PRESTARIUM

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

PRESTARIUM 4 mg tabletės
PRESTARIUM 8 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

PRESTARIUM 4 mg tabletės: 4 mg perindoprilio tert-butilamino druskos (atitinka 3,338 mg perindoprilio.
PRESTARIUM 8 mg tabletės: 8 mg perindoprilio tert-butilamino druskos (atitinka 6,676 mg perindoprilio).
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Tabletės.
PRESTARIUM 4 mg tabletės yra žalios, su vagele.
PRESTARIUM 8 mg tabletės yra žalios

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

- Arterinės hipertenzijos gydymas.
- Stazinio širdies nepakankamumo gydymas.
- Stabili krūtinės angina: širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių rizikos mažinimas pacientams, patyrusiems miokardo infarktą ir (arba) revaskuliarizaciją.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Arterinė hipertenzija

Rekomenduojama paros dozė yra 4 mg perindoprilio. Ji geriama iš karto, ryte, nevalgius. Jei reikia, po mėnesio dozę galima padidinti ir gerti po 8 mg kartą per parą.
Senyviems žmonėms pradžioje patariama ryte gerti po 2 mg. Prireikus po mėnesio dozę galima padidinti ir gerti po 4 mg kartą per parą.

Stazinis širdies nepakankamums

Pradžioje rekomenduojama ryte gerti po 2 mg. Palaikomojo gydymo metu įprastinė paros dozė yra 2 – 4 mg. Ji geriama iš karto. Rizikos grupių ligoniams patariama pradžioje gerti po 1 mg, ryte.

Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių rizikos mažinimas

Stabilia krūtinės angina sergantiems ligoniams pirmas 2 savaites reikia kartą per parą gerti 4 mg dozę, po to paros dozę didinti iki 8 mg, atsižvelgiant į inkstų funkciją.
Senyviems pacientams pirmą savaitę reikia kartą per parą gerti 2 mg dozę, antrą savaitę – kartą per parą 4 mg dozę, po to paros dozę galima didinti iki 8 mg, atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. 1-ąją lentelę “Dozės nustatymas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi”).

4.3 Kontraindikacijos

Vaikai. Vaikams perindoprilio poveikis netirtas. Remiantis turima informacija, juos šiuo medikamentu gydyti draudžiama.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
Padidėjęs organizmo jautrumas perindopriliui.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Stabili krūtinės angina
Jeigu pirmą gydymo perindopriliu mėnesį pasireiškia nestabilios krūtinės anginos priepuolis, reikia nustatyti tolesnio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Arterinės hipotenzijos ir (arba) inkstų nepakankamumo rizika. Jeigu organizme yra didelis druskų ir vandens trūkumas, pvz., dėl druskos kiekio ribojimo maiste ir (arba) diuretikų vartojimo, arba inkstų arterijų stenozė, stimuliuojama renino ir angiotenzino sistema.
Ją užslopinus, pvz., angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais, tokiems ligoniams gali, ypač po pirmos dozės bei pirmas 2 gydymo savaites, staigiai kristi kraujospūdis ir (arba) pasireikšti inkstų funkcijos nepakankamumas, kuris paprastai prasideda retai, įvairesniu laikotarpiu ir kuris kartais būna ūminis.

Pacientus, kuriems minėta būklė yra, rekomenduojama gydyti taip, kaip nurodyta toliau.
Diuretikais gydomiems arterine hipertenzija sergantiems ligoniams būtina:
- diuretikų vartojimą nutraukti likus ne mažiau kaip 3 paroms iki gydymo perindopriliu, o vėliau, jei reikia, atnaujinti;
- jeigu diuretikų vartojimo nutraukti neįmanoma, pradžioje reikia gerti 2 mg paros dozę.

Renovaskuline hipertenzija sergantiems žmonėms pradžioje reikia vartoti mažą, t. y. 2 mg, paros dozę (žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).
Prieš gydymą ir pirmą gydymo mėnesį rekomenduojama nustatyti kreatinino ir karbamido kiekį kraujo plazmoje.
Diuretikais gydomiems staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, likus kelioms dienoms iki gydymo prestariumu, reikia, jeigu įmanoma, sumažinti diuretikų dozę.

Rizikos grupių ligonius, ypač tuos, kuriems yra sunkus stazinis IV funkcinės klasės širdies nepakankamumas, labai mažas arterinis kraujospūdis, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kurie vartoja didelę diuretikų dozę arba yra senyvi, reikia pradėti gydyti 1 mg PRESTARIUM doze ir gydytojui prižiūrint.

Hemodializė
Kadangi kai kuriems AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams, kuriems dializuoti buvo naudojamos didelio laidumo, t. y. poliakrilnitrilinės, membranos, pasireiškė į anafilaksiją panaši reakcija (su liežuvio ir lūpų edema susijusi dispnėja, kraujospūdžio kritimas), todėl tokių pacientų dializės metu reikia naudoti kitokias membranas.

Atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos nepakankamumas
Inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems žmonėms perindoprilio dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į nepakankamumo sunkumą.
Atsižvelgiant į gydymo patirtį, tokiems ligoniams gydymo metu reikia reguliariai matuoti kalio ir kreatinino kiekį kraujyje.
Rekomenduojamas dozavimas nurodytas lentelėje.

Kreatinino klirensas
Rekomenduojamas dozavimas
30 – 60 ml/min.
2 mg kartą per parą
15 – 30 ml/min.
2 mg kas antra para
 15 ml/min.
2 mg dializės parą

Renovaskulinė hipertenzija
Renovaskulinę arterinę hipertenziją reikia gydyti revaskuliarizacija, tačiau tuos pacientus, kurie laukia operacijos arba kurių operuoti negalima, galima gydyti perindopriliu. Juos šiuo vaistiniu preparatu reikia pradėti gydyti atsargiai ir sekti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

Senyvi žmonės
Pagyvenusius žmones reikia pradėti gydyti 2 mg paros doze. Prieš gydymą būtina ištirti jų inkstų funkciją.

Operacija
Ligoniams, kuriems prieš didelę operaciją sukeliama anestezija arba kuriems ji sukeliama preparatais, galinčiais mažinti kraujospūdį, perindoprilis gali sukelti hipotenziją, kurią galima pašalinti suleidus kraujo tūrį didinančių skysčių.

Stazinis širdies nepakankamumas
Nors tiek lengvu, tiek vidutinio sunkumo, tiek sunkiu staziniu širdies nepakankamumu sergantiems žmonėms pradinė 2 mg perindoprilio dozė didesnio kraujospūdžio pokyčio nesukelia, vis dėlto rizikos grupių pacientus ir sunkiu staziniu širdies nepakankamumu sergančius ligonius griežtai rekomenduojama pradėti gydyti tik maža perindoprilio doze (žr. 4.2 skyrių “Dozavimas ir vartojimo metodas” bei 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Medikamentai, kurių kartu su perindopriliu vartoti nerekomenduojama
Kartu su perindopriliu vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų arba kalio druskų, didėja hiperkaliemijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Hiperkaliemiją sukeliančių preparatų kartu su AKF inhibitoriais vartoti negalima, nebent tik tuo atveju, jeigu reikia gydyti hipokaliemiją.

Jeigu taip gydyti būtina, tą reikia daryti atsargiai ir dažnai nustatinėti kalio kiekį kraujyje.

Preparatai, kurių kartu su perindopriliu reikia vartoti atsargiai
Diuretikais gydomiems, ypač vartojantiems didelę jų dozę, pacientams gydymo perindopriliu pradžioje gali labai kristi kraujospūdis.
Jeigu likus kelioms dienoms iki gydymo perindopriliu diuretikų vartojimas nutraukiamas, simptominės hipotenzijos atsiradimo galimybė sumažėja.

Vaistai, kurių kartu su perindopriliu galima vartoti tik apsvarsčius jų naudingumą
Perindoprilio, kaip ir kitokių antihipertenzinių preparatų, vartojant kartu su neuroleptikais arba imipramino tipo antidepresantais, didėja ortostatinės hipotenzijos pasireiškimo rizika. Perindoprilio ir digoksino sąveikos nepastebėta, todėl digoksinu gydomiems staziniu širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams, pradėjusiems vartoti PRESTARIUM, digoksino dozės keisti nereikia.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Tyrimų metu didelės perindoprilio dozės sukėlė toksinį poveikį vaikingoms graužikų ir triušių patelėms bei jų vaisiui. Embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nepasireiškė. Vaikingoms beždžionėms bei jų vaisiui toksinio poveikio perindoprilis nesukėlė. Koks poveikis galimas nėščioms moterims, nežinoma.

Moterims, AKF inhibitorių vartojusioms nėštumo metu:

buvo keli vaisiaus augimo gimdoje sulėtėjimo, priešlaikinio gimdymo ir atviro arterinio latako atvejai, tačiau ar tokių pokyčių priežastis buvo minėtų medikamentų vartojimas, ar moters liga, nenustatyta;
moterų, AKF inhibitorių vartojusių kartu su diuretikais, naujagimiui retais atvejais pasireiškė nepraeinanti anurija.

Žindymo laikotarpis
Į gyvūnų pieną šiek tiek perindoprilio patenka. Ar jo išsiskiria su motinos pienu, nežinoma.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ir valdant mechanizmus negalima pamiršti, kad perindoprilis kartais gali sukelti galvos svaigimą ir nuovargį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas perindoprilio poveikis pasireiškia retai ir būna silpnas. Dažniausi simptomai, paprastai atsirandantys gydymo pradžioje, kai kraujospūdis dar nesunormalintas, yra galvos skausmas, nuotaikos pokytis, miego sutrikimas ir astenija. Virškinimą medikamentas sutrikdo retai, tačiau gali sutrikti skonio pojūtis, atsirasti galvos svaigimas ir dieglių. Keliems ligoniams pasireiškė lokalus odos išbėrimas. Kartais galimas kosulys, kuris paprastai nebūna varginantis. Jis būna sausas, dirginantis ir smarkus, todėl kartais dėl jo preparato vartojimą gali tekti nutraukti. Kai kuriems pacientams, pasireikšdavo ir kitoks nelabai specifinis poveikis (seksualinės funkcijos sutrikimas ir burnos džiūvimas), dažniausiai tiems, kurie kartu su perindopriliu vartojo kitų vaistinių preparatų.

Gydymo pradžioje gali šiek tiek sumažėti hemoglobino kiekis. Kartais gali padidėti kalio kiekis kraujyje, tačiau kartu su perindopriliu pradėjus vartoti kalio organizme nesulaikančių diuretikų, jis tampa normalus. Kraujyje gali padaugėti karbamido ir kreatinino. Manoma, jog tokie pokyčiai priklauso nuo farmakodinaminių savybių, vartojimą nutraukus, jie išnyksta.

Klinikinių tyrimų duomenys
Tyrimo EUROPA metu atsitiktinai parinktu laikotarpiu buvo registruojami tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai. Jų atsirado 16 iš 6122 (0,3) perindoprilio vartojusių pacientų ir 12 iš 6107 (0,2) placebo vartojusių tiriamųjų. 6 perindoprilio vartojusiems ligoniams pasireiškė hipotenzija, 3 – angioneurozinė edema, vienam – staigus širdies sustojimas. Dėl kosulio, hipotenzijos ar kitokio netoleruojamo poveikio perindoprilio vartojimą reikėjo nutraukti dažniau negu placebo, atitinkamai 6(N 366) ir 2,1(N129) tiriamųjų.

4.9 Perdozavimas

Perindoprilio perdozavimo atvejų iki šiol nebuvo. Medikamento išgėrus per daug, galima hipotenzija.

Apsinuodijusiam ligoniui reikia išplauti skrandį ir kiek įmanoma greičiau pradėti į veną infuzuoti izotoninio natrio chlorido tirpalo.

Perindoprilį iš organizmo galima pašalinti dialize (70 ml/min.).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  AKF inhibitoriai, gryni, ATC kodas  C09A A04.

Perindoprilis yra fermento, kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II, inhibitorius.
AKF, arba kinazė, yra egzopeptidazė, kuri ne tik angiotenziną I verčia kraujagysles sutraukiančia medžiaga angiotenzinu II, bet ir skaldo jas plečiančią medžiagą bradikininą į neveiklius heptapeptidus. Perindoprilis veikia per veiklų savo metabolitą perindoprilatą. Kiti metabolitai yra neveiklūs.

Arterinė hipertenzija
Veiksminga įprastinė paros dozė lengvai arba vidutinio sunkumo hipertenzijai gydyti yra 4 mg. Ji geriama iš karto.
Vienkartinė dozė veikia visą parą. Dozę išgėrus, daugiausiai kraujospūdis sumažėja po 4 – 6 val.
Kraujospūdis pradeda mažėti greitai: jeigu pacientas į vaistą reaguoja, kraujospūdis sunormalėja per mėnesį, o tolesnio gydymo metu išlieka vienodas.

Perindoprilio vartojimą nutraukus, atoveiksmio reakcijos nebūna.

Žmonėms kraujagyslių išsiplėtimas ir didžiųjų arterijų elastingumo atsigavimas yra susiję su kairiojo širdies skilvelio hipertrofijos mažėjimu.

Kartu su perindopriliu pradėjus vartoti diuretikų, antihipertenzinis poveikis tampa stipriausias. Perindoprilio galima vartoti ir su kitais medikamentais.

Stazinis širdies nepakankamumas
Gyvūnams, kuriems dirbtiniu būdu, t. y. perrišus širdies vainikinę arteriją, buvo sukeltas stazinis širdies nepakankamumas, perindoprilis mažino miokardo hipertrofiją, kolageno perteklių subendokardiniame sluoksnyje ir dėl reperfuzijos pasireiškiančios aritmijos dažnį, gaivino miozino izofermentus. Mažindamas širdies prieškrūvį ir pokrūvį, perindoprilis lengvina širdies darbą. Tyrimų metu širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams jis sukėlė tokį poveikį:
- mažino spaudimą kairiajame ir dešiniajame širdies skilvelyje jų prisipildymo metu;
- mažino periferinį sisteminių kraujagyslių pasipriešinimą;
- vidutiniškai retino širdies ritmą;
- didino širdies išstumiamo kraujo tūrį, greitino sritinę kraujotaką, ypač raumenų.

Tyrimų metu perindoprilis gerokai palengvino stazinio širdies nepakankamumo simptomus, padidino fizinio krūvio toleravimą (remiamasi cikloergometro ar judančiojo takelio duomenimis). Nei pirma, nei ilgai vartojamos kartoninės perindoprilio dozės, rekomenduojamos staziniam širdies nepakankamumui gydyti, ženkliai kraujospūdžio nemažino. Pirmos dozės sukeltas didžiausias sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas nuo placebo sukelto statistiškai patikimai nesiskyrė.

Perindoprilio vartojant ilgai, inkstų funkcija nesutrinka, kalio kiekis kraujyje nekinta.

Stabili krūtinės angina
4 metų trukmės tarptautinis, atsitiktinių imčių, kontrolinis (poveikis lygintas su placebo sukeliamu) klinikinis tyrimas EUROPA buvo atliktas dvigubai aklu būdu keliuose mokslo centruose.
Dvylika tūkstančių du šimtai aštuoniolika (12218) tyrime dalyvavusių vyresnių nei 18 metų pacientų atsitiktiniu būdu buvo suskirstyta į dvi grupes: viena jų (6110 tiriamųjų) vartojo 8 mg perindoprilio paros dozę, kita (6108 tiriamųjų) - placebo.
Tiriamieji sirgo krūtinės angina, tačiau klinikinių širdies nepakankamumo požymių jiems nebuvo. 90 tyrime dalyvavusių ligonių buvo patyrę miokardo infarktą ir (arba) širdies vainikinių arterijų revaskuliarizacijos operaciją. Tyrimo metu daugumas pacientų tiriamojo preparato pradėjo vartoti jau vartodami įprastinių medikamentų, įskaitant antitrombocitinius preparatus, lipidų kiekį kraujyje mažinančius medikamentus ir beta adrenoblokatorius.
Svarbiausias veiksmingumo kriterijus buvo sudėtinis: kardiovaskulinis mirštamumas, nemirtino miokardo infarkto ir (arba) širdies sustojimo, kurio metu ligonį pavyko atgaivinti, dažnis. Gydymas kartą per parą geriama 8 mg perindoprilio doze lėmė pastebimą absoliutų svarbiausios vertinamosios baigties sumažėjimą 1,9 (santykinės rizikos sumažėjimas buvo 20, 95 PI [9,4;28,6] p<0,001).
Miokardo infarktą arba (ir) revaskuliarizacijos operaciją patyrusiems tiriamiesiems, vartojusiems perindoprilio, palyginti su vartojusiais placebo, absoliutus svarbiausios vertinamosios baigties sumažėjimas buvo 2,2 (santykinės rizikos sumažėjimas buvo 22,4, 95 PI [12; 31,6] – p<0,001).

5.2Farmakokinetinės savybės

Išgertas perindoprilis absorbuojamas gerai ir greitai, didžiausia koncentracija kraujyje atsiranda po 1 val., biologinis prieinamumas yra 65 – 70 .
Maždaug 20  absorbuoto perindoprilio metabolizuojama į veiklų metabolitą perindoprilatą. Pusinės perindoprilio eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 1 val.

Didžiausia perindoprilato koncentracija kraujyje atsiranda po 3 – 4 val.

Laisvosios perindoprilato frakcijos pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,2 l/kg. Prie kraujo baltymų jungiasi mažiau negu 30  perindoprilato, prisijungimas priklauso nuo koncentracijos dydžio.

Perndoprilio metabolizmo metu, be veiklaus metabolito perindoprilato, atsiranda ir kitokių penkių rūšių metabolitų, kurie yra neveiklūs. Perindoprilatas iš organizmo pašalinamas su šlapimu. Laisvosios frakcijos pusinės eliminacijos laikas yra 3 – 5 val. Kadangi prie AKF prisijungęs perindoprilatas atsipalaiduoja, todėl efektyvios pusinės eliminacijos laikas yra 25 val.

Vartojant kartotines dozes, perindoprilio organizme nesikaupia, o perindoprilato pusinės eliminacijos laikas yra toks pat kaip ketvirtą gydymo parą, t. y. tada, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė.

Senyvų žmonių ir ligonių, sergančių inkstų ar staziniu širdies nepakankamumu, organizme perindoprilato eliminacija vyksta lėčiau, todėl jiems dozę reikia nustatyti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą.

Dializės metu perindoprilio klirensas yra 70 ml/min.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminio toksinio poveikio tyrimų metu enteriniu būdu vartojamas perindoprilis sukėlė laikiną žiurkių ir beždžionių inkstų pažeidimą.

Tyrimų in vivo bei in vitro metu mutageninio poveikio nepastebėta.

Poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu žiurkėms, pelėms, triušiams ir beždžionėms embriotoksinio ir teratogeninio poveikio medikamentas nedarė. Įrodyta, jog AKF inhibitoriai, vartojami vėlyvosios vaisiaus vystymosi fazės metu, gali daryti neigiamą poveikį vystymuisi. Dėl jo žiurkių ir triušių vaisius žuvo arba buvo su sklaidos trūkumais, pvz., inkstų pažeidimu, daugiau jauniklių nugaišo perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu.

Ilgalaikių tyrimų metu žiurkėms ir pelėms kancerogeninio poveikio medikamentas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, koloidinis hidrofobinis silicio dioksidas, magnio stearatas ir dažai (E 141): chlorofilo ir aliuminio bei vario kompleksai.

6.2 Nesuderinamumas

Nepastebėtas.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

4 mg tabletės: specialių laikymo sąlygų nereikia.
8 mg tabletės: laikyti ne aukštesnėje kaip 30C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Kartoninė dėžutė, kurioje yra 30 tablečių, supakuotų į PVC ir aliuminio folijos lizdines plokšteles

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.