Etoposid \”Ebewe\”

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Etoposid “Ebewe” 50 mg/2,5 ml, koncentratas infuziniam ir geriamajam tirpalui ruošti
Etoposid “Ebewe” 100 mg/5 ml, koncentratas infuziniam ir geriamajam tirpalui ruošti
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
2,5 ml flakonas, kuriame yra 50 mg veikliosios medžiagos etoposido.
5 ml flakonas, kuriame yra 100 mg veikliosios medžiagos etoposido.
10 ml flakonas, kuriame yra 200 mg veikliosios medžiagos etoposido.
20 ml flakonas, kuriame yra 400 mg veikliosios medžiagos etoposido.
3. VAISTO FORMA
Koncentratas infuziniam ir geriamajam tirpalui ruošti.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1. Indikacijos
Etoposidu (vien juo arba kartu su kitais citostatikais) galima gydyti šiuos piktybinius auglius:
 sėklidžių karcinomą (kartu su kitais vaistais nuo vėžio);
 smulkialąstę ar ne smulkialąstę plaučių karcinomą (kartu su kitais vaistais nuo vėžio);
 Hodžkino ligą, ne Hodžkino limfomą, ūminę mieloidinę leukozę (vien juo arba kartu su kitais vaistais nuo vėžio);
 skrandžio karcinomą.
Kai kurie vėžio specialistai etoposidu gydo ir kitas vėžio rūšis.
4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Dozavimas
Infuzija į veną
Medikamentą galima dozuoti dviem būdais:
1) 5 dienas iš eilės kasdien infuzuoti 50-100 mg/m2 kūno paviršiaus dozę, gydymo kursą kartoti po 3-4 savaičių;
2) 1-ąją, 3-iąją ir 5-ąją gydymo dieną lašinti po 120-150 mg/m2 kūno paviršiaus dozę, gydymo kursą kartoti po 3-4 savaičių.
Po kiek laiko gydymo kursą galima kartoti, priklauso nuo kraujo gamybos atsigavimo, t. y. leukocitų ir trombocitų kiekio sunormalėjimo (paprastai po 3-4 savaičių). Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui dozė nustatoma, atsižvelgiant į sukeliamą poveikį ir į tai, kaip ligonis vaistą toleruoja. Jei auglys į vaistą nereaguoja, geriamųjų preparatų dozę galima didinti net iki 300 mg/m2 kūno paviršiaus. Ir monoterapijos ir kombinuotojo gydymo metu dozavimas labai įvairus. Paprastai dozavimą kiekvienam pacientui specialistas turi koreguoti dažnai.
Gerti
Pirmas 21 gydymo paras reikia gerti 50 mg/m2 kūno paviršiaus dozę 1 kartą per parą, 28-ąją parą gydymo ciklą galima pradėti kartoti. Galima gydyti 4-6 ciklus. Ligoniams, kurių inkstų funkcija pažeista, dozę reikia mažinti atsižvelgiant į kreatinino klirensą.
Vartojimo būdas
Gerti
Viename flakone esantį koncentratą reikia atskiesti 250 ml vandens, po to išgerti. Koncentratą galima skiesti tik vandeniu.
Infuzuoti į veną
Etoposidą galima tik infuzuoti į veną. Viename flakone esantį koncentratą reikia atskiesti izotoniniu natrio chlorido arba gliukozės tirpalu santykiu 1:50-1:100 ir per 0,5-2 val. sulašinti į veną. Jeigu tirpalo patenka šalia venos, audiniai gali išopėti arba pasireikšti jų nekrozė. Jei infuzijos greitis per didelis, parausta veidas. Infuzuoti galima tik ką paruoštą bespalvį, skaidrų tirpalą. Jį galima infuzuoti supylus į stiklinius arba PVC indus. Jeigu neatskiesto etoposido tirpalo įpilama į kieto plastiko, pagaminto iš akrilo arba ABC (t.y. polimero, išgaunamo iš akrilnitrilo, butadieno ir stireno), indus, jie gali įtrūkti, todėl tirpalas gali tekėti lauk. Etoposidą praskiedus, taip neatsitinka. Su jokiais kitais medikamentais etoposido tirpalo maišyti negalima.
4.3. Kontraindikacijos
 Padidėjęs organizmo jautrumas podofilinui, jo dariniams ar bet kuriai kitai sudedamajai medikamento daliai.
 Sunkus mieloidinio audinio funkcijos slopinimas.
 Sunkus inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumas.
Toliau aprašytais atvejais etoposidu reikia gydyti labai atsargiai.
 Po gydymo mieloidinio audinio funkciją slopinančiu būdu, pvz., radioterapija, citostatiniais preparatais. Po tokio gydymo būtina kurį laiką palaukti, kad atsigautų kaulų čiulpų funkcija. Jei leukocitų kiekis tampa mažesnis nei 2000 ląstelių/mm3, gydymą laikinai reikia nutraukti, kol kraujo ląstelių kiekis padidės iki reikiamo (trombocitų iki 100000/mm3, leukocitų– iki 4000/mm3). Paprastai jų padaugėja per 10 parų.
 Ligonius, sergančius vėjaraupiais ar juostine pūsleline.
 Pacientus, sergančius infekcinėmis gleivinės ligomis.
 Yra širdies aritmija, dėl kurios gali ištikti miokardo infarktas.
1 ml etaposido "Ebewe" tirpalo yra 260,6 mg etanolio. Infuzavus 120 mg/m2 dozę ligoniui, kurio kūno paviršiaus plotas yra 1,6 m2, į organizmą patenka 2,5 g etanolio. Mažesnių nei 6 mėnesių kūdikių etoposidu gydyti negalima, kadangi gali pasireikšti metabolinė acidozė. Gydant nuo alkoholio priklausomus arba disulfiramo vartojančius pacientus, negalima pamiršti, kad vaisto sudėtyje yra alkoholio.
Kadangi etaposido "Ebewe" sudėtyje yra benzilo alkoholio, medikamentu negalima gydyti mažesnių nei 2 metų vaikų, kadangi gali pasireikšti metabolinė acidozė.
4.4. Įspėjimas ir specialios atsargumo priemonės
Etoposido sudėtyje yra etanolio, todėl juo negalima gydyti nuo alkoholio priklausomų pacientų.
Praskiestą tirpalą galima infuzuoti tik į veną.
Gydymo metu būtina reguliariai tirti kraują ir kepenų funkciją. Nepageidaujamas poveikis dažniau pasireiškia vaikams bei tiems ligoniams, kurie piktnaudžiauja alkoholiu, kurių sutrikusi kepenų funkcija ar pažeistos galvos smegenys, kurie serga epilepsija arba vartoja dar ir kai kurių kitokių vaistų. Prieš gydymą ir jo metu būtina nustatinėti leukocitų, granulocitų, trombocitų ir hemoglobino kiekį kraujyje. Atsargiai vaistu reikia gydyti pacientus, kuriems yra infekcinė gleivinės liga. Jeigu slopinama mieloidinio audinio funkcija, reikia saugotis kaulų lūžio. Atsargiai būtina gydyti ir tuos žmones, kurių burnos gleivinė pažeista. Vaistas gali mažinti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.
Prieš etoposido vartojimą reikia išgydyti bakterijų ir virusų sukeltas ligas, ligoniui būtina vengti kontakto su žmonėmis, kurie neseniai skiepyti polivirusinėmis vakcinomis.
Jeigu pacientas gydomas radioaktyviaisiais spinduliais arba chemoterapiniais preparatais, serga širdies aritmija, epilepsija, inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu, neseniai persirgo miokardo infarktu, jam yra burnos gleivinės uždegimas, sutrikęs šlapinimasis ar pažeistos galvos smegenys, etoposido vartoti būtina atsargiai.
4.5. Sąveika su kitais vaistais bei kitokia sąveika
Etoposido sukeliamą mieloidinio audinio funkcijos slopinimą gali stiprinti radioterapija bei šio audinio funkciją slopinantys medikamentai.
Tyrimais su gyvūnais nustatyta, jog etoposido ir cisplatinos, karboplatinos, mitomicino C, ciklofosfamido, karmustino, vinkristino, daktinomicino ar citosino arabinosido poveikis auglio ląstelėms yra sinergetinis.
Fenilbutazonas, natrio salicilatas ir acetilsalicilo rūgštis gali atpalaiduoti etoposidą iš junginių su plazmos baltymais. Tyrimų metu pasireiškė etoposido ir antraciklinų kryžminis atsparumas.
4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėščias ir kūdikį krūtimi maitinančias moteris etoposidu gydyti draudžiama. Didelės jo dozės gali sukelti teratogeninį poveikį. Kontraceptinėmis priemonėmis būtina naudotis dar tris mėnesius po gydymo šiuo medikamentu. Kadangi etoposido patenka į motinos pieną, žindymo laikotarpiu jo vartoti negalima. Kūdikio žindymą reikia nutraukti prieš vaisto vartojimą.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Dėl etoposido sudėtyje esančio alkoholio poveikio gebėjimas vairuoti ar valdyti mechanizmus gali sutrikti.
4.8. Nepageidaujamas poveikis
Kraujas. Dozę ribojantis toksinis etoposido poveikis yra nuo dozės priklausomas laikinas mieloidinio audinio funkcijos slopinimas. Dėl jo dažniausiai atsiranda leukopenija ir trombocitopenija, rečiauanemija. Leukopenija pasireiškia 60-91 proc. ligonių, trombocitopenija28 proc. Leukocitų daugiausia sumažėja, praėjus 6-16 parų po etoposido gydymo kurso, trombocitųpraėjus 11-17 parų. Ląstelių kiekis sunormalėja praėjus 3-4 savaitėms po gydymo kurso.
Virškinimo traktas. Dažniausiai, daugiau nė vienam trečdaliui ligonių, pasireiškia pykinimas ir vėmimas. Šiuos simptomus veiksmingai šalina pykinimo ir vėmimo slopinamieji medikamentai. Rečiau atsiranda pilvo skausmas, anoreksija, viduriavimas, stemplės ar gleivinės uždegimas.
Jeigu gydant didele etoposido doze prasideda mukozitas, dozę reikia mažinti.
Širdies ir kraujagyslių sistema. Lašinant etoposido į veną per greitai, gali kristi kraujospūdis, infuziją sulėtinus, jis padidėja. Buvo pavienių širdies ritmo ir miokardo infarkto atvejų, tačiau ryšio tarp šių komplikacijų ir etoposido nenustatyta.
Padidėjusio organizmo jautrumo reakcija. 0,7-2 proc. ligonių po etoposido infuzijos pasireiškė anafilaktoidinė reakcija: sustingimas, karščiavimas, tachikardija, bronchų spazmas, dusulys, hipotenzija. Ar šios reakcijos atsiradimui įtaką daro infuzuojamo vaisto koncentracija ar infuzijos greitis, nenustatyta. Paprastai ją galima pašalinti nutraukus gydymą etoposidu ir pradėjus vartoti kraujagysles sutraukiančių vaistų, kortikosteroidų, antihistamininių preparatų ar kraujo tūrį didinančių tirpalų.
Kartais padidėjusio organizmo jautrumo reakciją gali sukelti ir etoposido "Ebewe" sudėtyje esantis benzilo alkoholis.
Nervų sistema. 0,7-2 proc. ligonių galima periferinė neuropatija. Labai retai pasireiškia nuovargis, mieguistumas ir laikinas kortikalinis aklumas.
Alopecija. Alopeciją vaistas sukelia maždaug dviem trečdaliam ligonių, tačiau po gydymo plaukai atauga.
Kitoks poveikis. Gali prasidėti apnėja, tačiau etoposido infuziją nutraukus, kvėpavimas sunormalėja. Buvo su bronchų spazmu susijusios staigios mirties atvejų. Gali pasireikšti hipertenzija ir (arba) parausti veidas. Praėjus kelioms valandoms po infuzijos, kraujospūdis paprastai sunormalėja.
Buvo anafilaktoidinės reakcijos atvejų. Ji dažniau pasireiškė vaikams, kuriems infuzijos metu vaisto koncentracija kraujo plazmoje buvo didesnė, negu rekomenduojama. Ar šios reakcijos atsiradimui įtaką daro infuzuojamo vaisto koncentracija ar infuzijos greitis, nenustatyta. Paprastai ją galima pašalinti nutraukus gydymą ir pradėjus vartoti kraujagysles sutraukiančių vaistų, kortikosteroidų, antihistamininių preparatų ar kraujo tūrį didinančių tirpalų.
Didelė etoposido koncentracija atsiranda inkstuose ir kepenyse, todėl, jeigu šių organų funkcija nepakankamuma, medikamento organizme gali kauptis.
Kitoks nedažnai pasireiškiantis poveikis yra nemalonaus skonio pojūtis, karščiavimas, išbėrimas, pigmentacija, niežulys, dilgėlinė, disfagija. Buvo vienas radiacinio dermatito atsinaujinimo atvejis.
Literatūroje aprašyti du Stivenso ir Džonsono sindromo atvejai, tačiau ryšys su etoposido vartojimu nenustatytas. Kai kada gali sutrikti kepenų funkcija, kraujyje padidėti šlapimo rūgšties kiekis.
Pacientams, gydomiems etoposidu kartu su kitais medikamentais nuo vėžio, retais atvejais gali pasireikšti ūminė leukemija, kartais be priešleukeminės stadijos.
4.9. Perdozavimas
Etoposido perdozavus, gali pasireikšti stiprus mieloidinio audinio funkcijos slopinimas ir mukozitas. Specifinio priešnuodžio nėra, todėl reikalingas simptominis ir palaikomasis gydymas.
Palaikomasis gydymas
Pykinimas, vėmimas. Reikia vartoti pykinimą ir vėmimą slopinančių vaistų.
Alerginė reakcija. Būtina nutraukti etoposido vartojimą, skirti kortikoisteroidų, simpatikomimetikų, antihistamininių preparatų, plazmos pakaitalų.
Bronchų spazmas. Reikia vartoti aminofilino, kortikosteroidų.
Hipotenzija. Gydymą etoposidu būtina nutraukti, infuzuoti skysčių ar plazmos pakaitalų.
Šlapimo rūgšties kiekio padidėjimas kraujyje. Reikia gerti alopurinolio.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinamika
Etoposidas yra pusiau sintetinis lipofilinis podofilotoksino darinys. Juo gydomos kai kurios vėžio rūšys. Dėl medikamento poveikio vienoje ar dviejose vietose nutrūksta DNR rūgščių grandinė, ląstelėse kaupiasi laisvieji radikalai. Be to, etoposidas sąveikauja su fermentu topoizomeraze II. Medikamento poveikis yra specifinis ląstelės ciklo fazei, stipriausiai jis veikia S arba G2 fazės metu. Sveikoms žmogaus ląstelėms citotoksinį poveikį daro tik labai didelės dozės.
5.2. Farmakokinetika
Etoposido suleidus į veną, kraujo plazmoje koncentracijos priklausomumas nuo dozės yra linijinis, tačiau dvifazė eliminacija nuo dozės nepriklauso. Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 3-12 valandų (vidutiniškai 7 valandos). Vaistas metabolizuojamas kepenyse. Ligonių, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, plazmoje etoposido klirensas skiriasi. In vitro prie baltymų jungiasi 97 proc. etoposido dozės. Smegenų skystyje koncentracija būna nepastovi ir tik 0,5-14 proc. tos koncentracijos, kuri yra plazmoje. 44-60 proc. etoposido iš organizmo išsiskiria pro inkstus, du trečdaliai šio kiekio būna nepakitusio vaisto pavidalu. Su išmatomis išsiskiria 16 proc. su tulžimi – 6 proc.
Vartojant cisplatinos su etoposidu, pastarojo medikamento kinetika nekinta.
Geriamojo etoposido tirpalo arba minkštųjų kapsulių biologinis prieinamumas yra apie 50 proc.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Žinduolių ląstelėms etoposidas daro mutageninį ir genotoksinį poveikį. Pelių embriono ląstelėse ir žmogaus kraujodaros organų ląstelėse medikamentas sukėlė chromosomų kiekio ir struktūros pokyčius, kininių žiurkėnų kiaušidžių lastelėsegenų mutaciją, pelių leukemijos ląstelėseDNR pokyčius (DNR grandinės nutrūkimą, kryžminių DNR jungčių su baltymu atsiradimą). Mutageninis etoposido poveikis pasireiškė ir Ames testo metu..
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinės medžiagos
Makrogolis 300, polisorbatas 80, benzilo alkoholis, citrinų rūgštis, etilo alkoholis.
6.2. Nesuderinamumas
Etoposido negalima skiesti buferiniais tirpalais, kurių pH didesnis už 8, kadangi gali atsirasti nuosėdų. Jo negalima maišyti su jokiais kitais vaistais.
6.3. Tinkamumo laikas
Neatkimštų etoposido flakonų tinkamumo laikas yra 3 metai, atskiesto tirpalo48 valandos.
6.4. Laikymo sąlygos
Etoposidą reikia laikyti ne didesnėje kaip 25 C temperatūroje, vaikams neprieinamoje vietoje, saugoti nuo šviesos.
6.5. Pakuotė
 2,5 ml flakonas, kuriame yra 50 mg etoposido "Ebewe" koncentrato.
 5 ml flakonas, kuriame yra 100 mg etoposido "Ebewe" koncentrato.
 10 ml flakonas, kuriame yra 200 mg etoposido "Ebewe" koncentrato.
 20 ml flakonas, kuriame yra 400 mg etoposido "Ebewe" koncentrato.
6.6. Vartojimo, elgesio su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija
Su etoposidu, kaip ir kitais citostatiniais preparatais, reikia elgtis atsargiai. Jei vaisto patenka ant odos, būtina nedelsiant nuplauti vandeniu ir muilu. Medikamentą galima inaktyvinti 5 proc. natrio hipochlorito (NaClO) tirpalu per 24 valandas arba kaitinant 1000 C temperatūroje.