Spiriva

Tarptautinis pavadinimas	Tiotropio bromidas
Vaisto stiprumas	18µg
Vaisto forma	inhaliaciniai milteliai, kietos kapsulės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	inhaliuoti
Registracijos numeris	LT/1/02/1389
Registratorius	Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2002.05.08
Vaistas perregistruotas	2008.12.18

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Spiriva 18 mikrogramų inhaliaciniai milteliai, kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra 22,5 mikrogramų tiotropio bromido monohidrato, atitinkančio 18 mikrogramų tiotropio.
Tiotropio dozė, kurią iš vienos kapsulės įmanoma įkvėpti pro HandiHaler inhaliatoriaus kandiklį, yra 10 mikrogramų.

Pagalbinės medžiagos: laktozės monohidratas.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Inhaliaciniai milteliai, kietos kapsulės.
Kapsulės yra šviesiai žalios, kietos. Ant jų korpuso yra užrašytas vaistinio preparato kodas TI 01 ir kompanijos prekės ženklas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) palaikomasis bronchus plečiantis gydymas, simptomų lengvinimas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Rekomenduojama tiotropio bromido paros dozė yra viena Spiriva kapsulė. Jos turinys inhaliuojamas HandiHaler inhaliatoriumi tokiu pačiu paros metu.
Rekomenduojamos dozės viršyti negalima.
Tiotropio bromido kapsules nuryti draudžiama.
Tiotropio bromido inhaliacinius miltelius galima inhaliuoti tik HandiHaler inhaliatoriumi.

Naudojimosi inhaliatoriumi instrukcija

Spiriva reikia inhaliuoti tiksliai laikantis gydytojo nurodymų. HandiHaler inhaliatorius sukurtas specialiai Spiriva inhaliuoti. Kitų vaistinių preparatų juo inhaliuoti draudžiama. Šio inhaliatoriaus tinkamumo laikas yra vieneri metai.

 

Sudedamosios inhaliatoriaus dalys:
1) apsauginis dangtelis nuo dulkių;
2) kandiklis;
3) pagrindas;
4) kapsulės pradūrimo mygtukas;
5) centrinė kamera.

 

 

1. Atpalaiduoti apsauginį dangtelį: iki galo paspausti pradūrimo mygtuką, po to atleisti.

 

 

 

2. Traukiant į viršų, visiškai atlenkti apsauginį dangtelį, po to atlenkti kandiklį, traukiant į viršų.

 

 

3. Ištraukti (tik prieš pat inhaliaciją) iš plokštelės Spiriva kapsulę ir įkišti
taip, kaip parodyta paveikslėlyje, į centrinę kamerą (5). Kuriuo galu ji kišama, reikšmės neturi.

 

 

4. Kandiklį prilenkti ir paspausti tiek, kad spragtelėtų. Apsauginio dangtelio uždengti nereikia

 

 

 

5. Laikant HandiHaler inhaliatorių kandikliu į viršų, tik 1 kartą paspausti pradūrimo mygtuką iki galo ir iš karto atleisti. Taip praduriama kapsulė ir vaistinio preparato galima įkvėpti į kvėpavimo takus.

 

 

6. Visiškai iškvėpti. Į kandiklį iškvėpti reikia vengti.

 

 

 

 

7. HandiHaler inhaliatorių prikišus prie burnos, apžioti kandiklį ir tvirtai lūpomis suspausti. Laikant galvą stačiai, giliai ir lėtai įkvėpti, tačiau taip, kad girdėtųsi arba būtų juntamas kapsulės vibravimas. Įkvėpti reikia tol, kol prisipildo plaučiai, po to nekvėpuoti tiek laiko, kiek patogu, ir tuo pačiu metu ištraukti kandiklį iš burnos, po to kvėpuoti normaliai.
Kad kapsulė visiškai ištuštėtų, reikia vieną kartą pakartoti 6 ir 7 punktuose
nurodytus veiksmus.

8. Atlenkti kandiklį iš naujo, išimti iš kameros kapsulę ir išmesti. Prilenkti kandiklį, uždengti apsauginį dangtelį, po to HandiHaler inhaliatorių padėti saugioje vietoje.

 

 

Inhaliatoriaus valymas

HandiHaler inhaliatorių būtina valyti kartą per mėnesį. Pradžioje reikia atlenkti apsauginį dangtelį ir kandiklį, po to, paspaudus kapsulės pradūrimo mygtuką, atverti pagrindą ir visą inhaliatorių praskalauti šiltu vandeniu, kad neliktų miltelių. Tada iškratyti vandenį ir palikus neužspaustus apsauginį dangtelį, kandiklį ir pagrindą inhaliatorių padėti, kad ore nudžiūtų. Jis džiūsta 24 valandas, todėl
plauti reikia tuoj pat po inhaliacijos, kad laiku būtų galima inhaliuoti kitą dozę. Prireikus kandiklio išorę galima nuvalyti drėgnu audiniu.

Kapsulės ėmimas iš plokštelės

A. Per pramuštas skylutes plokštelę perplėšti pusiau.

 

 

B. Prieš pat inhaliaciją nuplėšti plokštelės nugarėlės foliją nuo vienos kapsulės.
Jeigu antra kapsulė netyčia buvo paveikta oro, ją reikia sunaikinti.

C. Kapsulę išimti iš plokštelės.

 

 

Spiriva kapsulėse yra nedidelis kiekis miltelių, todėl kapsulė tik dalinai užpildyta.

Specialių grupių ligoniams

Senyviems žmonėms galima vartoti įprastinę tiotropio bromido dozę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia. Kaip vaistiniu preparatu gydyti ligonius, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas ≤ 50 ml/min.), nurodyta 4.4 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, galima vartoti rekomenduojamą tiotropio bromido dozę (žr. 5.2 skyrių).

Vaikams. Ar saugu ir veiksminga tiotropio bromido inhaliaciniais milteliais gydyti vaikus, netirta, todėl jaunesniems nei 18 metų paaugliams šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Tiotropio bromido inhaliacinių miltelių negalima inhaliuoti žmonėms, kurie yra alergiški tiotropio bromidui, atropinui ar jo dariniams, pvz., ipratropiui, oksitropiui, arba pagalbinei vaistinio preparato medžiagai laktozės monohidratui, kuriame yra pieno baltymų.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tiotropio bromidas, kaip kartą per parą inhaliuojamas bronchus plečiantis vaistinis preparatas, vartojamas palaikomajam gydymui. Prasidėjusiam ūminiam bronchų spazmui šalinti, t. y. skubiai pagalbai, jis netinka.

Tiotropio bromido miltelių inhaliavus, galima ūminė padidėjusio jautrumo reakcija.

Dėl anticholinerginio aktyvumo ligonius, sergančius uždaro kampo glaukoma, prostatos hiperplazija ar šlapimo pūslės kaklelio obstrukcija, tiotropio bromidu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Inhaliuojamieji vaistiniai preparatai gali sukelti dėl inhaliacijos pasireiškiantį bronchų spazmą.

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas ≤ 50 ml/min.), tipotropio bromido koncentracija kraujo plazmoje didėja priklausomai nuo inkstų funkcijos susilpnėjimo laipsnio, todėl tokius pacientus šiuo vaistiniu preparatu galima gydyti tik nustačius, kad nauda viršys galimą riziką. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, ilgalaikio gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra (žr. 5.2 skyrių).

Spiriva gydomus pacientus būtina įspėti, kad jie saugotųsi, kad tiotropio bromido miltelių nepatektų į akis, ir paaiškinti, kad taip atsitikus, gali prasidėti arba pasunkėti uždaro kampo glaukoma, atsirasti akių skausmas ar nemalonus pojūtis jose, laikinas regos sutrikimas (daiktai matomi lyg per miglą) ar su akių paraudimu, atsiradusiu dėl kraujo stazės akių junginėje ir ragenos edemos, susijęs vaivorykštinių ratilų ir spalvotų vaizdinių matymas aplink šviesos šaltinį. Jeigu atsiranda bet kokia šių akių simptomų kombinacija, vaistinio preparato vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Jeigu anticholinerginiais vaistiniais preparatais gydoma ilgai, jų sukeliamas burnos džiūvimas gali būti susijęs su dantų ėduonimi.

Dažniau nei kartą per parą tiotropio bromido inhaliuoti negalima (žr. 4.9 skyrių).

Spiriva kapsulėse yra laktozės monohidrato.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nors specialių sąveikos tyrimų neatlikta, tačiau tiotropio bromido inhaliacinių miltelių vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais paprastai gydoma LOPL, pvz., bronchus plečiančiais simpatikomimetikais, metilksantinais, geriamaisiais ar inhaliuojamaisiais steroidais, klinikinių sąveikos požymių nebuvo.

Tiotropio bromido ir kitokių anticholinerginių vaistinių preparatų sąveika netirta, todėl kartu šių vaistinių preparatų vartoti negalima.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Apie nėštumo metu vartojamo tiotropio bromido poveikį dokumentuotų klinikinių duomenų nėra. Tyrimų, atliktų su gyvūnais, rezultatai rodo toksinį poveikį dauginimosi funkcijai, susijusį su toksiniu motininiu poveikiu (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma. Vadinasi, nėščias moteris Spiriva galima gydyti tik būtinu atveju.

Ar tiotropio bromido išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Nepaisant su graužikais atliktų tyrimų, kuriais nustatyta, kad su motinos pienu tiotropio išsiskiria mažai, žindymo laikotarpiu Spiriva vartoti nerekomenduojama. Tiotropio bromidas veikia ilgai. Tęsti ar nutraukti žindymą ar Spiriva vartojimą, sprendimą reikia priimti atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo Spiriva naudą motinai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti arba valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Jeigu atsiranda galvos svaigimas, daiktų matymas lyg per miglą ar galvos skausmas, gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus gali sutrikti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a) Apibūdinimas
Daugelį toliau išvardytų nepageidaujamo poveikio simptomų galima priskirti prie priklausomų nuo anticholinerginių Spiriva savybių. Kontrolinių klinikinių tyrimų metu dažniausias nepageidaujamas poveikis buvo burnos džiūvimas. Jis pasireiškė maždaug 3 visų pacientų.

b) Nepageidaujamo poveikio lentelė
Žemiau nurodyto nepageidaujamo poveikio dažnis yra apytikslis nepageidaujamų reakcijų (t. y. reiškinių, kuriuos tyrėjai priskyrė prie priklausomų nuo tiotropio), pasireiškusių 5437 pacientams, gydytiems tiotropio bromidu 19 placebo kontroliuojamų tyrimų, trukusių nuo 4 savaičių iki 2 metų, metu, dažnis.

Organų sistema, simptomas
Pasireiškimo dažnis1
Nervų sistemos sutrikimai
Galvos svaigimas
Galvos skausmas
Skonio pojūčio sutrikimas

Nedažni
Nedažni
Nedažni
Akių sutrikimai
Daiktų matymas lyg per miglą
Akispūdžio padidėjimas
Glaukoma

Reti
Reti
Nežinomas
Širdies sutrikimai
Tachikardija
Širdies plakimo jutimas
Supraventrikulinė tachikardija
Prieširdžių virpėjimas

Reti
Reti
Nežinomas
Nežinomas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Bronchų spazmas
Kosulys
Faringitas ar kitoks vartojimo vietos dirginimas
Disfonija
Kraujavimas iš nosies
Sinusitas

Nedažni
Nedažni
Nedažni
Nedažni
Reti
Nežinomas
Virškinimo trakto sutrikimai
Burnos džiūvimas
Burnos kandidamikozė
Pykinimas
Gastroezofaginio refliukso liga
Vidurių užkietėjimas
Dantų ėduonis
Disfagija
Žarnų obstrukcija, įskaitant paralyžinį nepraeinamumą

Dažni
Nedažni
Nedažni
Reti
Reti
Nežinomas
Nežinomas
Nežinomas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai, imuninės sistemos sutrikimai
Išbėrimas
Dilgėlinė
Niežėjimas
Kitoks jautrumo padidėjimas (įskaitant greito tipo reakciją)
Angioneurotinė edema

Reti
Reti
Reti

Reti
Nežinomas
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dizurija
Šlapimo susilaikymas
Šlapimo organų infekcija

Reti
Reti
Reti

1 Labai dažni   1/10, dažni   1/100,  1/10, nedažnai   1/1 000,  1/100, reti  1/10 000,  1/1 000
 Tokio poveikio atvejų 5437 tyrimo metu tiotropio bromidu gydytiems pacientams nebuvo

c) Individualus sunkus ir (arba) dažnas nepageidaujamas poveikis
Tiotropio bromidu gydomiems LOPL sergantiems ligoniams dažniausias nepageidaujamas anticholinerginis poveikis buvo burnos džiūvimas, kuris dažniausiai buvo silpnas. Burnos džiūvimas paprastai atsiranda 3 - 5 gydymo savaitę ir tolimesnio tiotropio bromido vartojimo metu paprastai išnyksta. Vienerių metų trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo 906 pacientai, metu dėl burnos džiūvimo tiotropio bromido vartojimą reikėjo nutraukti 3 (0,3) pacientams.

Sunkus, anticholinerginį poveikį atitinkantis, nepageidaujamas poveikis yra vidurių užkietėjimas, žarnų obstrukcija, įskaitant paralyžinį nepraeinamumą, bei šlapimo susilaikymas, tačiau kontrolinių tyrimų metu 5437 tiotropio bromidu gydomiems pacientams jo atvejų nebuvo.

d) Nuo vaistinio preparato farmakologinės grupės priklausomas nepageidaujamas poveikis
Parasimpatinė nervų sistema reguliuoja įvairių organų ir sistemų funkciją, todėl įtaką jai gali daryti anticholinerginiai vaistiniai preparatai. Dėl sisteminio anticholinerginio poveikio gali pasireikšti burnos ir gerklės džiūvimas, padažnėti širdies susitraukimai, sutrikti rega (daiktai matomi lyg per miglą), padidėti akispūdis, prasidėti glaukoma, pasunkėti šlapinimasis, susilaikyti šlapimas, užkietėti viduriai. Šlapimo susilaikymas paprastai pasireikšdavo senyviems vyrams, kuriems buvo jį skatinančių veiksnių, pvz., prostatos hiperplazija.
Tiotropio bromidas, kaip ir kiti inhaliuojamieji vaistiniai preparatai, gali sukelti inhaliacijos skatinamą bronchų spazmą. Be to, tiotropio bromidu gydomiems pacientams pasireikšdavo lokalus viršutinių kvėpavimo takų dirginimas.

Burnos džiūvimas ir vidurių užkietėjimas su amžiumi gali dažnėti.

4.9 Perdozavimas

Didelės tiotropio bromido dozės gali sukelti anticholinerginį poveikį

Sveikiems savanoriams, inhaliavusiems ne didesnę kaip 340 mikrogramų tiotropio bromido dozę, sisteminis anticholinerginis poveikis nepasireiškė. Sveikiems savanoriams, kurie 7 dienas inhaliavo po 140 mikrogramą tiotropio bromido kartą per parą, be burnos džiūvimo, kitokio reikšmingo nepageidaujamo poveikio neatsirado. Tyrimų metu LOPL sergantiems ligoniams, 4 savaites vartojusiems didžiausią tirtą tiotropio bromido paros dozę, t. y. 43 mikrogramus, svarbaus nepageidaujamo poveikio neatsirado.

Per apsirikimą tiotropio bromido kapsulių išgėrus, ūminės intoksikacijos neturėtų atsirasti, kadangi išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas yra mažas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  kiti vaistiniai preparatai nuo obstrukcinių kvėpavimo takų inhaliacijoms, anticholinerginiai, ATC kodas  R03B B04

Tiotropio bromidas yra ilgai veikianti, specifinė M cholinoreceptorius blokuojanti, t. y. anticholinerginė, medžiaga. Tiotropio bromidas, prisijungęs prie muskarininių receptorių bronchų lygiuosiuose raumenyse, slopina iš parasimpatinių nervinių galūnių išsiskyrusio acetilcholino cholinerginį, t. y. bronchus sutraukiantį, poveikį. Visoms muskarininių receptorių rūšims (nuo M1 iki M5) vaistinio preparato trauka yra vienoda. Tiotropio bromidas konkurenciniu būdu laikinai užblokuoja kvėpavimo takų lygiuosiuose raumenyse esančius M3 receptorius, todėl šie raumenys atsipalaiduoja. Poveikis priklauso nuo dozės dydžio ir trunka ilgiau negu 24 valandas. Ilgą veikimą tikriausiai lemia labai lėtas tiotropio bromido atsiskyrimas nuo M3 receptorių. Jis trunka pastebimai ilgiau už ipratropio. Kadangi anticholinerginio vaistinio preparato tiotropio bromido sudėtyje yra ketvirtinis azotas, todėl inhaliuotas vaistinis preparatas bronchus veikia lokaliai ir selektyviai: terapinį poveikį kvėpavimo takams gali sukelti tokia dozė, kokia sisteminio anticholinerginio poveikio dar nedaro. Vadinasi, bronchus vaistinis preparatas plečia daugiausiai ne dėl sisteminio, bet dėl lokalaus poveikio kvėpavimo takams. Nuo M2 receptorių vaistinis preparatas atsiskiria greičiau negu nuo M3. Tyrimų (kinetikos kontrolėje) in vitro duomenimis, pastariesiems receptoriams vaistinio preparato poveikis yra selektyvesnis. Didelis tiotropio bromido stiprumas ir lėtas atsiskyrimas nuo receptorių koreliuoja su stipriu ilgai trunkančiu bronchų plečiamuoju poveikiu ligoniams, sergantiems LOPL.

Elektrofiziologija. QT intervalo tyrimo, kuriame dalyvavo 53 sveiki savanoriai, metu ilgiau negu 12 parų vartojama SPIRIVA 18 mikrogramų arba 54 mikrogramų dozė (ji yra 3 kartus didesnė už terapinę) EKG QT intervalo nepailgino.

Tiotropio bromido poveikis nustatinėtas keturių klinikinių tyrimų, trukusių vienerius metus, ir dviejų klinikinių tyrimų, trukusių 6 mėn., metu. Tyrimai buvo randomizuoti, dvigubai akli, juose dalyvavo 2663 pacientai, 1308 iš jų vartojo tiotropio bromidą. Vienerių metų trukmės tyrimų metu tiotropio bromido poveikis buvo lygintas su placebo poveikiu, kitų dviejų tyrimų metu  su ipratropio (aktyvi kontrolė). Abiejų 6 mėnesių trukmės tyrimų metu tiotropio bromido poveikis lygintas su salmeterolio ir placebo poveikiu. Tyrimų metu buvo sekama plaučių funkcija, dispnėja, ligos paūmėjimas bei nuo sveikatos priklausoma gyvenimo kokybė. Nustatyta, jog ligonių, tiotropio bromido inhaliavusių kartą per parą, plaučių funkcija pastebimai pagerėjo (FEV1 ir FVC) praėjus 30 min. po pirmosios inhaliacijos, poveikis truko 24 valandas. Stabili farmakodinamika nusistovėjo po savaitės, stipriausias poveikis bronchams buvo trečią gydymo parą. Tiotropio bromidas pastebimai pagerino didžiausią iškvėpimo greitį ryte ir vakare (remiamasi paciento per parą atliktais matavimo duomenimis). Bronchus plečiantis tiotropo bromido poveikis išliko visą tyrimo laikotarpį, t. y. vienerius metus, tolerancija nepasireiškė.

Randomizuotais, placebo kontroliuojamais klinikiniais tyrimais , kuriuose dalyvavo 105 LOPL sergantys ligoniai, nustatyta, jog bronchus plečiantis tiotropio bromido poveikis trunka 24 valandas nepriklausomai nuo to, ar jo inhaliuojama ryte, ar vakare.

Ilgalaikio (6 mėnesių, vienerių metų) gydymo tiotropio bromidu įtaka sveikatai buvo tokia: vaistinis preparatas gerokai palengvino dispnėją (remiamasi trumpalaikės dispnėjos indeksu), palengvėjimas išsilaikė visą tyrimo laikotarpį.

Dispnėjos palengvėjimo įtaka fizinių pratimų toleravimui nustatinėta dviejuose randomizuotuose dvigubai akluose placebo kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 433 vidutinio sunkumo arba sunkia LOPL sergantys ligoniai. Šio tyrimo metu 6 savaičių gydymas Spiriva ženkliai pagerino simptomų ribojamą pratimų ištvermės laiką dviračio ergometrijos 75 didžiausio pajėgumo metu 19,7 (tyrimo A metu: Spiriva vartojusių pacientų šis laikas buvo 640 sek, vartojusių placebo  535 sek, palyginti su buvusiais prieš gydymą, 492 sek) arba 28,3 (tyrimo B metu: Spiriva vartojusių pacientų šis laikas buvo 741 sek, vartojusių placebo  577 sek, palyginti su buvusiais prieš gydymą, 537 sek).

Randomizuoto, dvigubai aklo, placebo kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 1829 pacientai, sergantys vidutinio sunkumo arba sunkia LOPL, metu tiotropio bromidas statistiškai reikšmingai sumažino proporciją tarp ligonių, patyrusių LOPL paūmėjimus, (nuo 32,2% iki 27,8%), ir statistiškai reikšmingai t. y. 19, sumažino paūmėjimo dažnį (nuo 1,05 iki 0,85 pacientui per ekspozicijos metus). Be to, dėl LOPL paūmėjimo į ligoninę buvo paguldyti 7 tiotropio bromidu gydytų ligonių ir 9,5 vartojusių placebo (p  0,056). Guldymo į ligoninę dėl LOPL dažnis sumažėjo 30 (nuo 0,25 iki 0,18 pacientui per ekspozicijos metus).

9 mėnesių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 664 pacientai, SPIRIVA reikšmingai pagerino nuo sveikatos priklausomą gyvenimo kokybę, atsižvelgiant į St. George‘s Respiratory Questionnaire (SGRQ) bendrus balus. Atsižvelgiant į bendrus SGRQ balus, iš SPIRIVA gydytų pacientų grupės reikšmingas pagerėjimas (t. y.  4 vienetai) atsirado 59,1, iš kontrolinės grupės tiriamųjų  48,2 (p  0,029). Vidutinis skirtumas tarp grupių buvo 4,19 vienetai (p  0,001).

5.2 Farmakokinetinės savybės

a) Įvadas
Tiotropio bromidas yra mažai vandenyje tirpus ketvirtinio amonio darinys. Jo molekulė yra nechiralinė. Sausi tiotropio bromido milteliai inhaliuojami. Paprastai didžioji visų inhaliuotų vaistinių preparatų dozės dalis lieka virškinimo trakte, mažesnioji dalis  patenka į norimą organą, t. y. plaučius. Daugelis toliau aprašytų farmakokinetikos tyrimų duomenų buvo gauti vartojant didesnes už rekomenduojamas gydomąsias dozes.

b) Veikliosios medžiagos charakteristika
Absorbcija. Sveikų savanorių organizme inhaliuotų tiotropio bromido miltelių absoliutus biologinis prieinamumas yra 19,5, vadinasi, į plaučius patenkančios dozės dalies biologinis prieinamumas yra labai didelis. Atsižvelgus į cheminę tiotropio bromido sudėtį (ketvirtinio amonio darinys) ir tyrimų in vitro rezultatus, galima teigti, jog virškinimo trakte vaistinio preparato absorbuojama mažai (10-15,). Išgerto tiotropio bromido tirpalo absoliutus biologinis prieinamumas yra 2 - 3,. Tiotropio bromido miltelių inhaliavus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 5 minučių. Maistas ketvirtinio amonio darinių absorbcijai įtakos nedaro.

Pasiskirstymas. 72 kraujyje esančio tiotropio bromido jungiasi prie plazmos baltymų, pasiskirstymo tūris yra 32 l/kg. LOPL sergančių ligonių, inhaliavusių 18 mikrogramų dozę, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, susidaro po 5 min. ir buvo 17 - 19 pg/ml, po to greitai mažėjo daugiaskyrio pasiskirstymo būdu. Mažiausia koncentracija kraujo plazmoje tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, buvo 3 - 4 pg/ml. Kokia vaistinio preparato koncentracija būna plaučiuose, nenustatyta, tačiau kadangi vaistinis preparatas inhaliuojamas, plaučiuose turėtų atsirasti daug didesnė koncentracija. Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad klinikai reikšmingas tiotropio bromido kiekis per kraujo ir smegenų barjerą neprasiskverbia.

Biotransformacija. Organizme tiotropio bromido biotransformuojama mažai. Tai patvirtina ir tas faktas, jog suleidus tiotropio bromido jauniems sveikiems savanoriams į veną, nepakitusio vaistinio preparato su šlapimu išsiskyrė 74. Esteris tiotropio bromidas nefermentiniu būdu skaldomas į alkoholį N-metilskopiną ir rūgštinį junginį, t. y. ditienilglikolio rūgštį, tačiau šios medžiagos muskarininių receptorių neveikia.
Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir hepatocitais rodo, jog nedaug vaistinio preparato (mažiau nei 20 injekuotos dozės) metabolizuojama nuo citochromo P 450 priklausomos oksidacijos būdu, po to glutationo konjugacijos būdu verčiama II fazės metabolitais.
Tyrimų in vitro su kepenų mikrosomomis rezultatai rodo, jog minėtą metabolizmą gali slopinti CYP 2D6 (ir 3A4) inhibitoriai chinidinas, ketonazolas ir gestodenas. Vadinasi, CYP 2D6 ir 3A4 dalyvauja metabolizme, kuriuo eliminuojama mažesnioji pavartotos dozės dalis. Žmogaus kepenų mikrosomų CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ar 3A izofermentų tiotropio bromidas neslopina net ir tuo atveju, kai koncentracija kraujyje būna daug didesnė už sukeliančią terapinį poveikį.

Eliminacija. Inhaliuoto tiotropio bromido galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 5 - 6 dienos. Jaunų sveikų savanorių organizme į veną suleisto vaistinio preparato bendras klirensas yra 880 ml/min., atskirų pacientų organizme jis skiriasi 22. Suleidus vaistinio preparato į veną, nepakitusio vaistinio preparato pavidalu pro inkstus išsiskiria 74. Inhaliavus tiotropio bromido miltelių, su šlapimu išsiskiria 14, likusi dalis žarnose neabsorbuojama, todėl išsiskiria su išmatomis. Inkstuose tiotropio bromido klirensas yra didesnis negu kreatinino, vadinasi, vaistinio preparato sekretuojama į šlapimą. LOPL sergančių ligonių, kurie nuolat inhaliuoja po vieną dozę per parą, organizme farmakokinetika tampa pastovi po 2 - 3 savaičių, organizme vaistinio preparato nesusikaupia.

Tiesinė ar netiesinė farmakokinetika. Terapinių dozių, tiek suleistų į veną, tiek inhaliuotų sausų miltelių pavidalu, farmakokinetika yra tiesinė.

c) Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Senyvi žmonės. Pagyvenusių pacientų organizme tiotropio bromido, kaip ir kitų vaistinių preparatų, kurie eliminuojami daugiausiai pro inkstus, klirensas inkstuose yra mažesnis (LOPL sergančių jaunesnių nei 58 metų ligonių organizme jis yra 326 ml/min., vyresnių nei 70 metų  163 ml/min.), kadangi inkstų funkcija su amžiumi silpnėja. Inhaliuoto tiotropio bromido su šlapimu išsiskiria mažiau: iš jaunų sveikų savanorių organizmo 14, iš LOPL sergančių ligonių  7, tačiau LOPL sergančių senyvų žmonių kraujo plazmoje nuo amžiaus priklausomas koncentracijos svyravimas, palyginti su svyravimu atskirų žmonių kraujo plazmoje, nėra didelis (inhaliavus sausų miltelių, AUC 0-4 val. padidėja 43).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Ligonių, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, kraujo plazmoje tiotropio bromido koncentracija ir po vaistinio preparato injekcijos į veną, ir po sausų miltelių inhaliacijos būna didesnė, o klirensas inkstuose mažesnis (kaip ir kitų vaistinių preparatų, kurie iš organizmo išskiriami daugiausiai pro inkstus). Jeigu inkstų funkcijos sutrikimas lengvas, t. y. kreatinino klirensas yra 50 - 80 ml/min. (jis dažnai atsiranda senyviems žmonėms), tiotropio bromido koncentracija plazmoje padidėja nedaug (vaistinio preparato injekavus į veną, AUC0-4 val. padidėjo 39). LOPL sergančių ligonių, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas  50 ml/min.), kraujo plazmoje tiotropio bromido koncentracija po vaistinio preparato injekcijos į veną buvo du kartus didesnė (AUC0-4 val. padidėjo 82). Tokie pat rezultatai gauti ir inhaliavus sausų tiotropio bromido miltelių.

Ligoniai, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi. Manoma, jog kepenų funkcijos sutrikimas svarbesnės įtakos tiotropio bromido farmakokinetikai nedaro. Vaistinis preparatas eliminuojamas daugiausiai pro inkstus (iš sveikų jaunų savanorių organizmo pro inkstus išsiskiria 74 organizme esančio vaistinio preparato) bei nefermentiniu būdu esterį verčiant neveikliais metabolitais.

Vaikai. Žr. 4.2 skyrių.

d) Farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykis
Tiesioginio ryšio tarp vaistinio preparato farmakokinetikos ir farmakodinamikos nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pokyčiai, atsiradę įprastinių tiotropio bromido tyrimų (vaistinio preparato saugumo, toksinio pakartotinių dozių poveikio, toksinio poveikio dauginimosi funkcijai) metu priklausė nuo anticholinerginio poveikio: gyvūnai suėdė mažiau ėdalo, sulėtėjo jų kūno svorio augimas, atsirado burnos ir nosies džiūvimas, sumažėjo ašarų ir seilių išskyrimas, išsiplėtė vyzdžiai, padažnėjo širdies ritmas. Be to, toksinio pakartotinių dozių poveikio tyrimų metu pelėms ir žiurkėms atsirado lengvas viršutinių kvėpavimo takų dirginimas, pasireškiantis rinitu ir nosies ertmės bei gerklų epitelio pokyčiu, žiurkių patinų šlapimo pūslėje atsirado baltyminių nuosėdų, akmenligė ir prostatitas.

Žalingas poveikis vaikingumo laikotarpiui, embriono ir vaisiaus vystymuisi, atsivedimui ir jauniklių vystymuisi postnataliniu laikotarpiu pasireiškė tik nuo tokių dozių, kurios vaikingoms patelėms sukėlė toksinį poveikį. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams vaistinis preparatas nesukėlė. Nuo lokaliai pavartotų arba į sisteminę kraujotaką patekusių dozių, kurios yra penkis kartus didesnės už sukeliančias terapinį poveikį, atsirado pokyčių kvėpavimo organuose (dirginimas), šapimo ir lyties organų sistemoje (prostatitas), pasireiškė toksinis poveikis dauginimosi funkcijai.
Genotoksinio ir kancerogeninio poveikio tyrimų rezultatai rodo, jog specifinio pavojaus žmogui vaistinis preparatas neturėtų kelti.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas (jame yra pieno baltymų).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.
Lizdinę plokštelę praplėšus, kapsulės tinka vartoti 9 dienas.
Pradėtą naudoti HandiHaler inhaliatorių po 12 mėn. reikia sunaikinti.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25C temperatūroje.
Negalima užšaldyti.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliuminio/PVC/aliuminio lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra 10 kapsulių.
Vienos dozės inhaliavimo inhaliatorius, pagamintas iš plastmasės (ABC) ir nerūdijančio plieno.

Pakuočių dydžiai:
 kartoninė dėžutė, kurioje yra 30 kapsulių (3 lizdinės plokštelės);
 kartoninė dėžutė, kurioje yra 60 kapsulių (6 lizdinės plokštelės);
 kartoninė dėžutė, kurioje yra 90 kapsulių (9 lizdinės plokštelės);
 kartoninė dėžutė, kurioje yra HandiHaler inhaliatorius;
 kartoninė dėžutė, kurioje yra HandiHaler inhaliatorius ir 10 kapsulių (1 lizdinė plokštelė);
 kartoninė dėžutė, kurioje yra HandiHaler inhaliatorius ir 30 kapsulių (3 lizdinės plokštelės);
 pakuotė ligoninėms: 5 kartoninės dėžutės, kurių kiekvienoje yra 30 kapsulių ir HandiHaler inhaliatorius;
 pakuotė ligoninėms: 5 kartoninės dėžutės, kurių kiekvienoje yra 60 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.