Fungolon

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fungolon 50 mg kietos kapsulės
Fungolon 100 mg kietos kapsulės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje kietoje kapsulėje yra 50 mg arba 100 mg flukonazolo.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Kieta kapsulė

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Sunki sisteminė kandidamikozė, pvz., šlapimo latakų, pilvo ertmės, plaučių uždegimas.
Makšties kandidamikozė.
Burnos ertmės, ryklės ir stemplės kandidamikozė.
Kriptokokinis meningitas.
Dermatomikozė.
Kandidamikozės profilaktika po kaulų čiulpų transplantacijos, kai gydoma citostatikais ar radioaktyviaisiais spinduliais.
Kandidamikozės profilaktika pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi, kai yra ar gali atsirasti neutropenija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugę pacientai
Jei reikia gydyti makšties kandidamikozę, rekomenduojama kasdien gerti 150 mg Fungolon dozę.
Gydant kitokias infekcines ligas, išskyrus makšties kandidamikozę, dienos dozę lemia infekcinių mikroorganizmų savybės ir gydymo rezultatai.

Gydyti reikia tol, kol išnyksta ligos simptomai ir sunormalėja grybelinės ligos aktyvumą rodantys laboratorinių tyrimų duomenys. Dėl netinkamos gydymo trukmės infekcija gali pasikartoti. Kad taip neatsitiktų, pacientams, sergantiems ŽIV infekcijos sukeltu sindromu ir kriptokokiniu meningitu ar pasikartojančia burnos ertmės ir ryklės kandidamikoze, paprastai reikalingas palaikomasis gydymas.

Jei sergama burnos ertmės ir ryklės kandidamikoze, pirmąją gydymo dieną iš karto reikia išgerti 200 mg Fungolon, kitomis dienomis – 100 mg dozę. Ligos požymiai dažniausiai išnyksta per kelias dienas, bet ligos pasikartojimo profilaktikai vaisto reikia vartoti ne trumpiau kaip 2 savaites.

Jei sergama stemplės kandidamikoze, pirmąją gydymo dieną iš karto reikia išgerti 200 mg Fungolon, kitomis dienomis – 100 mg dozę, bet gydytojo nurodymu galima vartoti ne didesnę kaip 400 mg dozę. Net išnykus ligos simptomams, vaisto reikia vartoti ne trumpiau kaip 2 savaites, taigi iš viso Fungolon būtina gydytis ne trumpiau kaip 3 savaites.

Sistemine kandidamikoze sergantiems ligoniams rekomenduojama Fungolon dozė pirmą dieną yra 400 mg, kitomis dienomis – po 200 mg. Taip gydant klinikiniai simptomai išnyksta maždaug po 2 savaičių. Po to vaisto reikia vartoti ne trumpiau kaip 2 savaites. Taigi gydymas trunka mažiausiai 4 savaites.

Sergant kriptokokiniu meningitu, rekomenduojama pirmą dieną gerti 400 mg, kitomis gydymo dienomis – po 200 mg. Priklausomai nuo ligos sunkumo, kasdien gali reikėti gerti net 400 mg Fungolon. Po to, kai laboratorinių tyrimų rezultatai rodo, kad nugaros smegenų skystyje infekcijos nėra, ligonį, sergantį kriptokokiniu meningitu, rekomenduojama vaisto vartoti dar 10 – 12 savaičių.

Kad kriptokokinis meningitas neatsinaujintų, pacientams, sergantiems ŽIV infekcijos sukeltu sindromu, rekomenduojama kasdien vartoti po 200 mg Fungolon.

Vyresni negu 1 metų vaikai
Vyresni negu 1 metų vaikai, sergantys odos kandidamikoze, gydomi 1 – 2 mg/kg kūno svorio Fungolon doze, o sergantys sistemine kandidamikoze, įskaitant ir kriptokokų sukeltas ligas, 3 ‑ 6 mg/kg kūno svorio doze. Vaikus, sergančius gyvybei pavojinga infekcine liga, rekomenduojama gydyti didelėmis (net 12 mg/kg kūno svorio) preparato dozėmis, tačiau didžiausios dienos dozės (400 mg) viršyti negalima. Vaikams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, dozė turi būti nustatoma atsižvelgiant į kreatinino klirensą. Ar jaunesnes kaip 18 metų pacientes, sergančias makšties kandidamikoze, gydyti Fungolon efektyvu ir saugu, neištirta.

Pagyvenę pacientai
Jei kreatinino klirensas normalus, vartojama jaunesniems suaugusiems žmonėms rekomenduojama dozė.

Ligoniai, kurių inkstų funkcija pažeista
Gydant pacientus, kurių inkstų veikla sutrikusi, pradinė Fungolon dozė gali būti 50 – 400 mg. Po tokios įsotinimo dozės reikia vadovautis lentelėje pateiktais nurodymais.

Kreatinino klirensas (ml/min.)
Rekomenduojama dozė (%)
Didesnis kaip 50
100
21-50
50
11-20
25
Pacientai, kuriems reguliariai daroma kraujo dializė
Viena rekomenduojama dozė po kiekvienos dializės

Atsižvelgus į klinikinių tyrimų duomenis, gali tekti keisti Fungolon dozavimą. Kai inkstų funkciją galima nustatyti tik remiantis kreatinino kiekiu serume, kreatinino klirensą galima apskaičiuoti remiantis žemiau pateiktomis formulėmis.

Vyras. Svoris (kg) x (140 – metai) .
72 x kreatinino koncentracija serume (mg/100 ml)

Moteris. 0,85 x aukščiau apskaičiuotos reikšmės

4.3 Kontraindikacijos

Fungolon negalima gydyti pacientų, kurių jautrumas padidėjęs bet kuriai medikamento sudedamajai daliai bei kitiems azolams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nors Fungolon kepenims toksinį poveikį sukelia retai, pacientus, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymo Fungolon metu būtina stebėti, nes jiems dažniau gali atsirasti sunkus kepenų pažeidimas. Jei bet koks kepenų ligos simptomas, kuris gali būti susijęs su Fungolon, atsiranda, gydymą minėtu medikamentu būtina nutraukti. Ligonius, kuriuos gydymo Fungolon metu išberia, būtina atidžiai stebėti ir jei pažeidimas sunkėja, vaisto vartojimą nutraukti.

Fungolon ir geriamųjų sulfanilkarbamido preparatų vartojant kartu, būtina atidžiai sekti gliukozės koncentraciją ir, jei reikia, koreguoti vaisto nuo diabeto dozę.

Kadangi Fungolon vartojant kartu su kumarino grupės antikoaguliantais gali pailgėti protrombino laikas, šį rodmenį reikia atidžiai stebėti.

Negalima pamiršti, kad Fungolon metabolizmas intensyvėja, jei vaisto vartojama kartu su rifampicinu, todėl Fungolon dozę gali tekti didinti.

Jei Fungolon vartojama kartu su ciklosporinu, reikia stebėti pastarojo medikamento koncentraciją plazmoje, nes ji gali didėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fungolon vartojant kartu su cimetidinu, plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja laiko ir koncentracijos kreivė, yra mažesnis maždaug 13 %, vartojant kartu su rifampicinu – apie 25 % (pusinės eliminacijos iš serumo periodas trumpesnis 20 %), vartojant kartu su hidrochlortiazidu, didesnis maždaug 41 %. Jei Fungolon vartojama kartu su varfarinu, protrombino laikas pailgėja maždaug 12 %. Fungolon didina geriamųjų sulfanilkarbamido preparatų nuo diabeto didžiausią koncentraciją serume, ilgina teofilino, tolbutamino, ciklosporino, zinovudino ir fenitoino pusinės eliminacijos periodą, todėl kartu su Fungolon vartojamų preparatų poveikį būtina atidžiai stebėti.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Fungolon vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu negalima, nebent tik gydytojo nurodymu. Vaistas patenka į motinos pieną. Jo koncentracija piene būna panaši į koncentraciją plazmoje, todėl preparato vartoti žindyvei nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tyrimų duomenimis, Fungolon gebėjimui vairuoti transportą ir valdyti mechanizmus įtakos nedaro.

4.3 Nepageidaujamas poveikis

150 mg Fungolon dozė paprastai toleruojama labai gerai. Dažniausiai sutrinka virškinimo traktas: atsiranda pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas ir vėmimas. Retkarčiais kūną išberia, skauda galvą. Gydant Fungolon, gali laikinai pasireikšti nedidelis besimptomis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas. Labai retai gali būti sunkesnių kepenų reakcijų, ypač pacientams, kurių kepenų veikla yra pažeista. Tokiais atvejais būtina stebėti Fungolon poveikį.

Serumo transaminazių aktyvumas padidėja daug dažniau, jei Fungolon vartojama kartu su kepenims toksinį poveikį sukeliančiomis medžiagomis: rifampicinu, fenitoinu, isoniazidu, valprojine rūgštimi ar geriamaisiais sulfanilkarbamido grupės preparatais nuo diabeto. Dėl poveikio centrinei nervų sistemai labai retai gali prasidėti traukuliai. Dėl kraujodaros sutrikimo galima leukopenija ir trombocitopenija. Pavieniais atvejais pasireiškia anafilaksija.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus reikia išplauti skrandį ir šalinti simptomus. Flukonazolas daugiausiai šalinamas su šlapimu, jo šalinimą turėtų pagreitinti intensyvi diurezė. Fungolon koncentracija plazmoje per 3 kraujo dializės valandas sumažėja maždaug 50 %.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Antigrybeliniai bendro veikimo vaistai. ATC kodas. J 02 AC 01

Fungolon yra geriamasis sintetinis bistriazolo preparatas nuo grybelinių ligų. Jis yra labai specifinis su citochromu P450 susijusios monooksigenazės, t.y. lanosterolio 14-alfa demetilazės, inhibitorius.
Fungolon grybelio ląstelėje slopina membranos lipido ergosterolio sintezę iš lanosterolio, todėl jos laidumas didėja, o ląstelės augimas ir dauginimasis lėtėja.. Išgėrus vienkartinę 150 mg dozę, Fungolon, skirtingai nuo ketokonazolo, labai selektyviai veikia grybelių citochromo P450 fermentus ir neslopina šių fermentų žinduolių organuose. Palyginti su kitais azolais, pvz., itrakonazolu, klotrimazolu, ekonazolu ir ketokonazolu, Fungolon yra silpniausias nuo citochromo P450 priklausomų oksidacijos reakcijų, vykstančių žmogaus kepenų mikrosomose, inhibitorius. Fungistatinį poveikį Fungolon sukelia Cryptococcus neoformans ir Candida sp., Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum padermėms.
Atsparumas Fungolon pasireiškia labai retai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas Fungolon nesurišamas, jis labai gerai pasiskirsto kūno audiniuose ir skysčiuose. Išgėrus 150 mg preparato, didžiausia koncentracija plazmoje (2,5 – 3,5 mg/l) būna po 2 valandų. Fungolon koncentracija makšties sekrete būna beveik tokia, kokia yra jo koncentracija plazmoje. Pastovi vaisto koncentracija nusistovi praėjus maždaug 8 val. po išgėrimo ir tokia išlieka mažiausiai 24 val. Fungolon su plazmos baltymais jungiasi neaktyviai (surišimas 11 – 12 %), todėl nedideli jo koncentracijos plazmoje pokyčiai vargu ar turi įtakos farmakologiniam ir gydomajam preparato poveikiui. Išgėrus vaisto, koncentracija plazmoje sumažėja per pusę vidutiniškai per 30 val. (20 ‑ 50 val.). Išgėrus Fungolon, koncentracija plazmoje sudaro apie 90 % koncentracijos, kuri atsiranda, sušvirkštus vaisto į veną. Preparatas skrandyje greitai rezorbuojamas ir jei ligonio skrandžio sulčių rūgštingumas yra normalus ar sumažėję, vaisto gėrimas valgant jo rezorbcijai įtakos nedaro.

Nepriklausomai nuo vartojimo būdo, dozės ir gydymo trukmės Fungolon koncentracija seilėse ir skrepliuose būna panaši į koncentraciją plazmoje arba truputį didesnė.

Ligonių, sergančių grybelių sukeltu smegenų dangalų uždegimu, Fungolon koncentracija nugaros smegenų skystyje sudaro apie 80 % koncentracijos plazmoje.

Fungolon iš sveikų žmonių organizmo daugiausiai išsiskiria pro inkstus: 80 % išgerto vaisto šalinama su šlapimu nepakitusio, 11 % - metabolitų pavidalu. Fungolon farmakokinetikai svarbų poveikį daro inkstų funkcija, todėl tarp vaisto pusinės eliminacijos periodo ir kreatinino klirenso yra atvirkščias priklausomumas. 3 valandų kraujo dializė Fungolon koncentraciją plazmoje sumažina maždaug 50 %.

Fungolon imuninei reakcijai neigiamo poveikio nedaro, todėl jo gali vartoti pacientai, kurių imuninė sistema susilpnėjusi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis
Ūminis toksinis poveikis (LD50)
Sugirdytos flukonazolio vienkartinės dozės ūminis toksinis poveikis (LD50) nustatytas dviems gyvūnų rūšims: CD-1 veislės baltosioms pelėms ir Sprague Dawley veislės baltosioms žiurkėms. Tyrimo duomenimis, veiklioji medžiaga yra mažai toksiška. Nuo mažesnės kaip 1000 mg/kg kūno svorio vienkartinės dozės nenudvėsė nė vienas gyvūnas.

Sugirdžius dideles flukonazolio dozes (1 g/kg kūno svorio) pelėms ir žiurkėms, pasireiškė apsinuodijimas: sulėtėjo reakcija ir kvėpavimas, atsirado seilėtekis, ašarojimas, išnyko tyrinėjimo refleksas. Dalis tiriamųjų gyvūnų krito jau po 1,5 val., kiti – tik po 3 dienų. Prieš kritimą gyvūnams dažnai prasidėdavo traukuliai.

Toksinis daugkartinių dozių poveikis

Poūmis ir lėtinis toksinis poveikis
Buvo ištirtas poūmis (vaisto vartota 4 savaites) ir lėtinis (preparato vartota 6 mėnesius) toksinis poveikis pelėms ir žiurkėms. 4 savaites žiurkės buvo girdomos flukonazolio 20 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg arba 400 mg/kg kūno svorio dienos dozėmis. Nustatyta, kad patinų ir patelių, girdytų didžiausiomis dozėmis (100 mg/kg arba 400 mg/kg kūno svorio), organizme šiek tiek padidėjo transaminazių aktyvumas, patinų, girdytų 100-400 mg/kg kūno svorio doze, organizme sumažėjo trigliceridų ir cholesterolio kiekis, patinų ir patelių, girdytų 400 mg/kg kūno svorio doze, organizme sumažėjo chloridų kiekis. Histologinių pokyčių buvo tik kepenyse: kepenų ląstelių hipertrofija ir riebalų degeneracija rasta abiejų lyčių gyvūnų, girdytų 400 mg/kg kūno svorio doze, kepenyse ir patelių, girdytų mažesnėmis dozėmis (50 mg/kg arba 100 mg/kg kūno svorio), kepenyse.

Nustatyta, kad žiurkių, girdytų 100 mg/kg arba 400 mg/kg kūno svorio dozėmis, pasunkėjo kepenys, inkstai ir antinksčiai, bei girdytų bet kokia doze, palengvėjo gimda.

4 ir 26 savaites CD-1 veislės peles girdžius 5 mg/kg, 10 mg/kg arba 20 mg/kg kūno svorio dienos doze ir skalikų veislės šunis girdžius 2,5 mg/kg, 7,5 mg/kg ir 30 mg/kg kūno svorio dienos doze, peles girdžius 10 mg/kg ir 20 mg/kg kūno svorio dienos doze, kepenyse rasta nedidelių laikinų histologinių pokyčių, pelių ir šunų organizme šiek tiek padidėjo transaminazių ir citochromo P450 fermentų aktyvumas bei endotelio tinklo išvešėjimas.

Toksinis poveikis dauginimuisi
Sugirdyta flukonazolio 5 mg/kg, 10 mg/kg ir 20 mg/kg kūno svorio dienos dozė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, vaikingų patelių svorio prieaugio, vaikingumo trukmės, atsivedimo ir vados išgyvenamumo neveikė. Patelėms, girdytoms 20 mg/kg kūno svorio dienos doze, šiek tiek padaugėjo embrionų žūties atvejų.

Mutageninis ir teratogeninis poveikis
Tyrimų metu medikamento gebėjimo sukelti mutaciją (genų mutaciją ir chromosomų aberaciją) nepastebėta.

Tyrimo su žiurkių ir triušių patelių, kurioms buvo sugirdytos atitinkamai 5 mg/kg, 25 mg/kg ir 25 mg/kg kūno svorio bei 5 mg/kg, 10 mg/kg ir 20 mg/kg kūno svorio flukonazolio dozės, atsivestiems jaunikliams teratogeninio ir apsigimimą skatinančio flukonazolio poveikio nenustatyta.

Pastebėtas tam tikras toksinis poveikis vaisiui: inksto geldelės išsiplėtimas (žiurkes girdant 125 mg/kg kūno svorio doze) ir papildomų juosmens srities šonkaulių atsiradimas (vartojat 25 mg/kg ir 125 mg/kg kūno svorio dozes). Bet pastarasis pokytis laikomas žiurkių anatomijos nuokrypiu, o ne išsigimimu. Pastebėta, kad vartojant bet kokią dozę, padidėja vaikingų žiurkių placentos svoris.

Nustatyta, kad vaikingoms triušių patelėms, kurios buvo girdomos 10 mg/kg ir 20 mg/kg kūno svorio dienos dozėmis, pasireiškė toksinis flukonazolio poveikis: reikšmingai sulėtėjo kūno svorio augimas.

Duomenų, susijusių su vaisto įtaka gemalo mirštamumui, atsivestų jauniklių kūno svoriui ar rodančių medikamento teratogeninį bei apsigimimą skatinantį poveikį, nėra.

6. farmacinė informacija

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Magnio stearatas
Natrio laurilsulfatas

Kapsulės kevalas
Korpusas
Geltonasis geležies oksidas
Indigokarminas
Titano dioksidas
Želatina
Dangtelis
Titano dioksidas
Želatina.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenų apie veikliosios medžiagos fizinį ir cheminį nesuderinamumą su preparato pagalbinėmis medžiagomis nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 1 lizdinė plokštelė. Joje supakuotos 8 Fungolon 50 mg kietos kapsulės.
Kartono dėžutė, kurioje yra 2 lizdinės plokštelės. Kiekvienoje jų yra 8 Fungolon 100 mg kietos kapsulės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.