Tamoxifen EBEWE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tamoxifen EBEWE 10 mg tabletės
Tamoxifen EBEWE 20 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 10 mg tamoksifeno (citrato pavidalu).
Vienoje tabletėje yra 20 mg tamoksifeno (citrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Tabletė
Apvalios, beveik baltos tabletės, kurių vienoje pusėje yra vagelė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Paliatyvus hormonams jautraus metastazavusio krūties vėžio gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Moterims, kurios krūties vėžiu suserga postmenopauziniu laikotarpiu arba kurių krūties navike yra estrogeninių receptorių, tamoksifenas atsaką sukelia dažniau. Galima gydyti vien tik tamoksifenu arba juo kartu su kitais chemoterapiniais preparatais arba radioterapija.

Rekomenduojama paros dozė yra 20 mg. Progresavęs vėžys buvo gydytas ir 30 mg bei 40 mg paros doze.

Senyviems žmonėms ir ligoniams, kurių inkstų arba kepenų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia.

Kaip tamoksifeną dozuoti vaikams, nenustatyta.

Didžiausia paros dozė yra 40 mg. Objektyvus atsakas paprastai pasireiškia po 4 - 10 gydymo savaičių, tačiau ligoniams, kurių kauluose yra metastazių, jis gali tapti pastebimas net po kelių mėnesių.

Tabletės nuryjamos užsigeriant skysčiu.

Jeigu per parą reikia gerti daugiau negu 1 tabletę, jas galima gerti iš karto arba per du kartus.

Gydymo trukmė priklauso nuo ligos sunkumo. Paprastai tamoksifenu gydoma gana ilgai, t. y. tol, kol liga atkrenta.

4.3 Kontraindikacijos

 Padidėjęs jautrumas tamoksifenui arba bet kuriai pagalbinei Tamoxifen EBEWE tablečių medžiagai.
 Sunki trombocitopenija, leukopenija ar hiperkalcemija.
 Nėštumas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydymą reikia įsitikinti, kad moteris nenėščia.

Ligonius, sergančius cukriniu diabetu, kepenų ar inkstų liga, sirgusius tromboembolija arba kurių rega sutrikusi, tamoksifenu reikia gydyti labai atsargiai ir gydymo metu prižiūrėti.

Tamoksifeno vartojimas siejamas su endometriumo pokyčių, įskaitant hiperplaziją, polipus, vėžį bei gimdos sarkomą (daugiausiai piktybinį Muller mišrų naviką), padažnėjimu. Šių sutrikimų dažnis ir pobūdis rodo, jog jie gali priklausyti nuo estrogeninių tamoksifeno savybių.

Prieš gydymą tamoksifenu ir ne rečiau kaip kas 6 mėn. jo metu kiekvienai moteriai reikia atlikti ginekologinius ir bendrosios būklės tyrimus. Jeigu atsiranda neįprastų simptomų, nenormalus kraujavimas iš makšties, mėnesinės tampa nereguliarios, atsiranda išskyrų iš makšties, dubens skausmas arba spaudimas, pacientę reikia nedelsiant ištirti.

Reikia atidžiai sekti, ar tamoksifeno vartojančiai moteriai neprasideda endometriumo hiperplazija. Jeigu pasireiškia atipinė hiperplazija, tamoksifeno vartojimą reikia nutraukti ir negydyti juo tol, kol ji neišgydoma. Prieš tamosksifeno vartojimo atnaujinimą gali tekti pašalinti gimdą.

Krūties vėžį tamoksifenu gydant klinikinių tyrimų metu, kai kurioms pacientėms ne endometriume arba kitoje krūtyje atsirado antras pirminis auglys. Priežastinis ryšys nenustatytas, klinikinė šių duomenų reikšmė lieka neaiški.

Buvo regos sutrikimo, įskaitant regėjimo aštrumo sumažėjimą, ragenos drumstį, kataraktą ir retinopatiją, atvejų. Dėl to patariama, kad prieš gydymą tamoksifenu, periodiškai jo metu ir sutrikus regai (susilpnėjus regėjimui), pacientą ištirtų akių gydytojas. Tyrimo metu įmanoma anksti pastebėti tinklainės ar ragenos pažeidimą, kuris gali išnykti medikamento vartojimą nutraukus.

Jeigu tamoksifenu pradedamas gydyti kepenų liga sergantis ligonis, gydymo metu būtina atidžiai sekti kepenų funkciją.

Gydymo tamoksifenu metu reikia periodiškai matuoti kraujo ląstelių, ypač trombocitų, kalcio ir cukraus kiekį kraujyje, tirti kepenų ir inkstų funkciją. Kad būtų galima anksti pastebėti metastazes, reikia periodiškai tirti rentgenu plaučius ir ultragarsu kepenis.

Tamoxifen EBEWE tabletėse yra laktozės, todėl pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, jų vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jeigu kartu su tamoksifenu vartojama preparatų, kuriuose yra estrogenų, gali silpnėti abiejų medikamentų poveikis (pvz., gali tapti nepatikimas kontraceptikų poveikis).

Tamoksifenas gali stiprinti kartu vartojamų kumarino grupės antikoaguliantų krešėjimą mažinantį poveikį (t. y. gerokai pailginti protrombino laiką).
Tamoksifeno vartojant kartu su trombocitų agregaciją slopinančiais preparatais, trombocitopenijos atveju gali padidėti polinkis į kraujavimą.
Gydymo tamoksifenu metu rekomenduojama atidžiai sekti kraujo krešumą.

Gydant tamoksifenu kartu su citotoksiniais preparatais, dažnesni būna tromboemboliniai reiškiniai.

Bromokriptinas didina kartu vartojamo tamoksifeno ir jo veiklaus metabolito N-demetiltamoksifeno kiekį kraujo serume.

Kokią įtaką tamoksifeno absorbcijai daro maistas, netirta. Preparato kinetikos parametrų tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, jis keisti neturėtų.
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščioms moterims tamoksifeno vartoti draudžiama. Medikamento vartojant nėštumo metu, buvo keli spontaninio aborto, vaisiaus apsigimimo ir mirties atvejai, tačiau priežastinis jų ryšys nenustatytas.

Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu žiurkėms, triušiams ir beždžionėms teratogeninio poveikio tamoksifenas nesukėlė. Remiantis tyrimų, kuriais nustatinėtas poveikis graužikų vaisiaus dauginimosi organų vystymuisi, rezultatais, tamoksifeno vartojimas siejamas su pokyčiais, kuriuos gali sukelti estradiolis, etinilestradiolis, klomifenas bei dietilstilbestrolis. Nors gautų duomenų reikšmė klinikai nežinoma, kai kurie iš pastebėtų pokyčių, ypač makšties adenozė, yra panašūs į atsiradusius jaunoms moterims, kurių motinos nėštumo metu vartojo dietilestradiolio (1 iš 1000 tokių moterų atsirado aiškių ląstelių makšties ar gimdos kaklelio karcinoma).

Prieš pradedant gydyti tamoksifenu, reikia būti tikram, kad moteris nėra nėščia. Gydymo šiuo medikamentu metu ir ne trumpiau kaip 3 mėnesius po jo būtina kontracepcija. Geriamųjų kontraceptikų vartoti nerekomenduojama.
Prieš pradedant gydyti šiuo vaistiniu preparatu, žindymą reikia nutraukti.

Ar tamoksifeno patenka į motinos pieną, nežinoma. Gydymo Tamoxifen EBEWE metu kūdikį krūtimi maitinti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti arba valdyti mechanizmus

Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tamoksifenas neturėtų trikdyti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Infekcijos ir infestacijos
Reti ( 0,01 -  0,1)
Pūslinis išbėrimas, primenantis pūslinę.

Gerybiniai ir piktybiniai navikai (įskaitant cistas ir polipus)
Nedažni ( 0,1 -  1)
Naviko paūmėjimas.

Nedaugeliui pacienčių, kurių kauluose buvo metastazių, gydymo pradžioje pasireiškė hiperkalcemija.
Gydymo pradžioje gali sustiprėti kaulų ir naviko skausmas bei padidėti eritema aplink odos pažeidimą. Šie pokyčiai gali būti reakcijos į vaistinį preparatą požymis. Gali išplisti esamas odos pažeidimas arba atsirasti naujas.

Tamoksifeno vartojimas siejamas su endometriumo proliferacinių pokyčių, polipų bei endometriumo vėžio rizikos didėjimu. Endometriumo vėžio rizika didėja su gydymo tamoksifenu trukme. Nustatyta, jog preparato vartojančioms moterims ši rizika yra 2 – 3 kartus didesnė, negu jo nevartojančioms.

Su tamoksifeno vartojimu siejamas ir gimdos sarkomos (daugiausiai piktybinio Muller mišraus naviko) padažnėjimas. Vis dėlto krūties vėžio gydymo šiuo medikamentu nauda moterims yra didesnė už endometriumo naviko rizikos didėjimą.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Reti ( 0,01 -  0,1)
Laikina leukopenija, trombocitopenija (trombocitų kiekis paprastai būna 80 000 – 90 000/mm3).
Labai reti ( 0,01)
Neutropenija, pancitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti ( 0,01 -  0,1)
Padidėjusio jautrumo reakcijos, angioneurozinė edema.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažni ( 10)
Skysčių susilaikymas.
Reti ( 0,01 -  0,1)
Anoreksija.
Labai reti ( 0,01)
Hipertrigliceridemija, pacientėms, kurių kauluose yra metastazių,  hiperkalcemija.

Psichikos sutrikimai
Reti ( 0,01 -  0,1)
Depresija, vyrams  lytinio potraukio praradimas.

Nervų sistemos sutrikimai
Nedažni ( 0,1 -  1)
Apsvaigimas, galvos skausmas.
Reti ( 0,01 -  0,1)
Skonio pojūčio sutrikimas, kojų raumenų konvulsijos.

Akies sutrikimai
Nedažni ( 0,1 -  1)
Regos aštrumo sumažėjimas, ragenos drumstis, katarakta, retinopatija. Toks poveikis tikriausiai gali priklausyti nuo dozės dydžio bei gydymo trukmės ir silpnėti gydymą tamoksifenu nutraukus.

Kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni( 10)
Karščio pylimas.
Nedažni ( 0,1 -  1)
Trombozė. Tamoksifeno vartojant kartu su citostatikais, gali padidėti tromboembolijos reiškinių rizika.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Labai reti ( 0,01)
Plaučių embolija.

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni( 10)
Pykinimas, vėmimas.
Reti ( 0,01 -  0,1)
Vidurių užkietėjimas, viduriavimas, pankreatitas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Reti ( 0,01 -  0,1)
Riebalinė kepenų distrofija, tulžies stazė, hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni ( 0,1 -  1)
Odos išbėrimas, alopecija.
Reti ( 0,01 -  0,1)
Plaukų augimo suintensyvėjimas, odos išbėrimas, daugiaformė eritema, Stivenso ir Džonsono sindromas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai dažni( 10)
Nenormalus kraujavimas iš makšties, mėnesinių nereguliarumas, išskyros iš makšties.
Nedažni ( 0,1 -  1)
Laikinas cistinis kiaušidžių padidėjimas moterims, tamoksifenu gydomoms premenopauziniu periodu.
Reti ( 0,01 -  0,1)
Išorinių lyties organų niežėjimas, vyrams  impotencija.
Moterims, tamoksifeno vartojančioms premenopauziniu periodu, galimas mėnesinių slopinimas.

Tamoksifeno vartojimas siejamas su proliferacinių endometriumo pokyčių: hiperplazijos, endometriozės, atsiradimo rizikos didėjimu.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažni ( 0,1 -  1)
Nuovargis.

Tyrimai
Reti ( 0,01 -  0,1)
Didelis kepenų funkcijos nenormalumas, lipidų profilio pokytis, kepenų fermentų kiekio padidėjimas.

Daugumas minėtų nepageidaujamo poveikio simptomų yra laikini ir išnyksta sumažinus dozę.

4.9 Perdozavimas

Gyvūnams didelės tamoksifeno dozės sukėlė estrogeninį poveikį. Žmonėms ūmaus medikamento perdozavimo atvejų nebuvo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  hormonų antagonistai ir jiems giminingi preparatai, antiestrogenai.
ATC kodas  L02B A01.

Tamoksifenas yra stipriai veikiantis nesteroidinis estrogenų antagonistas. Be to, priklausomai nuo organo ir gyvūno rūšies jis veikia iš dalies arba visiškai kaip estrogenų agonistas.

Žmogaus organizme tamoksifenas sukelia antiestrogeninį poveikį, prisijungdamas prie estrogeninių receptorių steroidų prisijungimo vietos ir blokuodamas estradiolio poveikį.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas tamoksifenas absorbuojamas lengvai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 4 - 7 val., pusiausvyrinė  po 4 - 6 gydymo savaičių. Sveikų savanorių vyrų, išgėrusių vienkartinę tamoksifeno dozę tirpalo pavidalu, kraujo plazmoje preparato koncentracija buvo 42 mikrogramai/l, jo metabolito demetiltamoksifeno  12 mikrogramų/l. Tamoksifeno pusinės eliminacijos laikas buvo 4 dienos, metabolito - 9 dienos. N-demetiltamoksifeno ir tamoksifeno santykinė reikšmė, matyt, dėl ilgesnio metabolito pusinės eliminacijos laiko didėja: po pirmos dozės pavartojimo ji yra 20, o tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė - 200. Vartojant 20 mg dozę 2 kartus per parą, tamoksifeno koncentracija tuo metu, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, būna 310 (164 - 494) mikrogramų/l, jo metabolito  481 (300 - 851) mikrogramas/l.

Ištyrus ligonių, vartojančių 40 mg paros dozę, išpjautą naviko gabaliuką, nustatyta, jog 1 mg baltymų tamoksifeno buvo 5,4 - 117 (vidurkis - 25,1) ng, N-demetiltamoksifeno  7,8 - 210 (vidurkis - 52) ng. Tokių ligonių kraujo plazmoje tamoksifeno koncentracija buvo 27 - 520 (vidurkis - 300) ng/ml, metabolito  210 - 761 (vidurkis - 462) ng/ml. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi daugiau nei 99 tamoksifeno.

Daug medikamento kepenyse metabolizuojama. Iš žmogaus organizmo jis eliminuojamas daugiausiai su tulžimi. Su šlapimu nepakitusio tamoksifeno išsiskiria labai mažai. Žmogaus organizme svarbiausias tamoksifeno metabolizmo būdas yra demetilinimas. Jo metu preparatas verčiamas veikliu metabolitu N-demetiltamoksifenu, kuris tolesnio N-demetilinimo būdu verčiamas N-dedimetil- metabolitu. Tamoksifeno eliminacija yra dvifazė: pradinės fazės metu pusinės eliminacijos laikas moterų organizme yra 7 - 14 val., galutinės fazės metu - maždaug 7 paros. N- demetil- metabolito pusinės eliminacijos laikas yra 14 parų.
Nustatyta, kad terapinis poveikis pasireiškia, kai tamoksifeno koncentracija kraujo plazmoje yra  70 mikrogramų/l.

Ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, senyvų, pavalgiusių arba nevalgiusių žmonių organizme tamoksifeno ir veiklaus jo metabolito farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų in vitro bei in vivo metu mutageninio poveikio tamoksifenas nedarė. Graužikams tyrimų in vitro bei in vivo metu sukėlė genotoksinį poveikį. Ilgalaikių tyrimų metu tamoksifeno vartojančioms pelėms atsirasdavo lyties organų, žiurkėms  kepenų navikas. Klinikinė šių rezultatų reikšmė nenustatinėta.

Tyrimais, kuriais tirtas poveikis graužikų dauginimosi organų vystimuisi, nustatyta, kad tokios tamoksifeno dozės, kurios yra 0,3 - 2,4 karto didesnės už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui, abiejų lyčių gyvūnams daro poveikį, panašų į tą, kurį sukelia estradiolis ir dietilstilbestrolis: makšties adenozę, panašią į atsirandančią jaunoms moterims, kurių motinos nėštumo metu vartojo dietilstilbestrolio (1 iš 1000 tokių moterų atsirado aiškių ląstelių makšties ar gimdos kaklelio karcinoma).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė
Kukurūzų krakmolas
Koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Polipropileninis buteliukas, užkimštas polietileniniu kamščiu. Viename buteliuke yra 30 Tamoxifen 10 mg arba 20 mg tablečių.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.