Climen

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Climen dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje baltoje dengtoje tabletėje yra 2,0 mg estradiolio valerato.
Vienoje rožinėje dengtoje tabletėje yra 2,0 mg estradiolio valerato ir 1,0 mg ciproterono acetato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Dengta tabletė

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hormonų pakeičiamoji terapijai (HPT) moterims, kai atsiranda klimakso reiškinių, odos ir šlapimo bei lyties organų involiucijos požymių, klimakterinio laikotarpio depresija, estrogenų nepakankamumo simptomų dėl natūralios menopauzės, hipogonadizmo.
Osteoporozės profilaktikai moterims po menopauzės, kurioms yra didelė kaulų lūžių rizika ateityje ir kurios netoleruoja kitų osteoporozės profilaktikai skirtų vaistų, arba jie yra kontraindikuotini.

Mėnesinių ciklui reguliuoti.

Pirminei arba antrinei amenorėjai gydyti.

(Žr. taip pat 4.4 skyrių)

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusioms moterims, įskaitant senyvas

Jei moteriai dar būna mėnesinės, gydyti reikia pradėti penktąją ciklo dieną (pirmoji mėnesinių diena yra pirmoji ciklo diena).

Moterys, kurioms yra amenorėja arba mėnesinės labai retos, taip pat moterys po menopauzės gali pradėti vartoti vaistą bet kada, nustačius, kad nėra nėštumo (žr. 4.6 skyrių).

Dozavimas

Pirmąsias 11 dienų kasdien geriama po vieną baltą tabletę, kitas 10 dienų – kasdien po vieną rožinę. Po 21 tablečių vartojimo dienos daroma 7 dienų pertrauka.

Vartojimas

Kiekvienas lizdinis lakštas skirtas 21 gydymo dienai. Kitas Climen pakelis pradedamas po 7 dienų pertraukos tą pačią savaitės dieną kaip ankstesnysis. Tabletė nuryjama nekramtyta, užgeriant nedideliu kiekiu skysčio.

Nesvarbu, kuriuo paros laiku vaistas geriamas, bet pasirinkus kurį nors laiką reikėtų tabletes vartoti kasdien tuo pačiu metu. Pamiršus išgerti tabletę pasirinktu laiku, galima tai padaryti per artimiausias 12–24 valandas. Jei gydymas nutraukiamas ilgesniam laikui, gali prasidėti nereguliarus kraujavimas iš makšties.

Darant 7 dienų pertrauką, praėjus kelioms dienoms po paskutinės tabletės paprastai prasideda mėnesinės.

Pomenopauzinių simptomų gydymui turėtų būti vartojama mažiausia efektyvi dozė.

Pradedant gydyti ir toliau gydant pomenopauzinius simptomus reikia vartoti mažiausią efektyvią dozę ir kuo trumpiau (taip pat žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Hormonų pakeičiamosios terapijos (HPT) negalima pradėti, jei yra kuri nors iš toliau išvardytų būklių. Jeigu jos pasireiškia jau vartojant HPT, vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Negydyta gimdos gleivinės hiperplazija;

 Kraujavimas iš makšties, kurio priežastis neaiški;

Esamas, buvęs ar įtariamas krūties vėžys;

Esamas ar įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pavyzdžiui, gimdos gleivinės vėžys);

 Buvusi arba esama idiopatinė venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija);

Aktyvi arba neseniai buvusi arterijų tromboembolinė liga (pavyzdžiui, krūtinės angina, miokardo infarktas);

 Ūminė arba persirgta kepenų liga, kol kepenų funkcijos rodikliai nėra normalūs;

Porfirija;

 Padidėjęs jautrumas bet kuriai Climen sudedamajai daliai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Climen nevartojamas kaip kontraceptinis vaistas.

Jei reikia, naudojami nehormoniniai kontracepciniai metodai (išskyrus ritmo ir temperatūros metodus). Jei įtariama, kad moteris pastojo, ji turi nutraukti tablečių vartojimą, kol nėštumas bus paneigtas (žr. 4.6 skyrių).

Pomenopauziniams simptomams gydyti HPT turi būti pradedama tik tada, kai jie neigiamai veikia gyvenimo kokybę. Kiekvienu atveju bent kartą per metus reikėtų atidžiai įvertinti HPT riziką ir naudą ir šį gydymą tęsti tik tol, kol naudos daugiau nei rizikos.

Pacientės medicininis ištyrimas ir tolimesnė priežiūra

Prieš pradedant ar atnaujinant HPT turi būti surinkta išsami asmens ir šeimos anamnezė. Fizinį tyrimą (įskaitant dubens ir krūtų) reikia atlikti atsižvelgiant į anamnezės duomenis, kontraindikacijas ir įspėjimus. Gydant rekomenduojami periodiniai patikrinimai, kurių dažnis ir būdas yra parenkami kiekvienai moteriai individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius krūtų pokyčius jos turėtų pranešti gydytojui ar slaugytojui. Tyrimai, įskaitant mamografiją, turi būti atliekami pagal esamą patikros praktiką, atsižvelgiant į klinikinius pacientės poreikius.

Būklės, kurioms esant reikalinga ypatinga priežiūra

Jei yra, anksčiau buvo ir (arba) nėštumo ar ankstesnio gydymo hormonais metu paūmėjo bent viena iš toliau išvardintų būklių, pacientę būtina atidžiai stebėti. Reikia atsižvelgti į tai, kad šios būklės gali pasikartoti ar paūmėti, gydant Climen:

Lejomioma (gimdos fibroidai) arba endometriozė;
Buvę tromboemboliniai sutrikimai arba jų rizikos faktoriai (žr. toliau);
Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos faktoriai, pavyzdžiui, I laipsnio krūties vėžio paveldimumas;
Hipertenzija;
Kepenų sutrikimai (pavyzdžiui, kepenų adenoma);
Cukrinis diabetas (tiek pažeidęs kraujagysles, tiek jų nepažeidęs);
Tulžies akmenligė;
Migrena arba (stiprus) galvos skausmas;
Sisteminė raudonoji vilkligė;
Buvusi gimdos gleivinės hiperplazija (žr. toliau);
Epilepsija;
Bronchų astma;
Otosklerozė.

Skubaus gydymo nutraukimo priežastys:

Gydymą reikia nutraukti, pastebėjus kontraindikaciją, taip pat jeigu yra šios situacijos:

Gelta arba pablogėjusi kepenų funkcija,

Reikšmingai padidėjęs kraujospūdis,

Naujai prasidėjęs migreninio tipo galvos skausmas,

Nėštumas.

Jei yra arba ryškėja bet kurie iš toliau išvardytų rizikos veiksnių ar būklių, prieš pradedant ar tęsiant HPT reikia individuliai įvertinti gydymo naudą ir pavojų.

Venų tromboembolija

HPT yra susijusi su padidėjusia santykine venų tromboembolijos (VTE) rizika, t. y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija. Vienu randomizuotu kontroliuojamu tyrimu ir epidemiologiniais tyrimais nustatyta 2–3 kartus didesnė rizika HPT vartojančioms moterims negu nevartojančioms. HPT nevartojančioms 50‑59 metų moterims 5 metus VTE pasireikš maždaug 3 iš 1000, o 60‑69 metų moterims – 8 iš 1000. Nustatyta, kad sveikoms 50‑59 metų moterims, 5 metus vartojančioms hormonų pakeičiamąją terapiją, papildomų VTE atvejų skaičius bus nuo 2 iki 6 (geriausias įvertis = 4) 1000 moterų, o 60‑69 metų moterims – nuo 5 iki 15 (geriausias įvertis = 9) 1000 moterų. Tokie sutrikimai labiau tikėtini pirmaisiais HPT taikymo metais negu vėliau.

Bendrai pripažinti VTE rizikos faktoriai yra pacientei ar jos šeimos nariams buvęs šis sutrikimas, didelio laipsnio nutukimas (KMI > 30 kg/m2) ir sisteminė raudonoji vilkligė (SRV). Nėra vienodos nuomonės apie galimą venų varikozės įtaką VTE.

Didesnė VTE rizika yra pacientėms, kurioms jau buvo VTE arba yra trombofilinė būklė. HPT gali padidinti šią riziką. Asmens arba reikšminga šeimos tromboembolijų arba kartotinių spontaninių abortų anamnezė turi būti išsiaiškinta, siekiant atmesti trombofilinę predispoziciją. Pacientėms, kurioms trombofiliniai faktoriai kruopščiai neįvertinti arba nepradėtas gydymas antikoaguliantais, HPT kontraindikuotina. Antikoaguliantus vartojančioms moterims būtina kruopščiai įvertinti HPT naudą ir riziką.

VTE rizika laikinai padidėja, esant ilgalaikei imobilizacijai, didesnei traumai ar operacijai. Kaip ir visiems pooperaciniams ligoniams, didelis dėmesys turi būti skiriamas VTE profilaktikos priemonėms. Jeigu planuojama ilgalaikė pooperacinė imobilizacija, ypač po pilvo arba ortopedinių apatinių galūnių operacijų, būtina laikinai nutraukti HPT likus 4‑6 savaitėms iki operacijos. Gydymo negalima atnaujinti tol, kol moteris netaps visiškai mobilia.

Jeigu pradėjus gydymą atsiranda VTE, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Pacientės turėtų būti informuotos, kad atsiradus galimiems tromboembolijos simptomams (pavyzdžiui, skausmingam kojos patinimui, staigiam skausmui krūtinėje, dusuliui), turi tuojau pat kreiptis į gydytoją.

Koronarinė širdies liga (KŠL)

Randomizuoti kontroliuojamieji tyrimai neįrodo ilgalaikio gydymo konjuguotųjų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) deriniu naudos širdies ir kraujagyslių sistemai. Dviejų didelių klinikinių tyrimų – WHI ir HERS (angl. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) – rezultatai parodė galimą padidėjusią sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis riziką pirmaisiais gydymo metais ir visai jokių privalumų. Nepakanka randomizuotų kontroliuojamųjų tyrimų, tyrusių kitų HPT preparatų poveikį sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirštamumui nuo jų, duomenų , todėl neaišku, ar šios išvados tinka ir kitiems HPT preparatams.

Insultas

Vieno didelio randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI tyrimo) antrinis rezultatas parodė, kad sveikoms moterims, nepertraukiamai gydytoms konjuguotų estrogenų ir MPA deriniu, padidėja išeminio insulto rizika. Nustatyta, kad 50‑59 metų moterims, negaunančioms HPT, insultų skaičius per 5 metus yra 3 1000 moterų, o 60‑69 metų moterims – 11 iš 1000 moterų. Apskaičiuota, kad 50‑59 metų moterims, 5 metus vartojančioms konjuguotus estrogenus ir MPA, papildomų insultų skaičius bus tarp 0 ir 3 (geriausias įvertis = 1) 1000 moterų, o 60‑69 metų moterims nuo 1 iki 9 (geriausias įvertis = 4) 1000 moterų. Nežinoma, ar rizika padidėja vartojant ir kitus HPT preparatus.

Gimdos gleivinės vėžys

Kuomet ilgai vartojami vieni estrogenai, padidėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir karcinomos rizika (žr. 4.8 skyrių). Moterims, kurioms nepašalinta gimda, pridėjus progestageno mažiausiai dvylikai ciklo dienų, ši rizika žymiai sumažėja.

Krūties vėžys

Randomizuoto placebu kontroliuoto Moterų sveikatos iniciatyvos (angl. Women’s Health Initiative – WHI) tyrimo ir epidemiologinių tyrimų, įskaitant Milijono moterų tyrimą (angl. Million Women Study – MWS) duomenimis, moterims, kelis metus hormonų pakeičiamajai terapijai vartojančioms estrogenus, estrogenų ir progestagenų derinius arba tiboloną, padidėja krūties vėžio rizika (žr. 4.8 skyrių). Kokia bebūtų HPT, padidėjusi rizika išryškėja per keletą gydymo metų ir tęsiant gydymą toliau didėja, tačiau nutraukus gydymą, per kelis metus (daugiausia per penkerius) grįžta iki pradinio lygio.

MWS duomenimis, santykinė krūties vėžio rizika, gydant konjuguotais kumelės estrogenais (angl. santr. CEE) arba estradioliu (E2), buvo didesnė papildomai vartojant progestageną, nepaisant to, ar pastarojo kartu vartota nuosekliai ar nepertraukiamai, ir nepaisant jo tipo. Nėra įrodymų, kad rizika priklausytų nuo skirtingų vartojimo būdų.

WHI tyrimo duomenimis, nepertraukiamas konjuguoto kumelės estrogeno ir medroksiprogesterono acetato (CEE + MPA) derinio vartojimas turėjo įtakos krūties vėžiui – navikai buvo šiek tiek didesni, ir dažniau metastazavo į sritinius limfmazgius lyginant su placebu.

Krūties vėžys panašiai dažniau diagnozuojamas ir vėluojant natūraliai menopauzei, vartojančioms alkoholį arba nutukusioms moterims.

HPT, ypač kombinuotas gydymas estrogenais ir progestagenais, didina mamogramų tankį, o tai gali apsunkinti krūties vėžio radiologinę diagnostiką.

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, ilgalaikis (mažiausiai 5‑10 metų) vien tik estrogenų HPT preparatų vartojimas moterims, kurių gimda pašalinta, yra susijęs su padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Neaišku, ar ilgalaikė kombinuota HPT kelia kitokią riziką, negu vien estrogenų preparatai.

Kepenų navikai

Pavartojus hormoninių medžiagų, įeinančių į HPT vaistų sudėtį, retai pasitaiko gerybinių, o dar rečiau – piktybinių kepenų navikų. Kartais šie navikai sukelia gyvybei pavojingą kraujavimą į pilvaplėvės ertmę. Jei moteriai labai skauda viršutinėje pilvo dalyje, padidėja kepenys ar įtariamas kraujavimas į pilvaplėvės ertmę, diferencijuojant reikia įtarti ir kepenų naviką.

Tulžies pūslės ligos

Yra žinoma, kad estrogenai didina tulžies litogeniškumą. Kai kurios estrogenais gydomos moterys linkusios sirgti tulžies pūslės ligomis.

Kitos būklės

Estrogenai gali sukelti skysčių susilaikymą, todėl pacientes, kurių širdies ar inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti. Ypač dažnai reikia stebėti ligonius, kurių inkstų veikla galutinai sutrikusi, nes tikėtina, kad bus padidėjusi cirkuliuojančių veikliųjų Climen medžiagų koncentracija.

Moteris, kurioms prieš gydymą nustatoma hipertrigliceridemija, reikia atidžiai stebėti estrogenų pakeičiamosios ar hormonų pakeičiamosios terapijos metu, nes tokias moteris gydant estrogenais retai ryškiai padidėjo trigliceridų koncentracija, ir tai sukėlė pankreatitą.

Estrogenai didina skydliaukės hormonus jungiančio globulino (angl. thyroid binding globulin, TBG) koncentraciją, dėl to daugėja cirkuliuojančio bendrojo skydliaukės hormono kiekis; tai nustatoma matuojant su baltymais sujungtą jodą, T4 (kolonėlinės chromatografijos arba radioimuniniu metodu) arba T3 koncentraciją (radioimuniniu metodu). Sumažėjęs dervos sugeriamas T3 kiekis rodo padidėjusią TBG koncentracija. Laisvų T4 ir T3 koncentracijos nekinta. Serume gali padaugėti kitų jungiančiųjų baltymų, t. y. kortikosteroidus jungiančio globulino (angl. corticoid binding globulin, CBG), lytinius hormonus jungiančio globulino (angl. sex- hormone-binding globulin, SHBG), dėl to atitinkamai padaugėja cirkuliuojančių kortikosteroidų ir lytinių steroidų. Laisvų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracijos nekinta. Gali padaugėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno ir renino substrato, alfa1 antitripsino ir ceruloplazmino).

Nėra įrodymų, kad pagerėja pažintinė funkcija. Kai kuriais WHI tyrimo duomenimis, tikėtinos demencijos rizika padidėja moterims, kurios kombinuotą gydymą CEE ir MPA pradeda vyresnės kaip 65 metų. Nežinoma, ar šie duomenys gali būti taikomi jaunesnėms moterims po menopauzės ir kitiems HPT preparatams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Pradėjus HPT turi būti nutraukta hormoninė kontracepcija ir, jei reikia, pacientei patariama vartoti nehormonines kontracepcijos priemones.
 Sąveika su vaistais

Ilgai gydant kepenų fermentus skatinančiais vaistais (pvz., kai kuriais prieštraukuliniais ir antimikrobiniais vaistais), gali padidėti lytinių hormonų klirensas ir sumažėti klinikinis jų efektyvumas. Kepenų fermentus skatinančių savybių turi hidantoinai, barbitūratai, primidonas, karbamazepinas, rifampicinas, galbūt ir okskarbazepinas, topiramatas, felbamatas, grizeofulvinas. Didžiausias fermentų skatinamasis poveikis paprastai pasireiškia ne anksčiau kaip po 2–3 savaičių, tačiau nutraukus gydymą gali trukti dar bent 4 savaites.

Nors ritonaviras ir nelfinaviras yra žinomi kaip stiprūs inhibitoriai, vartojami kartu su steroidiniais hormonais, priešingai, turi indukcinių savybių. Augaliniai preparatai, į kurių sudėtį įeina jonažolės (Hypericum perforatum), gali indukuoti estrogenų [ir progestagenų] metabolizmą.

Kliniškai pagreitėjęs estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali susilpninti jų poveikį ir pakeisti kraujavimo iš gimdos pobūdį.

Kartu gydant kai kuriais antibiotikais (pvz., penicilinais ir tetraciklinu), kartais sumažėja estradiolio koncentracija.

Labai konjuguojami vaistai (pvz., paracetamolis) gali didinti estradiolio biologinį pasisavinimą, absorbcijos metu konkurenciškai slopindami konjuguojamąją sistemą.

Kartais dėl pakitusio gliukozės toleravimo gali pasikeisti geriamųjų vaistų nuo diabeto arba insulino poreikis.

 Sąveika su alkoholiu

HPT metu išgėrus alkoholio gali padidėti cirkuliuojančiojo estradiolio koncentracija.

 Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams

Vartojami lytiniai steroidai gali veikti biocheminius rodiklius (pvz., kepenų, skydliaukės, antinksčių ir inkstų funkcijos), kai kurias medžiagas nešančių baltymų (pvz., kortikosteroidus jungiančio globulino), lipidų ir lipoproteinų frakcijų koncentraciją plazmoje, angliavandenių apykaitos, krešumo ir fibrinolizės rodiklius.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

HPT neskiriama nėštumo ir žindymo laikotarpiu.

Jei vartodama Climen moteris pastoja, HPT reikia nutraukti nedelsiant. Daugumos iki šiol atliktų epidemiologinių, steroidinių hormonų vartojimo, tyrimų metu nenustatyta, kad iki nėštumo šiuos hormonus vartojusioms moterims dažniau gimtų apsigimusių kūdikių, taip pat nepastebėta teratogeninio ar fetotoksinio poveikio, jei neapdairiai pavartota šių hormonų nėštumo pradžioje.

Šiek tiek lytinių hormonų gali patekti į moters pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nepastebėta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Krūties vėžys

Daugelio epidemiloginių tyrimų ir vieno radomizuoto placebu kontroliuojamo (Moterų sveikatos iniciatyvos – WHI) tyrimo duomenimis, bendra krūties vėžio rizika didėja, ilgėjant HPT trukmei.

Kelių epidemiologinių tyrimų duomenimis, bendra krūties vėžio rizika didesnė vartojant kombinuotą estrogenų ir progestagenų HPT negu vien estrogenus.

MWS duomenimis, palyginti su niekada HPT nevartojusiomis moterimis, įvairių tipų estrogenų ir progestagenų kombinuotos HPT taikymas buvo susijęs su didesne krūties vėžio rizika (RR  2,00; 95  PI 1,88‑2,12) negu vien estrogenų HPT (RR  1,30; 95  PI 1,21‑1,40) ar tibolono (RR  1,45; 95  PI 1,25‑1,68).

WHI tyrimo duomenimis, po 5,6 metų estrogenų ir progestagenų (CEE + MPA) kombinuotos HPT taikymo rizikos rodiklis visoms vartojusioms moterims buvo 1,24 (95  PI 1,01‑1,54), palyginti su placebo grupės.

Pagal MWS ir WHI tyrimų duomenis apskaičiuotos absoliučios rizikos pateikiamos toliau.

Žinant krūties vėžio vidutinį paplitimą išsivysčiusiose šalyse, pagal MWS nustatyta, kad:

Maždaug 32 HPT nevartojančioms 50‑64 metų moterims iš 1000 bus diagnozuotas krūties vėžys.
Iš 1000 moterų, vartojančių arba neseniai vartojusių HPT, papildomų atvejų skaičius bus:
vartojančioms vien estrogeno pakeičiamąją terapiją:
nuo 0 iki 3 (geriausias įvertis  1,5), vartojant 5 metus;
nuo 3 iki 7 (geriausias įvertis  5), vartojant 10 metų.
vartojančioms sudėtinę estrogenų ir progestageno HPT:
nuo 5 iki 7 (geriausias įvertis  6), vartojant 5 metus;
nuo 18 iki 20 (geriausias įvertis  19), vartojant 10 metų.

WHI tyrimo duomenimis, prognozuojama, kad po 5,6 stebėjimo metų dėl sudėtinės estrogenų ir progestageno HPT (CEE + MPA) 50‑79 metų moterims bus papildomi 8 invazyvaus krūties vėžio atvejai 10 000 moterų metų.

Iš tyrimo duomenų paskaičiuota:

1000 placebo grupės moterų
per 5 metus bus diagnozuota apie 16 invazyvaus krūties vėžio atvejų.
1000 moterų, vartojusių sudėtinę estrogenų ir progestageno HPT (CEE + MPA), papildomų atvejų skaičius bus
nuo 0 iki 9 (geriausias įvertis  4) per 5 metus.

Moterims, vartojančioms HPT, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius yra labai panašus kaip moterims, kurios pradeda HPT neatsižvelgiant į amžių gydymo pradžioje (45‑65 metų) (žr. 4.4 skyrių).

Gimdos gleivinės vėžys

Moterims, kurių gimda nepašalinta, kuo ilgiau vartojami vien estrogenai, tuo labiau didėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir vėžio rizika. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad rizika moterims, nevartojančioms HPT, yra maždaug 5 endometriumo vėžio atvejai 1000 50‑65 metų moterų. Moterims, vartojančioms vien estrogenus, endometriumo vėžio rizika yra 2‑12 kartų didesnė atsižvelgiant į gydymo trukmę ir estrogenų dozę. Prie vien estrogenų terapijos pridėjus progestageno, padidėjusi rizika ženkliai sumažėja.

Pranešta apie kitas nepageidaujamas reakcijas, atsirandančias gydant estrogenais ir progestagenais:

 Nuo estrogenų priklausomi gerybiniai ir piktybiniai navikai, pavyzdžiui, gimdos gleivinės vėžys.
 Venų tromboembolija; pavyzdžiui, vartojant hormonų pakeičiamąją terapiją giliųjų kojų ir dubens venų trombozė ir plaučių embolija būna dažniau, negu jos nevartojant. Papildomai žr. 4.3 skyrių ir 4.4 skyrių.
 Miokardo infarktas ir insultas.
 Tulžies pūslės liga.
 Odos ir poodžio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura.
 Galima demencija (žr. 4.4 skyrių).

Be 4.4 skyriuje minėto šalutinio poveikio, toliau išvardyti įvairių hormonų pakeičiamajai terapijai vartojamų geriamųjų vaistų sukeliami nepageidaujami reiškiniai.

 Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Kraujavimo iš makšties pokyčiai (nenormalus, nereguliarus kraujavimas, dažniausiai praeinantis toliau gydant), tepimas, dismenorėja, makšties išskyrų pokytis, į premenstruacijos sindromą panašūs reiškiniai, krūtų skausmas, jautrumas arba padidėjimas.

 Virškinamojo trakto sutrikimai

Dispepsija, pilvo pūtimas, šleikštulys, vėmimas, pilvo skausmas.

 Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Bėrimas ir kitokie pokyčiai.

 Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas, migrena, svaigimas, nerimo arba depresijos simptomai, nuovargis.

 Bendri sutrikimai

Sustiprėjęs širdies plakimas, tinimas, mėšlungis, kūno svorio kitimas, padidėjęs apetitas, pakitęs lytinis potraukis, regos sutrikimai, kontaktinių lęšių netoleravimas, padidėjusio jautrumo reakcija.

4.9 Perdozavimas

Ūminio toksiškumo tyrimais nustatyta, kad net ir neapdairiai išgėrus daug gydomųjų dozių ūminio šalutinio poveikio neturėtų būti.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – progestagenai ir estrogenai, deriniai, ATC kodas – G03H B01.

Estradiolio valeratas
Climen sudėtyje yra sintetinio 17-estradiolio, kuris chemiškai ir biologiškai yra identiškas žmogaus endogeniniam estradioliui. Kadangi moterims menopauzėje estrogenų sintezė sumažėja, šis estradiolis atstato estrogenų lygį ir sušvelnina menopauzės simptomus, be to, užkerta kelią kaulų retėjimui po menopauzės ar kiaušidžių pašalinimo.

Ciproterono acetatas
Kita sudedamoji dalis ciproterono acetatas yra sintetinis hidroksiprogesterono darinys, turintis progestogeninių, antigonadotropinių ir antiandrogeninių savybių. Estrogenai skatina gimdos gleivinės augimą, todėl vartojami vieni jie didina endometriumo hiperplazijos ir vėžio riziką. Papildomai vartojamas progestagenas moterims, kurių gimda nepašalinta, sumažina, nors visiškai nepašalina estrogenų sukeltą endometriumo hiperplazijos riziką.

Climen sudėtis tokia, kad sudedamosios dalys veikia nuosekliai: 11 dienų – tik estrogenas, 10 dienų – estrogeno ir progestogeno derinys, paskui daroma 7 dienų pertrauka. Reguliariai vartojamas vaistas sunormalina moterų, kurių gimda nepašalinta, mėnesinių ciklą.

Climen ovuliacijos neslopina ir endogeninės hormonų gamybos beveik neveikia. Šį vaistą gali vartoti jaunos moterys mėnesinių ciklui sureguliuoti, taip pat moterys perimenopauzės laikotarpiu nereguliam kraujavimui iš gimdos gydyti.

Klimakteriniu laikotarpiu kiaušidėse sumažėjus ir galiausiai visai nustojus gamintis estradioliui, gali sutrikti termoreguliacija, dėl to prasideda karščio pylimas, susijęs su miego sutrikimu ir stipriu prakaitavimu. PHT gali palankiai veikti odos ir gleivinės (ypač šlapimo ir lyties organų) involiucijos reiškinius. Ne tokie specifiški, bet dažnai minimi klimakterinio laikotarpio simptomai yra panašūs į krūtinės anginą požymiai, sustiprėjęs širdies plakimas, dirglumas, nervingumas, sumažėjusi energija ir gebėjimas telkti dėmesį, susilpnėjusi atmintis, sumažėjęs lytinis potraukis, sąnarių ir raumenų skausmas. Pakeičiamoji hormonų terapija (PHT) menopauzės laikotarpiu mažina daugelį šių estradiolio stokos simptomų.

Osteoporozės prevencija

Estrogenų trūkumas menopauzės laikotarpiu susijęs su greitesne kaulo kaita ir mažėjančia kaulų mase. Estrogenų poveikis kaulo mineralų tankiui priklauso nuo dozės. Apsauginis poveikis būna tol, kol tęsiamas gydymas. Nutraukus HPT, kaulų masė mažėja tokiu pat greičiu kaip ir negydytų moterų.

WHI tyrimo ir kitų tyrimų metaanalizės rezultatai rodo, kad HPT, vien estrogenų arba kartu su progestagenu, taikymas sveikoms moterims sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių ir kitų osteoporozinių lūžių riziką. HPT taip pat gali apsaugoti nuo kaulų lūžių moteris, kurių kaulų tankis sumažėjęs ir (arba) yra osteoporozė, tačiau akivaizdžių įrodymų yra nedaug.

PHT vartojamas Climen mažina kaulų rezorbciją ir lėtina arba visai sustabdo kaulų retėjimą po menopauzės. Nustatyta, kad ilgai trunkanti PHT mažina moterų po menopauzės periferinių kaulų lūžimų pavojų. Nutraukus PHT kaulų masė vėl mažėja panašiai, kaip tuojau po menopauzės. Nėra duomenų, kad PHT padidintų kaulų masę iki tokios, kokia buvo premenopauzės laikotarpiu. HPT taip pat palankiai veikia odos kolageno kiekį ir odos storį, dėl to gali lėtinti odos raukšlėjimąsi. Be to, dėl antiandrogeninių ciproterono acetato savybių Climen gali mažinti su androgenų poveikiu susijusius sutrikimus (pvz., spuogus, seborėją, androgeninį plikimą).

Moterims, kurių gimda nepašalinta, kartu su estrogenų pakeičiamąja terapija bent 10 dienų per ciklą vartojant progestogeną (t. y. taip, kaip vartojant Climen) mažėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir su ja susijusios adenokarcinomos pavojus. Kartu vartojamas progestogenas nemažina estrogenų pakeičiamosios terapijos veiksmingumo.

Tiriamųjų stebėjimų ir Moterų sveikatos iniciatyvos (MSI) tyrimo duomenimis, konjuguoto kumelės estrogeno (KAE) ir medroksiprogesterono acetato (MPA) derinio vartojimas mažina sergamumą storosios žarnos vėžiu, moterims po menopauzės vartojančiom HPT. MSI tyrimo duomenimis, gydymas vien KAE sergamumo šia liga rizikos nemažina. Ar šie duomenys tinka ir kitiems HPT vartojamiems vaistams, nežinoma.

5.2 Farmakokinetinės savybės

 Estradiolio valeratas
Absorbcija

Estradiolio valeratas greitai ir visiškai absorbuojasi. Absorbcijos metu ir pirmą kartą patekęs į kepenis jis skyla į estradiolį ir valerijonų rūgštį. Tuo pat metu estradiolis toliau intensyviai metabolizuojamas ir susidaro estronas, estriolis ir estrono sulfatas. Tik apie 3 % išgertos estradiolio valerato dozės pasisavinama tiesiog kaip estradiolis. Maistas nekeičia estradiolio pasisavinimo.

Pasiskirstymas

Išgėrus vaisto tablečių dažniausiai po 4–9 valandų susidaro didžiausia estradiolio koncentracija kraujo serume – maždaug 30 pg/ml. Per 24 valandas estradiolio koncentracija serume sumažėja maždaug iki 15 pg/ml.

Estradiolis jungiasi su albuminu ir lytinius hormonus jungiančiu globulinu (LHJG). Nesusijungusio estradiolio serume yra apie 1–1,5 %, o susijungusio su LHJG – 30–40 %.

Vienkartinai į veną suleisto estradiolio tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 1 l/kg.

Metabolizmas

Suskilus estradiolio valerato esteriui, tolesnis vaisto metabolizmas vyksta taip, kaip ir endogeninio estradiolio biotransformacija. Estradiolis daugiausia metabolizuojamas kepenyse, mažiau – žarnose, inkstuose, skeleto raumenyse, organuose “taikiniuose”. Vykstant apykaitai susidaro estrono, estriolio, katecholestrogenų, taip pat šių medžiagų sulfatų ir gliukuronidų; visos šios medžiagos turi mažai estrogeninių savybių arba jų visai neturi.

Pasišalinimas

Vieną kartą į veną suleisto estradiolio bendrasis serumo klirensas labai svyruoja – nuo 10 ml/min/kg iki 30 ml/min/kg. Dalis estradiolio apykaitos produktų pasišalina su tulžimi ir vyksta vadinamoji enterohepatinė cirkuliacija. Galutiniai estradiolio metabolitai daugiausia išsiskiria su šlapimu sulfatų ir gliukuronidų pavidalu.

Pastovios būsenos sąlygos

Daug kartų pavartojus vaisto, estradiolio koncentracija serume yra maždaug dukart didesnė negu po vienkartinės dozės. Vidutiniškai jo koncentracija svyruoja nuo 30 pg/ml (mažiausia koncentracija) iki 60 pg/ml (didžiausia koncentracija). Mažiau estrogeninių savybių turinčio metabolito estrono koncentracija kraujo serume yra maždaug 8 kartus, o estrono sulfato – apie 150 kartų didesnė. Nustojus vartoti Climen po 2–3 dienų estradiolio ir estrono koncentracija vėl pasidaro tokia, kokia buvo iki gydymo.

Ciproterono acetatas

Absorbcija

Tiek mažesnėmis, tiek didesnėmis dozėmis vartojamas ciproterono acetatas greitai ir visiškai absorbuojasi. Išgerto ciproterono acetato absoliutus biologinis pasisavinimas yra apie 88 %.

Pasiskirstymas

Vieną kartą pavartojus 1 mg ciproterono acetato, po 1–2 valandų serume susidaro didžiausia jo koncentracija – apie 8 ng/ml. Paskui ši koncentracija mažėja dviem fazėmis; pirmosios fazės pusinės eliminacijos laikas – 0,8 valandos, antrosios – 2,3 dienos.

Ciproterono acetatas jungiasi beveik tik su serumo albuminu. Apie 3,5–4 % bendrosios jo koncentracijos serume lieka nesusijungusios su baltymais. Ciproterono acetato jungimasis su plazmos baltymais, atrodo, daugiausia yra nespecifinis, nes tik nedaug jo būna susijungusio su karščiui jautriais baltymais, pvz., LHJG ir CJG. Dėl to kintant LHJG koncentracijai ciproterono acetato farmakokinetika nekinta.

Biotransformacija

Ciproterono acetatas metabolizuojamas įvairiais būdais. Pagrindinis jo metabolitas žmogaus serume yra 15β-hidroksi darinys.

Pasišalinimas

Bendrasis ciproterono acetato klirensas iš serumo yra 3,6 ml/min/kg. Šiek tiek nepakitusio vaisto išsiskiria su tulžimi. Didžioji dozės dalis pasišalina metabolitų pavidalu; jų kiekio šlapime ir tulžyje santykis yra 3 : 7, o pusinės eliminacijos laikas – apie 1,9 dienos. Metabolitų pusinės eliminacijos iš serumo laikas panašus – 1,7 dienos.

Pastovios būsenos sąlygos

Kadangi ciproterono acetato pusinės eliminacijos iš serumo laikas yra ilgas, galima manyti, kad jo koncentracija serume per gydymo ciklą padidės 2–2,5 karto.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Bendrasis toksiškumas

Estradiolio valerato ir ciproterono acetato kartotinių dozių bendrojo toleravimo tyrimais nenustatyta Climen vartojimo specifinio pavojaus žmogui.

Genotoksiškumas ir kancerogeniškumas

Estradiolio ir ciproterono acetato tyrimų, atliktų pagrindiniais patvirtintais genotoksiškumo mėginiais, rezultatai buvo neigiami. Tačiau tolesniais tyrimais nustatyta, kad ciproterono acetatas gali sudaryti aduktų su DNR (taip pat padidinti DNR atkūrimo aktyvumą) žiurkių ir beždžionių kepenų ląstelėse, taip pat šviežiai išskirtuose žmogaus hepatocituose; šuns kepenų ląstelėse jokių DNR aduktų neaptikta.

DNR aduktų pastebėta veikiant tokiais ciproterono acetato kiekiais, kurie gali susidaryti gydant rekomenduojamosiomis šio vaisto dozėmis. Gydymo ciproterono acetatu padariniai in vivo buvo moteriškosios lyties žiurkių kepenų židininių pokyčių (galbūt ikinavikinių) padažnėjimas, susijęs su ląstelių fermentų pokyčiais, taip pat transgeninių žiurkių (turinčių bakterijų genų kaip mutacijos taikinių) padažnėjusios mutacijos.

Klinikinės praktikos ir gerai atliktų epidemiologinių tyrimų duomenimis, žmogaus kepenų navikų padažnėjimo kol kas nepastebėta. Tiriant ciproterono acetato tumorogeninį poveikį graužikų organizmui, specifinio tumorogeninio poveikio taip pat nenustatyta, palyginti su kitais lytiniais steroidais.

Atsižvelgiant į daugelio metų klinikinę patirtį, dviejų vaisto sudedamųjų dalių tyrimų rezultatai neduoda pagrindo manyti, kad Climen vartojimas galėtų būti susijęs su didesniu navikų atsiradimo pavojumi. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad lytiniai steroidai gali skatinti kai kurių nuo hormonų priklausomų audinių ir navikų augimą.
Embriotoksiškumas ir teratogeniškumas

Vartojant ciproterono acetatą hormonams jautriu lyties organų diferenciacijos laikotarpiu (maždaug po 45-osios nėštumo dienos), nuo didesnių dozių gali pasireikšti vyriškosios lyties vaisių feminizacija. Naujagimių berniukų, kurių motinos nėštumo metu vartojo ciproterono acetatą, feminizacijos nepastebėta. Tačiau nėštumas yra kontraindikacija vartoti Climen.

Kadangi vartojant po 2 mg estradiolio valerato nefiziologinė estradiolio koncentracija plazmoje nesusidaro, ši vaisto sudedamoji dalis vaisiui neturėtų būti pavojinga.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas, kukurūzų krakmolas, povidonas 25 000, talkas, magnio stearatas, sacharozė, povidonas 700 000, makrogolis 6000, kalcio karbonatas, montanglikolio vaškas, 85 % glicerolis, titano dioksidas, geležies oksido geltonasis pigmentas, geležies oksido raudonasis pigmentas.

6.2 Nesuderinamumas

Nėra

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Climen tabletės yra lizdinėse plokštelėse, pagamintose iš skaidraus polivinilchlorido ir aliuminio folijos (karščiu užlydyta matinė pusė). Pakuotėje yra 21 tabletė.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.
Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.