Casodex

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Casodex 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Tabletėje yra 150 mg bikalutamido.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FaRMACINĖ forma

Plėvele dengtos tabletės (baltos).

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Casodex 150 mg skiriamas atskirai arba kaip adjuvantinis vaistinis preparatas po radikalios prostatektomijos ar radioterapijos lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra didelė ligos progresavimo rizika (žr.5.1 skyrių).
Lokaliai progresavęs (lokaliai išplitęs) nemetastazavęs prostatos vėžys, kai netinka arba nepriimtina chirurginė kastracija ar kitokia medicininė intervencija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiems vyrams (įskaitant senyvus) reikėtų gerti 1 tabletę (150 mg) 1 kartą per parą.
Casodex 150 mg reikėtų nepertraukiamai vartoti bent 2 metus arba kol liga pradės progresuoti.

Inkstų funkcijos sturikimas. Pacientams, kurių inkstų funkcija sturikusi, dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sturikimas. Pacientams, su lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, dozės koreguoti nereikia. Esant vidutiniam arba sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, organizme šio vaistinio preparato gali susikaupti daugiau (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Casodex 150 mg vartoti negalima:
moterims ir vaikams;
padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai;
kartu su terfenadinu, astemizoliu ar cisapridu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Didžioji dalis bikalutamido metabolizuojama kepenyse. Tyrimų duomenys rodo, kad, esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, šio vaistinio preparato eliminacija gali būti lėtesnė, todėl organizme jo gali susikaupti daugiau. Atsižvelgiant į tai, pacientams, su vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, Casodex skiriama atsargiai. Kepenų funkcija gali pakisti (ypač per pirmuosius šešis Casodex vartojimo mėnesius), todėl ją tikslinga periodiškai tirti.

Vartojant Casodex, retais atvejais sunkiai sutriko kepenų funkcija ar buvo kepenų funkcijos nepakankamumas (žr. 4.8 skyrių). Taip atsitikus, toliau šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Objektyviais metodais diagnozavus prostatos vėžio progresavimą ir nustačius padidėjusią prostatai specifinio antigeno koncentraciją, reikėtų svarstyti Casodex vartojimo nutraukimo tikslingumą.

Bikalutamidas slopina citochromo P450 izofermentą CYP3A4, todėl vaistiniai preparatai, kuriuos daugiausiai metabolizuoja CYP3A4, kartu su Casodex vartojami atsargiai (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Jeigu organizmas jautrus laktozei, tai žinotina, kad Casodex 150 mg tabletėje yra 183 mg laktozės monohidrato.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimais in vitro nustatyta, kad R-bikalutamidas slopina CYP3A4 bei (silpniau) CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6. Klinikiniai tyrimai, vartojant antipiriną kaip citochromo P450 (CYP) aktyvumo žymeklį, potencialios sąveikos su Casodex neparodė, tačiau vidutinė midazolamo ekspozicija (PPK), 28 dienas kartu vartojus Casodex, padidėjo iki 80 %. Vaistinių preparatų, kurių terapinis indeksas mažas, toks koncentracijos padidėjimas gali būti svarbus, todėl kartu su terfenadinu, astemizoliu ir cisapridu Casodex vartoti negalima, o su ciklosporinu ir kalcio kanalų blokatoriais jo skiriama atsargiai. Ciklosporino ar kalcio kanalų blokatorių dozes gali tekti mažinti, ypač pastebėjus sustiprėjusį arba nepageidaujamą jų poveikį. Ciklosporinu gydomam pacientui kartu pradedant arba baigus vartoti Casodex, rekomenduojama atidžiai stebėti ciklosporino koncentraciją plazmoje ir paciento klinikinę būklę.

Kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali slopinti vaistinio preparato oksidaciją (pvz., cimetidinu, ketokonazoliu), Casodex skiriama atsargiai, kadangi teoriškai dėl sąveikos gali padidėti bikalutamido koncentracija ir sustiprėti jo šalutinis poveikis.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad Casodex gali nutraukti kumarinų grupės antikoagulianto, varfarino, ryšį su baltymais. Jei Casodex skiriama kumarinų grupės antikoaguliantą vartojančiam pacientui, reikia dažnai tirti protrombino laiką.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims (įskaitant nėščiąsias ir žindyves) Casodex vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Casodex gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dėl bikalutamido farmakologinio veikimo gali pasireikšti žemiau išvardytų nepageidaujamų poveikių.

Dažnis
Organų ir sistemų klasė
Reiškinys
Labai dažni (1/10 )
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Ginekomastija, krūtų skausmas1
Dažni (nuo  1/100 iki <1/10)
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Niežulys, alopecija, nenormalus plaukų augimas, sausa oda
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Lytinio potraukio sumažėjimas, impotencija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimi
Svorio prieaugis
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Karščio pylimas, astenija, pykinimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Kepenų funkcijos sutrikimai (padidėjusi transaminazių kon­cen­tracija, tulžies stazė, gelta)2
Nedažni (nuo  1/1000 iki <1/100)
Virškinimo trakto sutrikimai
Pilvo skausmas, dispepsija
Nervų sistemos sutrikimai
Depresija
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Intersticinė plaučių liga

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Hematurija
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Padidėjusio jautrumo reakcijos (angioneurozinė edema, dilgėlinė).

Reti (nuo < 1/10000 iki 1/1000)

Kepenų ir tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Kepenų funkcijos nepakankamumas3

1 Tyrimų metu iki 5 % pacientų šie simptomai buvo laikomi sunkiais. Nutraukus Casodex 150 mg vartojimą (ypač ilgalaikį), savaime ginekomastija gali nepraeiti.
2 Kepenų pokyčiai retai buvo sunkūs, dažnai jie būdavo trumpalaikiai ir praeidavo arba palengvė­da­vo tęsiant gydymą arba jį nutraukus (žr. 4.4 skyrių).
3 Kepenų funkcijos nepakankamumas, gydant bikalutamidu, pasireiškė retai, be to tiksliai nenustatyta, ar šis vaistinis preparatas tikrai galėjo būti jo priežastimi. Periodiškai reikia tirti kepenų funkciją.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta. Specifinio priešnuodžio bikalutamidui nėra, todėl jo perdozavusį pacientą reikėtų gydyti simptomiškai. Dializė gali būti neveiksminga, kadangi didelė bikalutamido molekulių dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų, nepakitęs su šlapimu šis vaistinis preparatas neišsiskiria. Perdozavus reikėtų taikyti bendrą palaikomąjį gydymą ir dažnai tikrinti gyvybinius požymius.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – nesteroidinis antiandrogenas, ATC kodas – L02BB03

Bikalutamidas yra nesteroidinis antiandrogenas, nesukeliantis kitokių endokrininių poveikių. Jis prisijungia prie natūralaus tipo ar normalių androgenų receptorių, tačiau neaktyvina genų ekspresijos, todėl slopina androgenų sukeliamą stimuliaciją, regresuoja prostatos navikai. Daliai pacientų, nutraukusių Casodex vartojimą, gali kliniškai pasireikšti antiandrogenų nutraukimo sindromas.

Casodex (bikalutamido) 150 mg veiksmingumas lokaliam (T1-T2, N0 arba NX, M0) ir lokaliai progresavusiam (T3-T4, bet kuris N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti tirtas kombinuotos trijų placebu kontroliuojamų dvigubai aklų tyrimų, kuriuose dalyvavo 8113 pacientų, analizės būdu. Šių tyrimų metu Casodex 150 mg vartotas neatidėliotinam hormoniniam gydymui arba adjuvantiniam gydymui po radikalios prostatektomijos arba radioterapijos (pirminio švitinimo išoriniais spinduliais). Po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana 7,4 metų, ligos progresavimas objektyviais metodais diagnozuotas 27,4 % Casodex vartojusių ir 30,7 % placebą vartojusių pacientų.

Stebint daugumą pacientų grupių, nustatytas objektyvaus ligos progresavimo rizikos sumažėjimas (ryškiausias toms grupėms, kurioms ši rizika didžiausia). Dėl to gydytojas gali nuspręsti, kad esant mažai ligos progresavimo rizikai (ypač svarstant adjuvantinį vartojimą po radikalios prostatektomijos) optimali strategija gali būti hormoninio gydymo atidėjimas, kol atsiras ligos progresavimo požymių.

Po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana 7,4 metų, bendro išgyvenimo skirtumo nenustatyta, o mirštamumas buvo 22,9  (rizikos santykis – 0,99, 95 % pasikliautinasis intervalas – 0,91-1,09). Vis dėlto, tam tikrų tendencijų pastebėta tiriant pacientų pogrupius.

Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio ir bendro išgyvento laikotarpio duomenys apibendrinti žemiau pateikiamose lentelėse:

1 lentelė Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų išgyvenimo be ligos progresavimo duomenys gydymo pogrupiuose
Analizuojama populiacija
Casodex vartoję pacientai, kuriems liga progresavo (%)
Placebą vartoję pacientai, kuriems liga progresavo (%)
Rizikos santykis
(95 % pasikliautinasis intervalas)
Laukimas stebint
193/335 (57,6)
222/322 (68,9)
0,60 (0,49-0,73)
Radioterapija
66/161 (41)
86/144 (59,7)
0,56 (0,40-0,78)
Radikali prostatektomija
179/870 (20,6)
213/849 (25,1)
0,75 (0,61-0,91)
2 lentelė Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų bendro išgyvenimo duomenys gydymo pogrupiuose
Analizuojama populiacija
Mirę CASODEX vartoję pacientai (%)
Mirę placebą vartoję pacientai (%)
Rizikos santykis
(95 % pasikliautinasis intervalas)
Laukimas stebint
164/335 (49)
183/322 (56,8)
0,81 (0,66‑1,01)
Radioterapija
49/161 (30,4)
61/144 (42,4)
0,65 (0,44‑0,95)
Radikali prostatektomija
137/870 (15,7)
122/849 (14,4)
1,09 (0,85‑1,39)

Lokaliu prostatos vėžiu sirgusiems pacientams, vartojusiems Casodex monoterapijai, reikšmingo be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio skirtumo nenustatyta. Jiems nustatyta tendencija trumpesniam išgyventam laikotarpiui negu vartojusiems placebą (rizikos santykis – 1,16, 95 % pasikliautinasis intervalas – 0,99-1,37). Dėl to Casodex vartojimo rizikos ir naudos santykis šiai pacientų grupei nelaikomas palankiu.

Atskira kombinuota dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 480 nemetastazavusiu prostatos vėžiu sergančių, iki tol negydytų pacientų, analizė įrodė, kad Casodex 150 mg yra veiksmingas lokaliai progresavusiam nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti pacientams, kuriuos reikia neatidėliotinai kastruoti. Laikotarpiu, kurio mediana 6,3 metų, mirė 56 % stebėtų pacientų. Iškastruotų ir Casodex 150 mg gydytų pacientų išgyventas laikotarpis reikšmingai nesiskyrė (rizikos santykis – 1,05, pasikliautinasis intervalas – 0,81‑1,36), tačiau nebuvo galima padaryti statistinės išvados, kad abu šie gydymo būdai ekvivalentiški.

Kombinuota dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 805 metastazavusiu (M1) prostatos vėžiu sergantys iki tol negydyti pacientai (mirė 43 %), analizė parodė, kad Casodex 150 mg prailgina gyvenimo trukmę mažiau negu kastracija (rizikos santykis – 1,3, pasikliautinasis intervalas – 1,04‑1,65). Išgyventas laikotarpis, kurio mediana 2 metai, vidutiniškai skyrėsi 42 dienomis.

Casodex yra racematas, kurio antiandrogeninis poveikis beveik visiškai priklauso nuo R-enantiomero.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas bikalutamidas gerai rezorbuojamas. Kliniškai reikšmingos maisto įtakos šio vaistinio preparato biologiniam prieinamumui nenustatyta.

S-enantiomeras, palyginus su R-enantiomeru, greitai pasišalina. Pastarojo pusinės eliminacijos plazmoje laikas – maždaug savaitė.

Kasdien vartojant Casodex 150 mg, plazmoje susidaro maždaug 10 kartų didesnė R-enantiomero koncentracija, kadangi jo pusinis laikas yra ilgas.

Kasdien vartojant Casodex 150 mg, susidaro maždaug 22 mcg/ml pusiausvyrinė R-enantiomero koncentracija plazmoje. Tuomet 99  cirkuliuojančių enantiomerų sudaro pagrindinį poveikį sukeliantis R-enantiomeras.

Amžius, inkstų funkcijos sutrikimas ir lengvas arba vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas R-enantiomero farmakokinetikos neveikia. Yra duomenų, rodančių lėtesnę R-enantiomero eliminaciją iš pacientų su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu plazmos.

Didelė bikalutamido dalis (96 % racemato ir daugiau kaip 99 % R-enantiomero) būna prisijungusi prie plazmos baltymų. Didžioji dalis šio vaistinio preparato metabolizuojama oksidacijos ir konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdais. Maždaug vienoda bikalutamido metabolitų dalis pasišalina per inkstus ir su tulžimi.

Klinikinio tyrimo metu vidutinė R-bikalutamido koncentracija CASODEX 150 mg vartojusių vyrų sėkloje buvo 4,9 μg/ml. Lytinio akto metu partnerei gali patekti mažai (apie 0,3 μg/kg) bikalutamido. Tai yra mažesnis kiekis, už sukeliantį pokyčius laboratorinių gyvūnų palikuonims.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Gyvūnų organizme bikalutamidas yra stipriai veikiantis antiandrogenas ir fermentų – mišrios funkcijos oksidazių induktorius. Veikiamų organų pokyčiai, įskaitant gyvūnams sukeliamus navikus (sėklidžių intersticinių ląstelių, skydliaukės, kepenų), yra susiję su šiais poveikiais. Žmogaus organizme fermentų indukcijos nepastebėta. Kai gydomas prostatos vėžys, minėti tyrimų duomenys laikomi nereikšmingais. Sėklinių kanalėlių atrofija yra numatomas antiandrogenų grupės vaistinių preparatų poveikis, nustatytas visų tirtų rūšių gyvūnams. Tiriant 12 mėnesių kartotinai duodamo bikalutamido toksiškumą, žiurkių sėklidžių atrofija visiškai praėjo per 24 savaites. Tiriant šio vaistinio preparato poveikį reprodukcijai, sunormalėjusi sėklidžių funkcija nustatyta praėjus 7 savaitėms po 11 savaičių trukmės vaistinio preparato vartojimo. Reikėtų manyti, kad tam tikram laikotarpiui sumažėja arba išnyksta ir vyrų vaisingumas.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdyje
Laktozės monohidratas
Magnio stearatas
Povidonas
Karboksimetilamidono natris

Tabletės plėvelėje
Hipromeliozė
Makrogolis 300
Titano dioksidas

6.2 Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

28 tabletės PVC ir aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.