Epirubicin \”Ebewe\”

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Epirubicin “Ebewe” 10 mg/5 ml, koncentratas infuziniam ar injekciniam tirpalui ruošti,
Epirubicin “Ebewe” 50 mg/25 ml, koncentratas infuziniam ar injekciniam tirpalui ruošti,
Epirubicin “Ebewe” 100 mg/50 ml, koncentratas infuziniam ar injekciniam tirpalui ruošti,
Epirubicin “Ebewe” 200 mg/100 ml, koncentratas infuziniam ar injekciniam tirpalui ruošti,
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Veiklioji vaisto medžiaga yra epirubicinas. 1 ml tirpalo jo yra 2 mg.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje “Pagalbinės medžiagos”.
3. VAISTO FORMA
Koncentratas infuziniam ar injekciniam tirpalui ruošti.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1. Indikacijos
Piktybiniai augliai, pvz., krūtų, skrandžio, kiaušidžių vėžys.
Yra duomenų, kad vaistas gali būti veiksmingas ir gydant Hodžkino limfomą bei plaučių vėžį.
4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Išgertas epirubicinas yra neveiksmingas. Į raumenis arba subarachnoidinį tarpą jo švirkšti negalima. Preparatą patariama leisti į infuzijų, kuria į veną lašinamas izotoninis natrio chlorido tirpalas, žarnelę, prieš tai patikrinus, ar adata tikrai yra venoje. Taip leidžiant sumažėja tirpalo patekimo šalia venos galimybė ir po suleidimo vena praplaunama natrio chlorido tirpalu. Jeigu epirubicino patenka šalia venos, galimas stiprus audinių pažeidimas, net nekrozė. Jei vaisto leidžiama į smulkias venas arba pakartotinai į tą pačią veną, gali pasireikšti venų sklerozė. Epirubicino infuzijų tirpalą reikia skiesti 0,9 proc. natrio chlorido arba 5 proc. gliukozės tirpalu.
Įprastinis dozavimas
Monoterapijai rekomenduojama vienkartinė epirubicino dozė suaugusiam žmogui yra 60-90 mg/m2 kūno paviršiaus. Ji suleidžiama į veną per 3-5 minutes. Atsižvelgiant į kraujo gamybą, minėtą dozę pakartotinai reikėtų injekuoti kas 21diena.
4.3. Kontraindikacijos
Epirubicino negalima leisti tiems ligoniams, kuriems dėl ankstesnio gydymo
priešvėžiniais vaistais arba radioterapija yra pasireiškęs didelis mieloidinio audinio funkcijos slopinimas arba kurie jau buvo gydyti didžiausia bendra antraciklinų, pvz., doksorubicino, daunorubicino, doze.
Be to, šiuo vaistu negalima gydyti pacientų, kurių širdis buvo arba yra pažeista.
4.4. Įspėjimas ir specialios atsargumo priemonės
Epirubicino “EBEWE” galima leisti tik kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo priešvėžiniais ir citotoksiniais vaistais patirtį, prižiūrint.
Preparato vartojimo metu, ypač švirkščiant didelę dozę, reikia turėti priemonių pacientams, kuriems dėl mieloidinio audinio slopinimo pasireiškia komplikacijų, gydyti. Pradedant gydyti būtina tiksliai nustatyti laboratorinių tyrimų rodiklius ir ištirti širdies funkciją.
Kiekvieno gydymo ciklo metu paciento būklę būtina dažnai ir atidžiai sekti.
Prieš kiekvieną gydymo ciklą ir jo metu reikia atidžiai nustatinėti leukocitų, eritrocitų, neutrofilų ir trombocitų kiekį.
Įprastinės arba didelės dozės sukelta leukopenija ir neutropenija paprastai būna laikina: 10-14 dieną po vaisto infuzijos ji būna didžiausia, o dvidešimt pirmą dieną minėtų ląstelių kiekis jau būna sunormalėjęs. Trombocitopenija (mažiau nei 100000 ląstelių/mm3), net ir gydant didele doze, pasireiškė tik keliems ligoniams.
Prieš gydymą ir, jeigu įmanoma, jo metu reikia tirti kepenų funkciją (nustatinėti aspartataminotransferazės, alaninaminotransferazės, šarminės fosfatazės bei bilirubino kiekį). Tiek gydant įprastine, tiek ir didele doze, bendrą 900-1000 mg/m2 kūno paviršiaus dozę reikėtų viršyti itin atsargiai. Jeigu bendra dozė didesnė, labai padidėja nepraeinančio stazinio širdies nepakankamumo galimybė. Yra duomenų, kad toksinį poveikį širdžiai retai gali sukelti ir mažesnė dozė. Vadinasi, gydymo metu būtina sekti širdies funkciją, kad sumažėtų nepakankamumo, kurį sukelia ir kiti antraciklinai, rizika. Ši komplikacija gali pasireikšti net praėjus kelioms savaitėms po gydymo ir jos gydymas specifiniais medikamentais gali būti neveiksmingas. Ligoniams, kurių širdies plotas gydymo metu švitinamas arba anksčiau buvo švitintas radioaktyviaisiais spinduliais, toksinio poveikio širdžiai galimybė yra didesnė.
Gydant didžiausia bendra vaisto doze, reikia atsižvelgti į kitus kartu vartojamus vaistus, sukeliančius toksinį poveikį širdžiai.
Prieš vaisto infuziją ir po jos patariama padaryti elektrokardiogramą (EKG). T dantelio suplokštėjimas arba inversija, ST segmento depresija arba širdies aritmija, kuri parastai būna laikina, nėra požymis, dėl kurio gydymą reikėtų nutraukti.
Antraciklinų sukeliama kardiomiopatija būna susijusi su nuolatiniu QRS voltažo sumažėjimu, sistolinio intervalo (PEP/LVET) pailgėjimu ir sistolinio širdies kraujo tūrio sumažėjimu. Vadinasi, gydant epirubicinu “EBEWE”, širdies funkciją sekti būtina, tačiau geriau neinvaziniu būdu: daryti EKG, echokardiogramą, prireikusmatuoti sistolinį kraujo tūrį radionuklidų angiografijos metodu.
Gydant epirubicinu, kaip ir kitais citotoksiniais preparatais, dėl greito auglio ląstelių irimo gali pasireikšti hiperurikemiją todėl reikia atidžiai nustatinėti šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, nors jį galima reguliuoti vaistais.
1-2 dienas po epirubicino “EBEWE” infuzijos, šlapimas gali būti rausvas.
4.5. Sąveika su kitais vaistais bei kitokia sąveika
Epirubicino ir kitų vaistų sąveika nežinoma.
4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Ar epirubicinas gali trikdyti žmogaus vaisingumą ir ar gali sukelti teratogeninį poveikį, galutinai nenustatyta. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog žalingas poveikis vaisiui galimas. Vadinasi, nėščių ir kūdikį krūtimi maitinančių moterų šiuo medikamentu gydyti negalima.
Gyvūnams epirubicinas, kaip ir kiti priešvėžiniai preparatai, sukelia mutageninį ir kancerogeninį poveikį.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Tokių tyrimų duomenų nepateikiama.
4.8. Nepageidaujamas poveikis
Be mieloidinio audinio funkcijos slopinimo bei toksinio poveikio širdžiai (žr. “Specialios atsargumo priemonės’), epirubicinas gali sukelti tokį nepageidaujamą poveikį:
 alopeciją (60-90 proc. pacientų), kuri paprastai būna laikina (vyrams kartu nustoja augti barzda);
 mukozitą, prasidedantį praėjus 5-10 dienų nuo gydymo pradžios, dažniausiai stomatitą su skausminga erozija daugiausiai liežuvio šonuose ir poliežuvio gleivinėje;
 skrandžio ir žarnyno funkcijos sutrikimą: pykinimą, vėmimą, viduriavimą;
 hiperpireksiją.
Retai galimas karščiavimas, šaltkrėtis, urtikarija bei anafilaksija.
Daugelis anksčiau priešvėžinių vaistų nevartojusių ligonių, kuriems buvo kietojo audinio auglių, saugiai buvo gydyti didele epirubicino doze: pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo toks pat, kaip ir gydytiems įprastine doze, išskyrus sunkią neutropeniją (trumpiau negu 7 dienas neutrofilų buvo mažiau negu 500 ląstelių/mm3), kuri atsirado daugumai pacientų. Kelis didele doze gydytus ligonius dėl sunkių infekcinės ligos komplikacijų reikėjo guldyti į ligoninę ir gydyti.
Instiliuoto į šlapimo pūslę epirubicino rezorbuojama mažai, todėl sisteminis nepageidaujamas poveikis pasireiškia retai. Dažniau galimas cheminis cistitas, kartais hemoraginis.
Pacientams, gydytiems epirubicinu kartu su priešvėžiniais vaistais, pažeidžiančiais DNR, retai pasireikšdavo mieloleukozė (su priešleukozine faze arba be jos). Inkubacinis jos laikotarpis trukdavo 1-3 metus.
4.9. Perdozavimas
Suleidus labai didelę vienkartinę epirubicino dozę, per 24 valandas gali pasireikšti ūminė miokardo degeneracija, o per 10-14 dienųstiprus mieloidinio audinio funkcijos slopinimas.
Gydymas. Tokiam ligoniui reikalingas palaikomasis gydymas, įskaitant kraujo perpylimą ir slaugą. Antraciklinais gydytiems žmonėms širdies nepakankamumo atvejų buvo net praėjus 6 mėn. po perdozavimo. Vadinasi, ligonius būtina atidžiai prižiūrėti, o pasireiškus širdies nepakankamumo požymiams gydyti įprastiniu būdu.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinamika
Tyrimais nustatyta, kad in vitro citotoksinis epirubicino poveikis įvairių gyvūnų bei žmogaus auglių ląstelių eilėms, įskaitant išskirtoms iš krūtų, kepenų, plaučių, skrandžio, tulžies organų, žvyninių ląstelių, gimdos kaklelio, šlapimo pūslės ar kiaušidžių karcinomos, neuroblastomos ir leukemija sergančio kraujo yra mažiausiai toks pat kaip doksorubicino.
Priešvėžinis epirubicino poveikis galutinai neištirtas, tačiau atrodo, kad antraciklinai sudaro kompleksus su DNR, įsiterpdami tarp DNR grandinių, todėl slopinama replikacija ir transkripcija. Antraciklinų veikimą iš dalies galima paaiškinti sąveika su topoizomerazės ir DNR kompleksu (“cleavable complex”) bei helikazės aktyvumo slopinimu. Sumažėjus semichinono laisvųjų radikalų kiekiui, gali atsirasti DNR, ląstelių mitochondrijų bei membranose esančių lipidų pažeidimas.
5.2. Farmakokinetika
Į veną greitai suleisto epirubicino eliminacija kraujo plazmoje yra trifazė: pirmos greito pasiskirstymo fazės () metu pusinės eliminacijos laikas yra 1,8-4,8 min., antros, lėtesnės, fazės () metu0,5-2,6 val., trečios, daug lėtesnės, galutinės eliminacijos fazės () metu15-45 val. Vaistas plačiai pasiskirsto audiniuose, pasiskirstymo tūris yra didelis ir nevienodas (13-52 l/kg), bet panašus į doksorubicino. Į veną suleistos vienkartinės doksorubicino dozės plotas, kurį koordinačių sistemoje apibrėžia koncentracijos kreivė (AUC) yra 30-70 proc. didesnis negu tokios pat dozės epirubicino. Į veną injekuotas epirubicinas greitai metabolizuojamas į dviejų rūšių glukuronidus, epirubicinolį ir 4 rūšių aglikonus. Iš organizmo preparatas eliminuojamas daugiausiai pro kepenų ir tulžies sistemą, 11-15 proc. dozės pašalinama su šlapimu nepakitusio vaisto ir metabolitų pavidalu. Ligonių, sergančių vidutinio sunkumo arba sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu, organizme epirubicino klirensas yra mažesnis, todėl koncentracija kraujo plazmoje būna didesnė.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Tyrimais su gyvūnais įrodyta, jog epirubicinas pažeidžia vaisių, sukelia mutageninį ir kancerogeninį poveikį.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinės medžiagos
Natrio chloridas (0,9 proc.), vandenilio chlorido rūgštis ir injekcinis vanduo.
6.2. Nesuderinamumas
Su šarminiais tirpalais sumaišyto epirubicino negalima laikyti ilgai, kadangi galima hidrolizė. Vaisto negalima maišyti su heparinu, kadangi tuo atveju, kai yra tam tikra koncentracija, dėl pasireiškusio cheminio nesuderinamumo gali atsirasti nuosėdų. Viename švirkšte epirubicino negalima maišyti su kitokiais chemoterapiniais preparatais.
6.3. Tinkamumo laikas
2 metai
6.4. Laikymo sąlygos
Epirubiciną “EBEWE” reikia laikyti 2 - 8 C temperatūroje, tamsioje, vaikams neprieinamoje vietoje.
Tirpalą iš flakono reikia išsiurbti prieš pat vartojimą ir tuoj pat leisti, kad nepatektų infekcija. Paruošto tirpalo, laikomo 2 - 8 C temperatūroje, tinkamumo laikas yra 24 val., nebent tirpalo skiedimo sąlygos būtų aseptinės, kontrolinės ir validuotos. Tyrimų metu atskiestas tirpalas, laikomas 2 - 8 C temperatūroje arba kambario (20 - 25 C) temperatūroje, pastebimai nepakito 96 val. nei šviesoje, nei tamsoje.
6.5. Pakuotė
Skaidraus stiklo (I tipo Ph. Eur.) arba polipropileno flakonai, kurių kiekviename yra
5 ml, 25 ml, 50 ml arba 100 ml tirpalo.
6.6. Vartojimo, elgesio su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija
Epirubiciną “EBEWE” galima skiesti arba 0,9 proc. natrio chlorido, arba 5 proc. gliukozės, arba natrio chlorido ir gliukozės intraveninių infuzijų tirpalu.
Kadangi medikamentas toksiškas, rekomenduojama laikytis šių atsargumo taisyklių:
 vaistą skiesti ir leisti gali tik gerus įgūdžius turintis asmuo;
 nėščios moterys šio preparato ruošti ar leisti negali;
 vaistą ruošiantis ir leidžiantis asmuo turi būti su apsauginiais drabužiais, akiniais, pirštinėmis ir kauke;
 vaistą reikia skiesti tam skirtoje vietoje (laminarinio tekėjimo sistemos sąlygomis), stalą reikia uždengti sugeriamuoju popieriumi, kurio viena pusė plastmasinė (tirpalą paruošus, popierius išmetamas);
 skiedimo, infuzijos bei dezinfekcijos metu naudotas priemones, įskaitant pirštines, reikia sumesti į maišą, skirtą didelės rizikos atliekoms, kurios deginamos didelėje temperatūroje.
Jeigu epirubicino atsitiktinai patenka ant odos arba į akis, reikia tuoj pat nuplauti arba dideliu vandens kiekiu, arba muilu ir vandeniu, arba natrio vandenilio karbonato tirpalu ir kreiptis į gydytoją.
Vietą, ant kurios tirpalo išbėga arba išsipila, pradžioje reikia užpilti atskiestu natrio hipochlorito tirpalu (chloro koncentracija1 proc.), po to nusausinti ir nuplauti vandeniu.
Visas medžiagas, kuriomis buvo valoma, reikia sunaikinti taip, kaip buvo minėta.