir didelėmis dozėmis), kūno svorio sumažėjimas.
Nedažni: kepenų funkcijos rodmenų pakitimai, natrio koncentracijos kraujyje sumažėjimas, kūno svorio padidėjimas.
Reti: hepatitas, antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromas (SAHSS).
Labai reti: prolaktino koncentracijos padidėjimas.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai reti: rabdomiolizė.

Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: neįprasti sapnai, lytinio potraukio susilpnėjimas, galvos svaigimas, burnos
džiūvimas, raumenų tonuso padidėjimas, nemiga, nervingumas, parestezija, sedacija, drebulys.
Nedažni: apatija, haliucinacijos, mioklonija, ažitacija.
Reti: akatizija, traukuliai, manija, piktybinis neurolepsinis sindromas, serotoninerginis
sindromas.
Labai reti: delyras, ekstrapiramidinės reakcijos (įskaitant distoniją ir diskineziją),
vėlyvoji diskinezija.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai
Dažni: žiovulys.
Labai reti: plaučių eozinofilija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: prakaitavimas (įskaitant prakaitavimą naktį).
Nedažni: išbėrimas, alopecija.
Labai reti: daugiaformė eritema (erythema multiforme), Stivenso ir Džonsono
sindromas, niežulys, dilgėlinė.

Jutimai
Dažni: akomodacijos sutrikimas, vyzdžių išsiplėtimas (midriazė), regėjimo
sutrikimas.
Nedažni: skonio jutimo sutrikimas, spengimas ausyse.
Labai reti: uždaro kampo glaukoma.

Inkstų ir lytinės sistemos sutrikimai
Dažni: ejakuliacijos ar orgazmo sutrikimas (vyrams), orgazmo
nebuvimas, erekcijos ir šlapinimosi sutrikimas (dažniausiai per silpna šlapimo srovė).
Nedažni: orgazmo sutrikimas (moterims), menoragijos, šlapimo susilaikymas.

Antidepresantams būdingos nutraukimo reakcijos, taigi rekomenduojama EFEXOR XR dozę mažinti palaipsniui ir stebėti pacientą. Laikas, per kurį reikia sumažinti dozę, priklauso nuo vaistinio preparato dozės, gydymo trukmės ir paciento būklės (žr. 4.2 skyrių). Staiga nutraukus vaistinio preparato vartojimą arba per greitai sumažinus jo dozę, pasireiškė tokių simptomų: nerimas, ažitacija, konfūzija, viduriavimas, anoreksija, galvos svaigimas, burnos džiūvimas, nuovargis, galvos skausmas, hipomanija, nemiga, pykinimas, nervingumas, mieguistumas, parestezija, miego sutrikimai, prakaitavimas, traukuliai, galvos sukimasis ir vėmimas. Minėti simptomai dažniausiai buvo silpni ir išnyko negydant.

Vaikai
Vaikams ir paaugliams EFEXOR XR sukėlė panašias nepageidaujamas reakcijas kaip suaugusiesiems. Vaikas, kaip ir suaugusiesiems, nustatyta apetito sumažėjimas, kūno svorio sumažėjimas, kraujospūdžio padidėjimas ir cholesterolio koncentracijos serume padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).
Vaikų klinikinių tyrimų duomenimis, dažniau nustatytas priešiškumas ir, ypač didžiosios depresijos sutrikimu sergantiems vaikams, su savižudybe susiję reiškiniai, pavyzdžiui, mintys apie savižudybę ir savęs žalojimas. Vaikams pasireiškė ir tokios nepageidaujamos reakcijos: pilvo skausmas, ažitacija, dispepsija, dėminė kraujosruva, kraujavimas iš nosies, raumenų skausmas. Rekomenduojama reguliariai tikrinti venlafaksinu gydomų vaikų ir paauglių kūno svorį ir matuoti kraujospūdį. Reikia apsvarstyti, ar galima nutraukti gydymą venlafaksinu vaikams ir paaugliams, kuriems nuolat išmatuojamas padidėjęs kraujospūdis. Apgalvoti, kada tikrinti cholesterolio koncentraciją ilgą laiką vanlafaksinu gydomiems vaikams ir paaugliams. Ar saugu šiuo vaistiniu preparatu gydyti jaunesnius kaip 6 metų vaikus, netirta.

4.9 Perdozavimas

Po vaistinio preparato registracijos EFEXOR XR dažniausiai perdozuota kartu su alkoholiu ir (arba) kitais vaistiniais preparatais. Nustatyta pakitimų elektrokardiogramoje (pvz.: QT tarpo pailgėjimas, Hiso pluošto šakos blokada, QRS pailgėjimas), sinusinė ir skilvelinė tachikardija, bradikardija, hipotenzija, galvos sukimasis, sąmonės sutrikimai (nuo mieguistumo iki komos), traukuliai ir mirtis.

Rekomenduojamas gydymas
Rekomenduojamos bendrosios palaikomosios ir simptominės priemonės. Reikia tikrinti širdies ritmą ir gyvybines funkcijas.

Jeigu yra aspiracijos rizika, rekomenduojama nesužadinti vėmimo.

Jeigu pacientas apsinuodijo neseniai ar jam yra simptomų, galima išplauti skrandį.

Aktyvintoji anglis gali sumažinti vaistinio preparato absorbciją.

Forsuota diurezė, dializė, hemoperfuzija ir pakaitinis kraujo perpylimas greičiausiai neveiksmingi.

Specifinio priešnuodžio EFEXOR XR nežinoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Venlafaksinas ‑ naujas antidepresantas, kurio cheminė struktūra skiriasi nuo triciklių, tetraciklių ar kitų žinomų antidepresantų. Tai dviejų veikliųjų enantiomerų raceminis mišinys.
ATC kodas ‑ N06AX16

Manoma, kad venlafaksino antidepresinis poveikis žmogaus organizme susijęs su neuromediatorių aktyvumo sužadinimu centrinėje nervų sistemoje. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, venlafaksinas ir jo veiklusis metabolitas O-desmetilvenlafaksinas smarkiai slopina serotonino ir noradrenalino atgalinį įsiurbimą į neuroną. Venlafaksinas silpnai slopina ir dopamino atgalinį įsiurbimą. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, ilgai vartojant triciklių antidepresantų gali sumažėti beta adrenoreceptorių jautrumas. Tuo tarpu, venlafaksinas ir O-desmetilvenlafaksinas beta adrenoreceptorių jautrumą sumažina tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių. Dėl to preparato poveikis prasideda daug greičiau. Neuromediatorių atgalinį įsiurbimą venlafaksinas ir O-desmetilvenlafaksinas veikia labai panašiai.

In vitro venlafaksinui ir O-desmetilvenlafaksinui būdingas silpnas afinitetas muskarininiams, histaminerginiams (H1) arba alfa adrenerginiams receptoriams. Šių receptorių aktyvumas siejamas su įvairiu kitų antidepresantų sukeliamu nepageidaujamu anticholinerginiu, sedatyviniu poveikiu ir širdies kraujagyslių sistemos sutrikimu. Ikiklinikinių tyrimų su graužikais modelių duomenimis, venlafaksinas sukelia antidepresinį ir anksiolitinį poveikį bei gerina pažintinę funkciją.

In vitro tyrimų duomenimis, venlafaksinui iš esmės nebūdingas afinitetas opiatų, benzodiazepinų, fenciklidino (PCP) arba N-metil-D-aspartato rūgšties (NMDA) receptoriams. Atlikus tyrimus graužikams nustatyta, kad venlafaksinas smarkiai nestimuliuoja centrinės nervų sistemos (CNS). Diskriminacinių tyrimų duomenimis, primatams didelio polinkio vartoti stimuliuojančių medžiagų arba antidepresantų neatsirado.

Pacientai, sergantys depresija
Efeksoro XR kapsulių depresiją mažinantis poveikis buvo tirtas dviejuose trumapalaikiuose, placebu kontroliuojamuose, lankstaus dozavimo tyrimuose, kuriuose dalyvavo suaugę ambulatoriniai pacientai, atitinkantys DSM-III-R arba DSM-IV didžiosios depresijos arba depresinio sutrikimo kriterijus.

12 savaičių tyrimo, kurio metu buvo vartojamos 75‑150 mg EFEXOR XR dozės per parą (vidutinė paros dozė ‑ 36 mg), ir 8 savaičių tyrimo, kurio metu buvo vartojamos 75‑225 mg per parą (vidutinė paros dozė – 177 mg), EFEXOR XR buvo veiksmingesnis už placebą vertinant visais HAM-D, depresinės nuotaikos HAM-D, visais MADRS, ligos sunkumo CGI ir pasaulinės būklės pagerėjimo skalės CGI kriterijais. Abiejų tyrimų metu, EFEXOR XR buvo veiksmingesnis už placebą, vertinant pagal HAM-D kriterijus, tarp jų nerimo ar somatizacijos, pažintinės funkcijos sutrikimo ir atsilikimo požymius bei psichinio nerimo lentelę.

Kito tyrimo, trukusio 4 savaites, kuriame dalyvavo pacientai, atitinkantys DSM-III-R didžiosios depresijos su melancholija kriterijus, 150‑375 mg EFEXOR (greitas venlafaksino atpalaidavimas) per tris kartus per parą buvo veiksmingesnis už placebą. Tyrimo metu buvo vartojama 350 mg vidutinė venlafaksino dozė per parą.

Depresijos atkrytis/pasikartojimas
Tyrimo metu, kuriame depresija sergantys ambulatoriniai ligoniai, kuriems EFEXOR XR buvo veiksmingas per pirmąsias 8 atviros fazės savaites, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į tuos, kurie 6 mėnesius toliau tęsė gydymą EFEXOR XR, ir tuos, kurie tiek pat laiko vartojo placebą. Pacientams, gydytiems EFEXOR XR, ligos paūmėjimų buvo rečiau nei pacientams, vartojusiems placebą.

Tyrimo metu, kuriame depresija sergantys ambulatoriniai ligoniai, kuriems EFEXOR (greitas venlafaksino atpalaidavimas) buvo veiksmingas per pirmuosius 6 atviros fazės mėnesius, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į tuos, kurie 12 mėnesių toliau tęsė palaikomąjį gydymą EFEXOR, ir tuos, kurie tiek pat laiko vartojo placebą. Pacientams, gydytiems EFEXOR, liga atsinaujino rečiau nei pacientams, vartojusiems placebą.

Ligoniai, sergantys nerimo sutrikimu
EFEXOR XR kapsulių nerimą mažinantis poveikis buvo tirtas keturiuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo depresija nesergantys ambulatoriniai pacientai, atitinkantys DSM-IV generalizuoto nerimo sutrikimo kriterijus.

Keturiuose trumpalaikiuose tyrimuose buvo tirtas EFEXOR XR veiksmingumas. Dviejų 8 savaičių klinikinių tyrimų duomenimis, pirmajame vartojant 75 mg, 150 mg bei 225 mg EFEXOR XR per parą ir antrajame ‑ 75 mg ir 150 mg per parą, bei kitų dviejų 8 savaičių tyrimų, kuriuose ilgą laiką EFEXOR XR buvo vartojamas 75‑225 mg per parą ir 37,5 mg, 75 mg bei 150 mg per parą, EFEXOR XR buvo veiksmingesnis už placebą pagal visus HAM-A, fizinio nerimo HAM-A, Ligoninės nerimo ir depresijos skalės, ligos sunkumo CGI ir nerimo nuotaikos bei įtampos HAM-A kriterijus.

Du iš keturių tyrimų buvo tęsiami iki 6 mėnesių. Pirmajame tyrime vartojant po 75 mg per parą ir antrajame ‑ po 37,5 mg, 75 mg ir 150 mg per parą buvo veiksmingesnis už placebą pagal visus HAM-A, fizinio nerimo HAM-A, ligoninės nerimo ir depresijos skalės, ligos sunkumo CGI ir nerimo nuotaikos bei įtampos HAM-A kriterijus.

Socialinio nerimo sutrikimas (socialinė fobija)
EFEXOR XR veiksmingumas gydant socialinio nerimo sutrikimą (vadinamoji socialinė fobija) buvo nustatytas keturių dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, lanksčiai keičiant dozę ir vieno dvigubai aklo fiksuotos dozės arba lanksčiai keičiamos dozės tyrimuose, kuriuose ambulatoriniai ligoniai, sergantys socialinės fobijos sutrikimu, atitino DSM-IV kriterijus. Pacientai vartojo 75‑225 mg vaistinio preparato dozę per parą. Vaistinio preparato veiksmingumas nustatytas pasinaudojant Liebowitz socialinio nerimo skale (LSNS). Penkių tyrimų duomenimis, EFEXOR XR buvo daug veiksmingesnis už placebą, vertinant bendrą balų skaičių pagal LSNS.

Panikos sutrikimas
EFEXOR XR efektyvumas, gydant panikos sutrikimą, tirtas 12 savaičių trukusių dviejų dvigubai aklu būdu atliktų daugiacentrių plecebu kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę ambulatoriniai ligoniai, kuriems buvo panikos sutrikimas su agorafobija arba be jos, atitinkantys DSM‑IV kriterijus, metu. Viename tyrime pacientai gydyti pastoviomis 75‑150 mg per parą dozėmis, kitame – 75‑225  mg per parą dozėmis.

Efektyvumas įvertintas, remiantis išeitimis pagal tris kintamuosius: (1) pacientų dalis procentais, kuriems pilnai išnyko panikos simptomai pagal panikos ir numatomo nerimo skalę (angl. Panic and Anticipatory Anxiety Scale (PAAS)), (2) bendrojo balo vidutinis pakitimas pagal panikos sutrikimo sunkumo skalę (angl. Panic Disorder Severity Scale (PDSS)) ir (3) pacientų dalis procentais, kuriems buvo atsakas (būklė pagerėjo arba labai pagerėjo) pagal bendrąją būklės pagerėjimo (angl. Clinical Global Impressions (CGI)) skalę. Dviejų minėtų tyrimų duomenimis, EFEXOR XR 75 mg, 150 mg arba 225 mg per parą dozės buvo daug veiksmingesnės už placebą pagal visus tris kriterijus.

Ilgalaikio tyrimo, kuriame dalyvavusių suaugusių ambulatorinių ligonių, kuriems buvo panikos sutrikimas su agorafobija arba be jos, atitinkančių DSM‑IV kriterijus, organizmas per 12 atviros fazės savaičių reagavo į EFEXOR XR (75‑225 mg per parą), buvo atsitiktinės atrankos būdu suskirstyti į grupes ir toliau vartojo tokią pačią EFEXOR XR dozę arba pradėjo vartoti placebą bei buvo stebimi 6 dvigubai aklos fazės mėnesius, ar nėra atkryčio. Dvigubai aklos fazės metu atkryčiu įvertinta būklė, kai atsiranda 2 arba daugiau panikos priepuolio simptomų per 2 iš eilės savaites arba gydymas nutraukiamas, nes vaistinis preparatas neveiksmingas. Pacientams, kurie toliau vartojo EFEXOR XR (75 mg, 150 mg arba 225 mg per parą), palyginti su tais, kurie vartojo placebą, atkrytis per kitus 6 mėnesius pasitaikė žymiai rečiau.

5.2Farmakokinetinės savybės

Venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino pastovios koncentracijos kraujo plazmoje susidaro tris paras geriant kartotines vaistinio preparato dozes. Vartojant 75‑450 mg dozę per parą, venlafaksinui ir O-desmetilvenlafaksinui būdinga linijinė kinetika. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino klirenso plazmoje standartinio nuokrypio vidurkis (mean±SD) yra atitinkamai 1,3±0,6 l/val./kg kūno svorio ir 0,4±0,2 l/val./kg kūno svorio. Pusinės eliminacijos laikas atitinkamai ‑ 5±2 val ir 11±2 val. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, menamas pasiskirstymo tūris yra atitinkamai 7,5±3,7 l/kg ir 5,7±1,8 l/kg.

Absorbcija
Masės balanso tyrimais nustatyta, kad absorbuojasi mažiausiai 92% išgertos dozės. Tokiu būdu, venlafaksinas absorbuojasi beveik pilnai. Tačiau, dėl preparato metabolizmo, kuris vyksta prieš patenkant į sisteminę kraujotaką ir kurio metu susidaro veiklusis metabolitas O-desmetilvenlafaksinas, venlafaksino absoliutus bioprieinamumas sumažėja iki 42% ± 15%.

Išgėrus EFEXOR XR, didžiausios venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino koncentracijos kraujo plazmoje pasiekiama atitinkamai po 6,0±1,5 val. ir 8,8±2,2 val. Venlafaksino absorbcija iš EFEXOR XR kapsulės yra lėtesnė už eliminaciją. Todėl venlafaksino menamas pusinės eliminacijos laikas (15±2 val.) išgėrus EFEXOR XR yra absorbcijos pusinis eliminacijos laikas, o ne tikrasis pusinis eliminacijos laikas (5±2 val.), kuris nustatytas vartojant tabletę, iš kurios veiklioji medžiaga atsipalaiduoja greitai.

Vartojant vienodą dozę tabletėmis, iš kurių veiklioji medžiaga atsipalaiduoja greitai, arba kapsulėmis, iš kurių veiklioji medžiaga atsipalaiduoja lėtai, venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino AUC (plotas po kreive) būna panašus. Koncentracijos kraujo plazmoje svyravimas šiek tiek mažesnis, vartojant EFEXOR XR kapsules. Tokiu būdu, geriant EFEXOR XR kapsules absorbuojasi toks pat veikliosios medžiagos kiekis, bet lėčiau, nei vartojant tabletes, iš kurių veiklioji medžiaga atsipalaiduoja greitai.

Pasiskirstymas
27% ± 2% venlafaksino prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų, kai preparato koncentracija 2,5‑2215 ng/ml ir 30% ± 12% O-desmetilvenlafaksino, kai koncentracija 100‑500 ng/ml. Vaistinių preparatų sąveikos dėl prisijungimo prie baltymų, kartu vartojant venlafaksiną, neturėtų būti. Venlafaksino sušvirkštus į veną, preparato pasiskirstymo tūris, kai jo apykaita pastovi, būna 4,4±1,9 l/kg. Tai rodo, kad venlafaksinas gerai pasiskirsto organizmo skysčiuose.

Metabolizmas
Didelė dalis absorbuoto venlafaksino metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu. Svarbiausias metabolitas ‑ O-desmetilvenlafaksinas, tačiau venlafaksinas metabolizuojamas ir į N-desmetilvenlafaksiną, N,O-didesmetilvenlafaksiną ir kitus metabolitus. In vitro tyrimų duomenimis, O-desmetilvenlafaksinas susidaro, dalyvaujant CYP2D6 izofermentams, o N-desmetilvenlafaksinas – CYP3A3/4. Tyrimų in vitro duomenys buvo patvirtinti klinikinių tyrimų su asmenimis, kuriems būdingas stiprus arba silpnas CYP2D6 metabolizmas, metu. Nepaisant skirtumo tarp asmenų su stipriu ir silpnu CYP2D6 metabolizmu, bendra metabolitų ir venlafaksino koncentracija kraujo plazmoje abiejose grupėse buvo panaši. Todėl asmenims, kuriems būdingas silpnas arba stiprus CYP2D6 metabolizmas, galima vartoti tą pačią EFEXOR XR dozę.

Ekskrecija
Išgėrus vienkartinę radioaktyvia medžiaga pažymėtą venlafaksino dozę, per 48 valandas su šlapimu išsiskyrė maždaug 87% preparato (5% nepakitusio venlafaksino, 29% O-desmetilvenlafaksino, 26% konjuguoto O-desmetilvenlafaksino, 27% kitų neveiklių metabolitų). 92% radioaktyvaus venlafaksino su šlapimu išsiskiria per 72 valandas. Taigi venlafaksinas ir jo metabolitai iš organizmo daugiausiai išskiriami eliminacijos per inkstus būdu.

Sąveika su maistu
EFEXOR XR išgėrus valgio metu, nepakinta nei venlafaksino absorbcija, nei jo metabolito O-desmetilvenlafaksino susidarymas.

Paciento amžius ir lytis įtakos venlafaksino farmakokinetikai neturi. Vyresnių kaip 60 metų asmenų organizme O-desmetilvenlafaksino klirensas sumažėja 20%. Manoma, kad tai sąlygoja inkstų funkcijos sutrikimas senstant. Nei venlafaksinas, nei O-desmetilvenlafaksinas sveikų asmenų, vartojančių preparatą ilgą laiką, organizme nesikaupia. Kai kurių pacientų, sergančių kompensuota kepenų ciroze, kai kepenų nepekankamumas yra vidutinio sunkumo, organizme venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino farmakokinetika gali stipriai sutrikti.

Ligonių, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, organizme venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino vidutinis klirensas plazmoje sumažėja vidutiniškai 30‑33%, o vidutinis pusinės eliminacijos plazmoje laikas pailgėja du ar daugiau kartų, palyginti su sveikų asmenų.
Kito tyrimo metu venlafaksiną gėrė ir vartojo į veną sveiki asmenys (n=21), A (n=8) ir B (n=11) klasės pagal Child‑Pugh ligoniai (ligoniai, kurie sirgo lengvu ir vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu palyginti su sveikais asmenimis). Ligonių, kurie sirgo kepenų funkcijos sutrikimu, organizme išgerto venlafaksino pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug du kartus ilgesnis, o klirensas daugiau kaip per puse mažesnis, palyginti su sveikų asmenų. Ligonių, kurie sirgo kepenų funkcijos sutrikimu, organizme išgerto O-desmetilvenlafaksino pusinės eliminacijos laikas buvo 40% ilgesnis, o klirensas panašus kaip sveikų asmenų. Nustatyti dideli skirtumai tarp asmenų.

Didėjant inkstų funkcijos sutrikimo laipsniui, ilgėja venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino pusinės eliminacijos laikas. Ligonių, kurie sirgo lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme pusinės eliminacijos laikas pailgėjo maždaug 1,5 karto, o sergančiųjų paskutine inkstų ligos stadija – 2,5 ir 3 kartus.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Venlafaksino duodant gerti, LD50 pelėms buvo 405 mg/kg, žiurkių patelėms – 336 mg/kg, o žiurkių patinams – 673 mg/kg. Tokios dozės yra 45‑90 kartų didesnės už didžiausią gydomąją dozę žmogui.

Kancerogeninis poveikis
Venlafaksino duodant žiurkėms ir pelėms, kancerogeninio poveikio nenustatyta. In vivo ir in vitro tyrimų duomenimis, venlafaksino mutageninio poveikio nenustatyta.

Toksinis poveikis dauginimosi funkcijai
Tyrimų duomenimis, 8 kartus didesnės, apskaičiuotos mg/kg kūno svorio, arba 2 kartus didesnės, apskaičiuotos mg/m2 kūno paviršiaus, už rekomenduojamą gydomąją dozę žmogui dozės toksinio poveikio dauginimosi funkcijai ir vaisingumui nedarė.
Tyrimo, kurio metu ir patinėliai, ir patelės gavo venlafaksino pagrindinio metabolito (O-desmetilvenlafaksino) metu nustatytas mažesnis vislumas. Šiuo atveju gyvūnų organizme ekspozicija buvo 2‑3 kartus didesnė už žmogaus, vartojančio 225 mg vaistinio preparato per parą. Tokio poveikio reikšmė žmogui nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys
Mikrokristalinė celiuliozė
Etilceliuliozė
Hipromeliozė

Kapsulės korpusas
Želatina
Raudonasis geležies oksidas (E 172)
Juodasis geležies oksidas (E 172) (tik EFEXOR XR 37,5 mg)
Geltonasis geležies oksidas (E 172)
Titano dioksidas (E 171).

Spaustuviniai dažai
Opacode Red S-1-15094/ S-1-15095
White Tek SB-0007 (tik EFEXOR XR 150 mg).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje, gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

ACLAR ir aliuminio folijos arba PVC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės.
Kartono dėžutėje yra 10, 30 arba 60 kapsulių (37,5 mg) arba 14, 28 arba 98 kapsulės (75 mg ir 150 mg).

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.