Holoxan 1 g

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Holoxan 500 mg milteliai injekciniam tirpalui
Holoxan 1 g milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 buteliuke yra 500 mg arba 1 g ifosfamido.

3. VAISTO FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Holoxan turi gydyti tik patyręs onkologas.

Sėklidžių augliai
Pacientų, kuriems yra progresavęs, t. y. II – IV stadijos (pagal TNM klasifikaciją), auglys (seminoma ar ne seminoma), kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei auglio reakcijos į pradinę chemoterapiją nėra arba ji yra nepakankama.

Kiaušidžių vėžys
Pacienčių, kurioms yra progresavęs, t. y. III – IV stadijos (pagal FIGO klasifikaciją), vėžys, kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei pradinė chemoterapija platina ar kitokiais preparatais yra neveiksminga.

Gimdos kaklelio vėžys
Pacienčių, kurioms yra progresavęs, t. y. III – IV stadijos (pagal FIGO klasifikaciją), arba atsinaujinęs vėžys, monoterapija.

Krūtų vėžys
Progresavusio, medikamentams atsparaus arba atsinaujinusio krūtų vėžio paliatyvusis gydymas.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys
Ligoniams, kuriems yra inoperabilus ar metastazavęs auglys, monoterapija ar kombinuotoji chemoterapija.

Smulkialąsteinlis plaučių vėžys
Smulkialąstelinio bronchų vėžio kombinuotoji chemoterapija.

Minkštųjų audinių sarkoma (įskaitant osteosarkomą ir rabdomiosarkomą)
Osteosarkomos ar rabdomiosarkomos monoterapija arba kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei įprastinis gydymas yra neveiksmingas. Kitokių minkštųjų audinių sarkomų monoterapija arba kombinuotoji chemoterapija, jei gydymas chirurginiu būdu ir radioaktyviaisiais spinduliais yra neveiksmingas.

Ewing sarkoma
Kombinuotoji chemoterapija, jei pirminis gydymas citostatiniais vaistais yra neveiksmingas.

Kasos vėžys
Progresavusio auglio monoterapija ar kombinuotoji chemoterapija, jei kitokios gydymo formos yra neveiksmingos.
Ne Hodžkino limfoma
Pacientų, kuriems yra labai piktybiška ne Hodžkino limfoma, kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei auglys į pradinę chemoterapiją nereaguoja arba reaguoja nepakankamai. Atsinaujinusio auglio kombinuotoji chemoterapija.

Hodžkino limfoma
Ligonių, kuriems yra vaistams atspari arba atsinaujinusi limfoma, kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei pradinis gydymas citostatiniais vaistais yra neveiksmingas.
Jei vartojant 500 mg arba 1 g Holoxan atsiranda šlapimo pūslės uždegimas, dėl kurio šlapime būna daugiau ar mažiau kraujo (mikrohematurija ar makrohematurija), kol uždegimas praeis, vaistinio preparato vartoti negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas tik individualus. Jei suaugęs pacientas gydomas vien Holoxan, dažniausiai dozė injekuojama ne visa iš karto, bet dalimis (vadinamasis frakcionuotas dozavimas). Dažniausiai 5 dienas kasdien į veną infuzuojama po 1,2 – 2,4 g/m² kūno paviršiaus (ne daugiau kaip 60 mg/kg kūno svorio) ifosfamido dozė. Infuzija atsižvelgiant į tūrį trunka 30 – 120 min. Didelę Holoxan dozę galima vartoti ir iš karto: dažniausiai tokiu atveju preparatas sulašinamas į veną per 24 val. Dozė paprastai yra 5 g/m² kūno paviršiaus (125 mg/kg kūno svorio). Vartoti didesnę negu 8 g/m² kūno paviršiaus (200 mg/kg kūno svorio) dozę vieno gydymo kurso metu draudžiama. Būtina įsidėmėti, kad vartojant didesnę dozę, kad toksinis vaistinio preparato poveikis kraujo gamybai, inkstams ir CNS irgi didesnis. Reikia atidžiai sekti, kad ifosfamido tirpalo koncentracija būtų ne didesnė kaip 4 . Kaip ir vartojant bet kurio kito citostatinio vaisto, prieš ifosfamido vartojimą bei tarp gydymo kursų reikia kontroliuoti kiekybinę kraujo ląstelių sudėtį ir atsižvelgiant į gautus duomenis koreguoti preparato dozę.

Rekomendacijos dozei mažinti, atsižvelgiant į kaulų čiulpų slopinimą
Leukocitų kiekis mikrolitre
Trombocitų kiekis mikrolitre
Dozė
Daugiau negu 4000
Daugiau negu 100000
100 numatytos dozės
4000 – 2500
100000 – 50000
50 numatytos dozės
Mažiau negu 2500
Mažiau negu 50000
Kol sunormalės kraujas, vaistinio preparato nevartoti ar vartoti gydytojo nuožiūra

Jei vaistinio preparato vartojama kartu su kitais citostatiniais preparatais, dozę būtina koreguoti remiantis rekomenduojama kompleksinio gydymo schema. Be to, dozę gali tekti keisti, jei medikamento vartojama kartu su kitokiais vaistiniais preparatais, sukeliančiais toksinį poveikį kaulų čiulpams.
.
Nurodymas
Kadangi ifosfamidas sukelia toksinį poveikį šlapimo organams, jį yra labai svarbu vartoti kartu su mesna. Kitokiam toksiniam ir gydomajam ifosfamido poveikiui mesna įtakos nedaro. Jei vartojant ifosfamido prasideda šlapimo pūslės uždegimas ir šlapime atsiranda kraujo (mikrohematurija arba makrohematurija), vaisto negalima vartoti tol, kol tokie pokyčiai neišnyks.

Vartojimo būdas ir trukmė
Holoxan galima gydyti tik patyrusiam onkologui. Gydymo kursą reikia kartoti kas 3 – 4 savaites. Intervalo tarp kursų trukmė priklauso visų pirma nuo kraujo ląstelių kiekybinės sudėties pokyčių ir nepageidaujamo poveikio simptomų išnykimo laiko.
Būtina reguliari kraujo ląstelių kiekybinės sudėties, inkstų veiklos, šlapimo išsiskyrimo ir jo nuosėdų kontrolė. Reikia laiku vartoti vėmimą slopinančių vaistinių preparatų, tačiau minėtų vaistų vartojant kartu su ifosfamidu būtina atsižvelgti į nepageidaujamą poveikį CNS. Jei karščiuojama ir (arba) yra mažai leukocitų, profilaktikai būtina skirti antibiotikų ir (arba) vaistinių preparatų nuo grybelių. Labai svarbu, kad būtų pakankama diurezė. Reikia griežtai laikytis burnos higienos reikalavimų.

Tirpalo gamyba
Vartojant Holoxan, reikia laikytis patvirtintų saugaus citostatinių vaistų vartojimo taisyklių (žr. Sveikatos apsaugos ir labdaros pagalbos darbuotojų profesinės sąjungos dokumentą M – 620).
Kad iš sausos medžiagos būtų galima paruošti 4 izotoninį injekcinį tirpalą, miltelius reikia ištirpinti nurodyto tūrio (jis priklauso nuo vaistinio preparato dozės) injekciniame vandenyje.
Milteliai
200 mg
500 mg
1 g
2 g
Injekcinis vanduo
5 ml
13 ml
25 ml
50 ml

Milteliai lengvai ištirpsta, jei įšvirkštus vandens į flakoną jis 0,5 – 1 min. energingai purtomas. Jei milteliai gerai neištirpsta, rekomenduojama tirpalą kelias minutes palaikyti ramiai. Paruoštas ir laikomas ne aukštesnėje kaip 8 °C temperatūroje, pvz., šaldytuve, tirpalas tinka vartoti 24 val.
Jei vaistinį preparatą į veną reikia sulašinti per 30 – 120 min., paruoštas tirpalas skiedžiamas arba 250 ml Ringerio, arba 5  gliukozės, arba 0,9  fiziologiniu druskos tirpalu. Jei numatoma vaistinį preparatą lašinti ilgiau negu 1 – 2 val., rekomenduojama paruoštą tirpalą skiesti arba 500 ml Ringerio, arba 5  gliukozės, arba 0,9  fiziologiniu druskos tirpalu. Vartojant didelę Holoxan dozę, pvz., 5 g/m² kūno paviršiaus, preparatą į veną reikia lašinti ilgai, todėl 24 valandas trunkančiai infuzijai paruoštas tirpalas skiedžiamas 3 litrais 5  gliukozės arba 0,9  fiziologinio druskos tirpalo.

Speciali pastaba
Kadangi ifosfamidui būdingas alkilinamasis poveikis, ši medžiaga turi mutageninių ir kancerogeninių savybių, todėl reikia saugotis, kad jos nepatektų ant odos ir gleivinių.

4.3 Kontraindikacijos

Holoxan vartoti draudžiama, jei:
- padidėjęs jautrumas ifosfamidui;
- labai nuslopinta, ypač pacientams, kurie neseniai gydyti radioaktyviaisiais spinduliais ir (arba) citostatiniais vaistais, kaulų čiulpų veikla;
- yra aktyvi infekcinė liga;
- susilpnėjusi inkstų veikla ir (arba) sutrikęs šlapimo nutekėjimas;
- yra šlapimo pūslės uždegimas;
- moteris nėščia arba žindo (žr. 4.6 skyriuje).
Dėl galimo toksinio poveikio CNS ifosfamidu gydomus pacientus būtina labai atidžiai stebėti. Jei pasireiškia encefalopatija, gydymą ifosfamidu reikia nutraukti visam laikui.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydymą, būtina patikrinti, ar nesutrikęs šlapimo tekėjimas latakais, ar nėra šlapimo pūslės uždegimo, infekcijos sukeltos ligos ir ar nesutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Jei tokių pažeidimų yra, juos reikia pašalinti.
Holoxan, kaip ir kitokių citostatinių vaistų, reikia atsargiai skirti nusilpusiems, pagyvenusiems ir tokiems ligoniams, kurie neseniai buvo gydyti radioaktyviaisiais spinduliais.
Vaistinio preparato vartojančius pacientus, kurių imunitetas nusilpęs, pvz., sergančius cukriniu diabetu, kepenų arba inkstų pažeidimu, būtina prižiūrėti labai atidžiai.
Jei smegenyse yra metastazių, centrinės nervų sistemos pažeidimo simptomų ir (arba) sutrikusi inkstų veikla, paciento būklę reikia reguliariai stebėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Toksinis Holoxan poveikis kaulų čiulpams gali būti didesnis, jei jo vartojama kartu su kitokiais citostatiniais vaistais arba šiuo medikamentu gydomas pacientas švitinamas radioaktyviaisiais spinduliais. Ifosfamidas gali stiprinti radioaktyviųjų spindulių sukeltą odos reakciją. Jei nefrotoksinių vaistų, pvz., cisplatinos, aminoglikozidų, acikloviro arba amfotericino, neseniai vartota arba vartojama kartu su ifosfamidu, nefrotoksinis pastarojo medikamento poveikis ir kaip jo pasekmė toksinis poveikis kraujo gamybai bei centrinei nervų sistemai didėja.

Jei vartojant ifosfamido atliekama vakcinacija, dėl imuninės sistemos slopinimo galima silpnesnė organizmo reakcija į vakciną. Jei vakcinuojama gyvų virusų vakcina, pažeidimų gali sukelti pati vakcina. Jei kartu su ifosfamidu vartojama varfarino, galimas didesnis kraujo krešėjimo slopinimas, todėl gali dažniau prasidėti kraujavimas.

Ifosfamido sukeltos encefalopatijos metu CNS veikiančių vaistų (pvz., vėmimą slopinančių, trankviliantų, narkozę sukeliančių, antihistamininių) galima vartoti tik labai atsargiai arba, jei tik galima, jų vartojimą reikia nutraukti.

Ifosfamido vartojant kartu su toliau išvardytais vaistiniais preparatais, sąveika būna panaši į tą, kuri pasireikia jų vartojant kartu su ciklofosfamidu:
- Alopurinoliu, hidrochlortiazidu (stipriau slopinama kaulų čiulpų veikla).
- Chlorpromazinu, trijodtironinu arba aldehiddehidrogenazės inhibitoriais, pvz., disulfiramu (stiprėja gydomasis ir toksinis poveikis).
- Sulfonilkarbamido dariniais (stiprėja minėtų junginių cukraus kiekį kraujyje mažinantis poveikis)
- Fenobarbitaliu, fenitoinu, chloralio hidratu (minėti medikamentai gali indukuoti kepenų mikrosomų fermentus net ir tuo atveju, jei šių vaistinių preparatų vartota neseniai, todėl gali pagreitėti ifosfamido metabolizmas).
- Suksametonijumi (stiprėja raumenis atpalaiduojantis poveikis).
Kadangi greipfrutuose yra medžiagų, kurios mažina ifosfamido aktyvavimą, vadinasi, ir veiksmingumą, valgyti greipfrutų bei gerti jų sulčių negalima.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Jei dėl gyvybei gresiančio pavojaus pacientę būtina gydyti pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais, gydytojų konsiliumui būtina nuspręsti, ar nėštumo nereikėtų nutraukti. Paskutiniuosius 6 nėštumo mėnesius, jei gydymo atidėti negalima, o pacientė kūdikio nori, vaistinio preparato vartoti galima, tačiau prieš gydymą ligonę reikia informuoti, kad yra, nors ir mažas, teratogeninio poveikio atsiradimo pavojus.

Priemonės, apsaugančios nuo pastojimo
Ifosfamidas gali sukelti apsigimimą. Vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu rekomenduojama nepastoti. Vyrams, kurie bus gydomi Holoxan, reikėtų patarti prieš vaistinio preparato vartojimą sėklą konservuoti. Holoxan gydoma moteris turi saugotis, kad nepastotų. Jeigu ji vis dėl to tampa nėščia, turi kreiptis į genetikos specialistą. Nustatant vyrų ir moterų kontracepcijos laikotarpį po vaistinio preparato vartojimo, reikia atsižvelgti į pagrindinės ligos prognozę ir tėvų norą turėti vaiką. Tokiu atveju taip pat reikalinga genetikos specialisto konsultacija.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ifosfamidas, ypač vartojamas kartu su CNS veikiančiais vaistiniais preparatais ir alkoholiu, gali sukelti tiesioginį (encefalopatiją) ir netiesioginį (pykinimą, vėmimą) poveikį, todėl gali sutrikti gebėjimas vairuoti automobilį ir prižiūrėti veikiančius įrenginius.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Holoxan vartojantiems ligoniams gali pasireikšti toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.

Kraujas ir kaulų čiulpai
Kaulų čiulpų slopinimo stiprumas (leukopenija, trombocitopenija, mažakraujystė) priklauso nuo vaistinio preparato dozės.
Dažniausiai galima leukocitopenija ir su ja susijęs gyvybei pavojingos antrinės infekcinės ligos, pasireiškiančios karščiavimu, pavojus, trombocitopenija bei su ja susijęs kraujavimo pavojus. Paprastai leukocitų ir trombocitų labiausiai sumažėja 1 – 2 gydymo savaitę, tačiau per 3 – 4 savaites nuo gydymo pradžios jų kiekis sunormalėja. Mažakraujystė dažniausiai atsiranda po kelių gydymo kursų. Didelė vienkartinė vaistinio preparato dozė leukocitopeniją sukelia dažniau, negu tokia pati dozė, suvartojama per kelias dienas. Neseniai kitokiais chemoterapiniais vaistais ir (arba) radioaktyviaisiais spinduliais gydytiems pacientams ir tiems ligoniams, kurių inkstų veikla susilpnėjusi, vartojant vaistinio preparato, kaulų čiulpai gali būti slopinami labiau.

Virškinimo traktas
Pykinimas ir vėmimas yra nuo dozės priklausomas nepageidaujamas poveikis: maždaug pusė atvejų būna vidutinio sunkumo arba sunkūs. Rečiau išnyksta apetitas, užkietėja viduriai, pasireiškia viduriavimas, burnos gleivinės uždegimas, pvz., stomatitas ir mukozitas.

Inkstai ir šlapimo nutekamieji latakai
Hemoraginis cistitas (juo sergant atsiranda mikrohematurija ir makrohematurija) yra dažniausia ir nuo dozės priklausoma ifosfamido komplikacija.
Paprastai gali sutrikti inkstų kanalėlių veikla: atsiranda hiperaminoacidurija, fosfaturija, acidozė ar proteinurija, galimas net Fankonio sindromas. Dėl šių pokyčių vaikams gali pasireikšti rachitas, o suaugusiems žmonėms išakyti kaulai.
Pastebėta pavienių hipokalcemijos atvejų. Inkstų, paprastai proksimalinių kanalėlių, veikla gali sutrikti dažniau, jei pašalintas vienas inkstas, kartu su Holoxan vartojama vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra platinos, arba vartojant Holoxan pilvo organai (taip pat inkstai arba likęs inkstas) švitinami radioaktyviaisiais spinduliais.
Retkarčiais sutrinka glomerulų veikla: serume padidėja kreatinino koncentracija, sumažėja kreatinino klirensas, atsiranda proteinurija. Galima inkstų glomerulų veiklos sutrikimo priežastis yra didelė vienkartinė Holoxan dozė ir kartu su juo vartojami vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra platinos. Kartu su ifosamidu skirti vaistinių preparatų, galinčių sukelti nefrotoksinį poveikį, pvz., acikloviro, aminoglikozidų arba amfotericino B, reikia atsargiai, kadangi jie inkstų kanalėlių pažeidimo nors ir nedidina, tačiau glomerulų veiklą gali dar labiau pabloginti. Retai galima sunki nefropatija.
Minėtas nepageidaujamas poveikis dažnesnis vaikystėje (ypač jaunesniems kaip 3 metų vaikams) ir tokiu atveju, jei organizme susikaupia daug vaisto, todėl prieš pradedant gydymą reikia patikrinti inkstų glomerulų ir kanalėlių veiklą. Ją reikia stebėti tiek gydymo laikotarpiu, tiek po jo.
Pastaba:
Jei Holoxan dozė suvartojama per kelis kartus, per dieną išgeriama ne mažiau kaip 3 litrus skysčio ir ypač kartu su Holoxan vartojama mesnos, hemoraginis cistitas atsiranda rečiau ir būna lengvesnis. Ilgai vartojant ifosfamido, būtina gausi diurezė ir reguliari inkstų funkcijos kontrolė (ypač vaikų). Jei prasidėjus nefropatijai ifosfamidu gydoma toliau, atsiradę inkstų pokyčiai gali neišnykti, todėl būtina labai tiksliai nustatyti tokio gydymo naudą ir galimą pavojų. Vaistinio preparato reikia skirti atsargiai, jei pacientui pašalintas inkstas, susilpnėjusi inkstų veikla arba ligonis neseniai gydytas nefrotoksiniais vaistais, pvz., cisplatina, kadangi galimas dažnesnis ir sunkesnis toksinis poveikis kaulų čiulpams, inkstams ir smegenims.

Centrinė nervų sistema
10 – 20  Holoxan vartojančių ligonių galima encefalopatija. Ji gali atsirasti nuo gydymo pradžios praėjus kelioms valandoms arba dienoms. Encefalopatija galima dažniau pacientams, kurių bloga bendroji būklė, susilpnėjusi inkstų veikla (kreatinino koncentracija serume didesnė negu 1,5 mg/100 ml), kuriems dėl kliūties šlapimo nutekamuosiuose latakuose (pvz., dėl auglio dubenyje) sutrikęs šlapimo nutekėjimas, bei ligoniams, kurie neseniai vartojo nefrotoksinių vaistinių preparatų, pvz., cisplatinos. Be to, ji dažnesnė, jei pacientas pagyvenęs, piktnaudžiavo alkoholiu, jei serume mažiau albuminų arba hidrokarbonatų, sutrikusi kepenų veikla arba kartu su Holoxan vartojama didelė vėmimą slopinančių vaistinių preparatų dozė. Dažniausiai encefalopatija pasireiškia snauduliu, kuris gali didėti ir pereiti į mieguistumą arba net komą. Galimi ir kitokie encefalopatijos simptomai: silpnumas, užmaršumas, depresinė psichozė, orientacijos sutrikimas, neramumas, suglumimas, haliucinacijos, smegenėlių pažeidimo simptomai, nesusivaldymas ir traukuliai. Paprastai encefalopatija būna laikina: po paskutinės ifosfamido dozės vartojimo ji dažniausiai per kelias dienas praeina savaime. Sunki encefalopatijos eiga būna retai: pastebėta tik pavienių mirties atvejų ir jie buvo susiję su labai didele Holoxan doze. Jei kurso dozė suvartojama per kelias dienas, (vadinamasis frakcionuotas dozavimas), encefalopatija būna daug rečiau ir lengvesnė.
Retai gali sutrikti rega ir atsirasti svaigulys.

Kepenys
Kai kada gali padidėti kepenų fermentų (SGOT, SGPT, gama-GPT) aktyvumas ir (arba) padaugėti bilirubino.

Širdis, kraujotaka, plaučiai
Pastebėta lėtinės intersticinės plaučių fibrozės ir plaučių uždegimo pavienių atvejų. Buvo vienas toksinės alerginės plaučių edemos atvejis.
Jei pacientas vartoja arba neseniai vartojo antraciklinų ir (arba) yra gydomas labai didele ifosfamido doze, labai retai jam gali atsirasti širdies nepakankamumo simptomų, EKG ST intervalo ir atstumo tarp S ir T dantelių pokyčių, sutrikti prieširdžių arba skilvelių ritmas, todėl širdies liga sergančiam ligoniui vaisto reikia skirti labai atsargiai, be to, būtina reguliariai kontroliuoti elektrolitų kiekį serume.

Lyties organai
Kadangi Holoxan turi alkilinamųjų savybių, jis gali sutrikdyti spermatogenezę, t.y. sukelti azoospermiją arba ilgai trunkančią oligospermiją (dalis minėtų pokyčių išlieka visam laikui), rečiau visam laikui pažeisti ovuliaciją: atsiranda amenorėja, sumažėja moteriškų lytinių hormonų kiekis.

Antriniai augliai
Gydymo ifosfamidu, kaip ir kitokiais citotoksiniais vaistais, vėlyvoji pasekmė yra didesnis antrinių auglių arba jų pirmtakų atsiradimo pavojus: dažniau pasireiškia šlapimo organų vėžys bei kaulų čiulpų displazija, kuri kartais tampa net ūmine leukemija.

Kitoks nepageidaujamas poveikis
Dėl nepageidaujamo poveikio laikinai nuplinka beveik visi pacientai. Nuplikimo laipsnis priklauso nuo dozės bei gydymo trukmės.
Be to, gali pasireikšti toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.
- Pavieniais atvejais sutrinka antidiurezinio hormono sekrecija, todėl pasireiškia vadinamasis Švarco ir Barterio sindromas, kuriam būdinga hiponatremija ir vandens susilaikymas organizme.
- Retai atsiranda odos ir gleivinės uždegimas.
- Retai galima padidėjusio jautrumo reakcija, kurios metu pasireiškia karščiavimas, pavieniais atvejais ištinka net šokas.
- Retai prasideda venų uždegimas ir karščiavimas.
- Pastebėta pavienių ūminio kasos uždegimo atvejų.
- Pavieniais atvejais padidėja jautrumas spinduliams.

Pastabos dėl laboratorinių tyrimų rodmenų stebėjimo
Būtina reguliariai (prireikus kasdien, kol sunormalės) tikrinti kraujo ląstelių (eritrocitų, leukocitų, trombocitų) kiekį. Ar vartoti Holoxan, jei kepenų ar inkstų veikla pažeista, sprendžia gydytojas. Tokiu atveju Holoxan gydomų pacientų sveikatos būklę rekomenduojama kontroliuoti dažniau. Būtina reguliariai stebėti diabetu sergančių ligonių angliavandenių apykaitą ir, jei reikia, laiku koreguoti diabeto gydymą.

4.9 Perdozavimas

Kadangi specifinio priešnuodžio nėra, ifosfamido kiekvieną kartą reikia vartoti atsargiai. Šį vaistinį preparatą galima šalinti dialize. Taigi, perdozavus (sąmoningai arba netyčia) ar apsinuodijus būtina neatidėliotina kraujo dializė. Holoxan perdozavus, dažniausiai pasireiškia kaulų čiulpų veiklos slopinimas, paprastai leukopenija. Kaulų čiulpų veiklos slopinimo trukmė ir sunkumas priklauso nuo perdozavimo laipsnio. Pacientą būtina nuolat stebėti ir dažnai tikrinti jo kraujo ląstelių kiekybinę sudėtį. Jei atsiranda neutropenija, infekcijos profilaktikai arba jos sukeltai ligai gydyti būtina vartoti tinkamų antibiotikų. Norint pašalinti trombocitopeniją, reikia perpilti pakankamą kiekį trombocitų. Kad nepasireikštų sunkus hemoraginis cistitas, reikia pradėti vartoti tinkamų šios ligos profilaktikos priemonių.

Pastaba
Jei vaistinio preparato patenka šalia venos, audiniai nežalojami, kadangi citostatinis ifosfamido poveikis atsiranda tik po to, kai vaistas aktyvuojamas kepenyse.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikinis vaistinis preparatas, ATC kodas – L01A A06

Ifosfamidas yra oksazafosforinų grupės citostatikas. Jo cheminė struktūra yra panaši į iprito (garstyčių dujų). Šis junginys yra sintetinis ciklofosfamido darinys. In vitro ifosfamidas yra neaktyvus. Jį aktyvuoja ir tuo pat metu hidroksilina šio junginio oksazafosforinų žiedo 4 anglies atomą kepenų mikrosomų fermentai, todėl ifosfamidas paverčiamas aktyviu 4-hidroksiifosfamidu. Organizme nusistovi jo bei tautomero izoaldofosfamido pusiausvyra. Pastarasis junginys savaime skyla į akroleiną ir alkilinamąjį metabolitą izofosfamido ipritą. Akroleinas yra susijęs su toksiniu ifosfamido poveikiu šlapimo sistemos organams. Kitas metabolizmo kelias yra šoninių chloretilo grandinių oksidavimas ir dealkilinimas. Citotoksinis ifosfamido poveikis pasireiškia dėl jo alkilinamųjų metabolitų ir DNR sąveikos: pirmiausiai veikiamos DNR fosfodiesterinės jungtys. Dėl alkilinimo reakcijos trūksta DNR grandinės ir jas jungiančios skersinės jungtys, todėl lėtėja ląstelės dalijimosi ciklo G2 fazė. Citotoksinis poveikis yra nespecifiškas ląstelės ciklo fazei.
Negalima atmesti kryžminio atsparumo, ypač su panašios struktūros citostatiniais junginiais, pvz., ciklofosfamidu, ar kitokiomis alkilinamosiomis medžiagomis, galimybės. Antra vertus, nustatyta, kad nejautrūs ciklofosfamido poveikiui arba atsinaujinę po gydymo šiuo medikamentu augliai dažnai būna jautrūs ifosfamido poveikiui.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tarp Holoxan koncentracijos plazmoje ir jo dozės yra linijinis priklausomumas. Prie plazmos baltymų vaistinio preparato prisijungia mažai. Tariamasis pasiskirstymo tūris apytikriai atitinka visą organizmo skysčio tūrį. Ifosfamido suleidus į veną, po kelių minučių jo jau būna įvairiuose organuose ir audiniuose. Nepakitęs ifosfamidas gali prasiskverbti per smegenų barjerą, tačiau dėl jo aktyvių metabolitų gebėjimo prasiskverbti per smegenų barjerą nuomonės iki šiol skiriasi. Ar ifosfamidas prasiskverbia per placentą ir ar išsiskiria su motinos pienu, nežinoma, nes nėra patikimų duomenų. Kadangi Holoxan sukelia teratogeninį poveikį (nustatyta tyrimų su gyvūnais metu) ir jo struktūra yra panaši į ciklofosfamido, tikriausiai ifosfamidas taip pat prasiskverbia per placentą ir išsiskiria su motinos pienu. Ifosfamido ir jo 4-hidroksimetabolito pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka 4 – 7 val. Beveik visas ifosfamidas šalinamas pro inkstus. Jei kurso dozė injekuojama per kelis kartus, t. y. 3 dienas kasdien suleidžiama po 1,6 – 2,4 g/m2 kūno paviršiaus ploto (57 % dozės), arba didelė dozė (3,8 – 5 g/m2 kūno paviršiaus ploto) suleidžiama iš karto, iš organizmo nepakitusio ifosfamido arba jo metabolitų forma per 72 val. pašalinama 80 % dozės. Vartojant minėtas dozes, pašalinama atitinkamai 15 % arba 53 % nemetabolizuoto ifosfamido.

Biologinis ekvivalentiškumas
Nustatyti nebūtina.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis
Suleisto į pilvo ertmę ifosfamido LD50 pelėms yra 520 – 760 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 150 – 300 mg/kg kūno svorio. Žiurkėms 100 mg/kg kūno svorio arba didesnė dozė, suleista į veną per kelis kartus, sukėlė toksinį poveikį.

Lėtinis toksinis poveikis
Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu nustatyti limfos ir kraujodaros sistemos, virškinimo trakto, šlapimo pūslės, inkstų, kepenų bei lytinių liaukų pažeidimai. Šie pokyčiai atitinka žmonėms pasireiškusį nepageidaujamą ifosfamido poveikį.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis
Ifosfamidas, kaip alkilinamoji medžiaga, priklauso genotoksinių junginių grupei, todėl ji skatina mutacijų atsiradimą. Ilgalaikių tyrimų su gyvūnais duomenimis, ifosfamidas sukelia kancerogeninį poveikį.

Toksinis poveikis dauginimuisi
Ifosfamidas sukelia embriotoksinį ir teratogeninį poveikį. Teratogeninį poveikį pelėms, žiurkėms ir triušiams sukėlė 3 – 7,5 mg/kg kūno svorio dozė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Nėra.

6.2 Nesuderinamumas

Iki šiol nepastebėtas.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Paruošto tirpalo tinkamumo laikas 24 valandos. Jį reikia laikyti 2 – 8 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Buteliuke yra 500 mg arba 1g miltelių injekciniam tirpalui.
Dėžutėje yra 1 buteliukas.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Ifosfamidas, kaip alkilinamoji medžiaga, sukelia mutageninį ir stiprų kancerogeninį poveikį, todėl reikia saugoti, kad vaistinio preparato nepatektų ant odos ir gleivinės.