Atoris

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atoris 10 mg plėvele dengtos tabletės
Atoris 20 mg plėvele dengtos tabletės
Atoris 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengta tabletė
Atoris 10 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos.
Atoris 20 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos.
Atoris 40 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Padidėjusios bendro cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B bei trigliceridų koncentracijos serume mažinimas, jeigu yra pirminė IIa arba IIb tipo hiperlipemija, įskaitant poligeninę hipercholesterolemiją, heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija arba mišri hiperlipemija.
Padidėjusios bendro cholesterolio, MTL cholesterolio bei apolipoproteino B koncentracijos serume mažinimas, jeigu yra homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija.
Vaistinio preparato reikia skirti kartu su dieta, jei gydymas vien dieta bei kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis reikiamo poveikio nesukelia.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš gydymą Atoris ir viso gydymo kurso metu pacientas turi laikytis kraujo lipidų koncentraciją mažinančios dietos.
Rekomenduojama pradinė paros dozė yra 10 mg tabletė. Priklausomai nuo norimo poveikio dozę galima didinti. Didžiausia paros dozė - 80 mg. Atoris paros dozė išgeriama per vieną kartą bet kuriuo dienos metu, bet visada tokią pačią valandą. Atoris galima gerti po valgio arba nevalgius. Stiprus poveikis pasireiškia nuo gydymo pradžios praėjus dviem savaitėms, o stipriausias poveikis – keturioms savaitėms. Vadinasi, dozės negalima keisti anksčiau nei po 4 savaičių po paskutinio dozės keitimo.
Pirminė (heterozigotinė šeiminė bei poligeninė) hipercholesterolemija (IIa tipo) bei mišri hiperlipemija (IIb tipo)
Gydyti pradedama rekomenduojama doze, vėliau ji priklausomai nuo poveikio didinama tiek, kiek gydytojo manymu reikia, kas keturias savaites. Didžiausia paros dozė – 80 mg.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija
Suaugusieji
Suaugusiems žmonėms dozavimas yra toks pat, kaip gydant kitokią hiperlipemiją. Pradinė dozė koreguojama atsižvelgiant į paciento ligos sunkumą. Daugumai homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergančių pacientų optimalus poveikis pasireiškia vartojant 80 mg dozę. Gydant kitokiais metodais (plazmafereze), Atoris yra papildoma gydymo priemonė. Taip pat jo skiriama, kai gydyti pirmiausia vartotinomis priemonėmis neįmanoma.
Vaikai.
Patirties šiuo vaistiniu preparatu gydant vaikus yra nedaug. 9 jaunesni kaip 14 metų vaikai, sergantys homozigotine šeimine hipercholesterolemija, 8 savaites buvo gydyti atorvastatinu. Didžiausia paros dozė buvo 80 mg. Didesnio nepageidaujamo poveikio nepastebėta bei neišmatuota.
Šio vaistinio preparato skirti vaikams gali tik tokių ligų gydymo specialistas. Rekomenduojama pradinė dozė – 10 mg.
Senyvi bei inkstų nepakankamumu sergantys pacientai.
Tokiems pacientams rekomenduojamų dozių keisti nereikia.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Tokius pacientus gydyti būtina atsargiai, kadangi vaistinio preparato eliminacija iš organizmo būna sulėtėjusi. Reikia akylai sekti klinikinius požymius bei laboratorinių tyrimų rodmenis, ir nustačius, kad yra didesnių patologinių pokyčių, mažinti dozę ar gydymą nutraukti. Atsargiai būtina gydyti pacientus, kurie tuo pačiu metu vartoja fibratų ar kitų 4.5 skyriuje išvardytų vaistinių preparatų, didinančių atorvastatino koncentraciją kraujyje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai vaistinio preparato daliai.
Aktyvi kepenų liga.
Nuolatinis transaminazių koncentracijos kraujo serume padidėjimas, kurio priežastis neaiški.
Griaučių raumenų ligos.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
Vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms kontraceptinėmis priemonėmis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, piktnaudžiaujantys alkoholiu ar sirgę kepenų liga, Atoris turi gydytis atsargiai.
Vartojant Atoris gali didėti kepenų fermentų koncentracija serume. Padidėjimas dažniausiai būna nedidelis ir klinikai reikšmės neturi. Vis dėlto rekomenduojama prieš pradedant gydymą ir reguliariai jo metu tirti kepenų fermentų koncentraciją serume. Jei alaninaminotransfeazės (ALT) arba aspartataminotransferazės (AST) kiekis 3 kartus viršija viršutinę normos ribą, atorvastatino vartojimą reikia nutraukti.
Vaisingo amžiaus moterims, nenaudojančioms patikimų kontracepcijos priemonių, atorvastatino patariama nevartoti. Jei pacientė nusprendžia pastoti, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti iki planuojamo pastojimo likus mažiausiai vienam mėnesiui.
Atoris vartojimas gali sukelti miopatiją, o ji – rabdomiolizę bei inkstų funkcijos nepakankamumą. Jei kartu su statinais vartojama fibratų, nikotino rūgšties, ciklosporino, nefazodono, kai kurių antibiotikų, priešgrybelinių azolo grupės preparatų ar ŽIV proteazės inhibitorių, miopatijos pasireiškimo rizika padidėja. Jei atsiranda miopatijos simptomų, patariama ištirti kreatinino kinazės (KK) koncentraciją serume. Jos koncentracijai labai padidėjus, gydymą būtina nutraukti. Jeigu vartojant Atoris aiškinamasi retrosternalinio skausmo priežastis, reikia patikrinti, ar nepadidėjusi KK koncentracija serume.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu su Atoris vartojant ciklosporino, antibiotikų (eritromicino, klaritromicino, kvinupristino arba dalfopristino), proteazių inhibitorių (amprenavito, indinaviro, ritonaviro), vaistinių preparatų nuo grybelio (flukonazolio, itrakonazolio, ketokonazolio) arba nefozadono, Atoris koncentracija serume gali didėti. Tai gali sukelti miopatiją, rabdomiolizę bei inkstų funkcijos nepakankamumą. Visi šie preparatai slopina CYP3A4 3A4 fermentą, kuris dalyvauja Atoris metabolizuojant kepenyse. Panašus poveikis atsiranda kartu su Atoris vartojant fibratų ar nikotino rūgšties, bet jo pasireiškimo būdas nežinomas.
Kai kurie kartu vartojami vaistiniai preparatai gali mažinti Atoris veiksmingumą. Fenitoinas sužadina CYP3A4 3A4, todėl jo vartojant kartu Atoris veiksmingumas gali mažėti. Antacidinė suspensija, kurioje yra magnio ir aliuminio hidroksido, maždaug 35% sumažina kartu vartojamo atorvastatino koncentraciją plazmoje, tačiau dėl to preparato poveikis reikšmingai nekinta. Vartojant kolestipolio ir atorvastatino, pastarojo medikamento koncentracija kraujo plazmoje sumažėja maždaug 25 , tačiau gydomasis poveikis būna stipresnis, negu vartojant vien tik atorvastatino.
Pacientams, vartojantiems 80 mg atorvastatino bei digoksino, pastarojo preparato koncentracija serume padidėja maždaug 20 . Digoksino ir Atoris kartu vartojančius ligonius reikia tinkamai stebėti.
Kartu su Atoris vartojant kombinuotųjų geriamųjų kontraceptikų (noretindrono bei etinilestradiolio derinio), pastarojo medikamento absorbcija bei koncentracija plazmoje gali padidėti.
Pacientams, vartojantiems atorvastatino bei varfarino, gali stiprėti pastarojo medikamento poveikis koaguliacijai. Tyrimo metu vartojant abiejų preparatų, pirmosiomis gydymo dienomis šiek tiek sutrumpėjo protrombino laikas, tačiau po 15 gydymo dienų jis tapo toks, koks buvo prieš šių preparatų vartojimo pradžią. Pirmomis gydymo Atoris bei varfarinu dienomis rekomenduojama sekti protrombino laiką.
Atoris vartojimo metu geriant daug greipfrutų sulčių, gali didėti preparato koncentracija plazmoje, todėl gydantis atorvastatinų jų gerti nepatariama.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščioms bei žindamoms moterims Atoris vartoti draudžiama. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad žala vaisiui didesnė už bet kokią naudą pacientei. Ar atorvastatinas išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Kai kurių rūšių gyvūnų patelių piene atorvastatino koncentracija būna panaši į esančią kraujyje.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų, kad Atoris darytų poveikį gebėjimui vairuoti bei valdyti mechanizmus, nėra.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Paprastai atorvastatinas toleruojamas gerai. Nepageidaujamas poveikis dažniausiai būna silpnas ir laikinas. Klinikinių tyrimų metu dėl su atorvastatinu susijusio nepageidaujamo poveikio gydymą nutraukė mažiau kaip 2 ligonių.
Dažniausias (pasireiškęs daugiau kaip 1  pacientų) nepageidaujamas atorvastatino poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai bei galvos skausmas (1-2 ligonių), raumenų skausmas (1,3 – 5,6 pacientų) bei miego sutrikimas.
Klinikinių tyrimų metu virškinimo trakto sutrikimų dažnumas buvo toks: vidurių užkietėjimas – 1,1-3, pykinimas -1-3, vidurių pūtimas - 2, pilvo skausmas – 2,1-3,8, dispepsija - 2, viduriavimas – 2,7 – 5,3.
Klinikinių tyrimų metu 0,7 pacientų klinikai reikšmingai padidėjo transaminazių (ALT, AST) koncentracija. Dėl to gydymą nutraukė mažiau kaip 0,3 ligonių. Manoma, kad tokio nepageidaujamo poveikio dažnumas priklauso nuo dozės, kadangi jis dažniausiai (2,3) pasireiškė 80 mg dozę vartojusiems žmonėms.
Labai retas nepageidaujamo poveikio kompleksas yra raumenų sutrikimas (miopatija), kuri pasireiškia raumenų skausmu, raumenų silpnumu bei padidėjusia kreatinino kinazės (KK) raumenų frakcijos koncentracija. Itin retai atsiranda rabdomiolizė, galinti sukelti inkstų funkcijos nepakankamumą. Iš 2505 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų miopatijos simptomų bei požymių atsirado tik 3 (0,1). Rabdomiolizė neatsirado nei vienam iš jų.
Kitoks klinikinių tyrimų metu pastebėtas labai retas nepageidaujamaspoveikis, įskaitant pavienius atvejus, buvo apetito netekimas, vėmimas, galvos svaigimas, parestezija, periferinė neuropatija, pažinimo sutrikimas, raumenų mėšlungis, miozitas, dermatomiozitas, pūslinis dermatozė, epidermio nekrolizė, odos išbėrimas, niežėjimas, nuplikimas, gelta, cholestazė, hepatitas, pankreatitas, faringitas, rinitas, krūtinės skausmas, trombocitopenija, hipoglikemija, hiperglikemija, impotencija bei padidėjusio jautrumo reakcija: anafilaksija, odos išbėrimas, artralgija.

Dažniausiai tokio nepageidaujamo ir vaistinio preparato vartojimo ryšys nėra aiškus.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie atorvastatino perdozavimą nėra.
Perdozavus reikia taikyti bendrąsias priemones: stebėti bei palaikyti gyvybines funkcijas, užkirsti kelią tolimesnei vaistinio preparato absorbcijai: plauti skrandį, skirti aktyvuotos anglies ar vidurių laisvinamųjų medikamentų).
Pasireiškus miopatijai, rabdomiolizei ir kartu inkstų funkcijos nepakankamumui (toks poveikis yra retas, bet sunkus), reikia nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą bei skirti diuretiko ir natrio hidrokarbonato. Jei reikia, galima gydyti dialize. Rabdomiolizė gali sukelti hiperkaliemiją. Tokiu atveju į veną leidžiama kalcio chlorido ar kalcio gliukonato, infuzuojama gliukozės su insulinu, skiriama kalio jonus pakeičiančių preparatų, sunkesniais atvejais atliekama hemodializė. Kadangi daug vaistinio preparato jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, hemodializė nėra labai veiksminga atorvastatino šalinimo iš organizmo priemonė

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – fermento HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10 AA05
Veiklioji Atoris medžiaga yra atorvastatinas. Ji priklauso preparatų, kurių pagrindinis poveikis – bendro bei MTL cholesterolio koncentracijos mažinimas kraujyje, grupei. Be to, medikamentas didina didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio koncentraciją serume, mažina MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio bei bendro cholesterolio ir DTL cholesterolio koncentracijų santykį.
Pagrindinis atorvastatino veikimo būdas - 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermento A (HMG-KoA) reduktazės, kuri katalizuoja HMG-KoA virtimą mevalono rūgštimi, slopinimas. Šis virtimas yra ankstyvoji cholesterolio sintezės organizme dalis. Kadangi atorvastatinas blokuoja šį sintezės etapą, padidėja MTL cholesterolio receptorių jautrumas kepenyse bei ekstrahepatiniuose audiniuose. Šie receptoriai prijungia MTL cholesterolį ir pašalina jį iš plazmos, todėl sumažėja cholesterolio koncentracija kraujyje. Kadangi atorvastatinas slopina ir LMTL cholesterolio sekreciją kepenyse, dėl to tikriausiai mažėja trigliceridų koncentracija kraujyje, mažėjant jų jungimuisi prie apolipoproteino B bei didėjant plazmos klirensui. Atorvastatino poveikis DTL cholesterolio koncentracijos padidėjimui lieka neaiškus.

Be poveikio plazmos lipidams, atorvastatinas daro ir kitokį antiaterogeninį poveikį. Jis blokuoja izoprenoidų (medžiagų, veikiančių kaip kraujagyslių intimos lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos augimo faktorius) sintezę. Atorvastatinas mažina kraujo plazmos klampumą bei kai kurių krešėjimo ir agregacijos faktorių aktyvumą. Dėl to gerėja hemodinamika bei kraujo krešėjimo sistemos pusiausvyra. HMG-KoA reduktazės inhibitoriai veikia ir makrofagų metabolizmą, slopindami jų aktyvinimą bei aterosklerozinės plokštelės plyšimą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vaistiniame preparate atorvastatinas yra veiklios kalcio druskos pavidalu.
Iš virškinimo trakto absorbuojama maždaug 80 išgerto atorvastatino. Absorbcija greita (tmax – 1-4 valandos). Kadangi maistas preparato absorbcijai įtakos nedaro, jis neveikia ir jo veiksmingumo. Dėl intensyvaus metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu biologinis atorvastatino prieinamumas yra tik 12. Vidutinis pasiskirstymo tūris (Vd) – 381 l. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi daugiau kaip 98 medikamento. Preparatas neprasiskverbia per hematoencefalinį barjerą. Kepenyse atorvastatinas metabolizuojamas iki orto- bei parahidroksilintų darinių bei įvairių betaoksiduotų metabolitų. Maždaug 70 HMG-KoA reduktazę slopinančio poveikio daro šie aktyvūs metabolitai.
Vidutinis pusinės eliminacijos laikas (t1/2) yra 14 valandų, fermento aktyvumą slopinančios frakcijos -20 – 30 valandų. Maždaug 46% preparato išsiskiria su išmatomis, mažiau kaip 2% - su šlapimu Amžius bei lytis atorvastatino farmakokinetikai įtakos tiek, kad reikėtų koreguoti dozę, nedaro.
Paprastai Atoris poveikis pasireiškia per dvi savaites, didžiausias poveikis būna po keturių savaičių.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atorvastatinas daro silpną ūminį toksinį poveikį graužikams. Mirtinos geriamojo preparato dozės mediana (MDM) yra daugiau kaip 5000 mg/kg kūno svorio. Į veną suleista vienkartinė preparato dozė (didžiausia - 4 mg/kg kūno svorio) pelėms, žiurkėms bei šunims toksinio poveikio nedarė.
Ilgalaikio toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms bei šunims atsirado kepenų, pelėms bei žiurkėms - neliaukinių skrandžio struktūrų, žiurkėms bei šunims – griaučių raumenų, pelėms – antinksčių, šunims – tulžies pūslės bei žarnyno pokyčių. Pelėms vartojant 70 mg/ kg kūno svorio dozę, minimalus poveikis pasireiškė po 52 savaičių. Vartojant 5 mg/kg kūno svorio dozę, toksinio poveikio nebuvo. Didžiausia toleruojama dozė pelėms buvo 400 mg/kg kūno svorio. Šunims vartojant 80 mg/kg kūno svorio atorvastatino dozę, minimalus poveikis pasireiškė po 13 tyrimo savaitės, o vartojant 40 mg/kg kūno svorio dozę – po 104. Kito panašaus toksinio poveikio šunims tyrimo metu atorvastatino toksiškumas buvo panašus į kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, tik nebuvo poveikio akies lęšiukui. Stiprus toksinis poveikis (kepenų, sėklidžių bei nervų sistemos pažeidimas) atsirado tik vartojant dideles atorvastatino dozes.
Atorvastatino dozės, suaugusiems gyvūnams darančios toksinį poveikį (175 mg/kg kūno svorio patinams bei 225 mg/kg kūno svorio patelėms), patinų bei patelių vaisingumo neveikė. 20 mg/kg kūno svorio dozė toksinio poveikio nedarė. Šunims daugiau kaip 1 metus vartojant ne didesnę kaip 120 mg/kg kūno svorio dozę, spermos kokybė bei jos kiekis nepakito, nors bendrųjų toksinio poveikio požymių atsirado.
Žiurkių patelėms per parą vartojant 300 mg/kg kūno svorio atorvastatino dozę, o triušių – 10 mg/kg kūno svorio, pasireiškė toksinis poveikis joms bei vaisiui. Teratogeninio poveikio nepastebėta.
Vaikingoms ar žindamoms (13 žindymo dieną) žiurkių patelėms sugirdžius vienkartinę 14C žymėto atorvastatino dozę, jo nustatyta placentoje, piene, žindančių jauniklių plazmoje bei kepenyse.
Tyrimų in vitro (Ames testas su Salmonella typhimurium ir Escherichia coli, hipoksantino guanino fosforibosiltransferaze paskatintos mutacijos tyrimas su kininių žiurkėnų plaučių ląstelėmis bei chromosomų aberacijos testas su kininių žiurkėnų plaučių ląstelėmis) duomenimis, atorvastatinas nedaro nei mutageninio, nei klastogeninio poveikio. Tyrimų in vivo su pelių mikrobranduoliais rezultatai rodo, jog neigiamo poveikio medikamentas nesukelia.
Kancerogeninio poveikio tyrimai atlikti su pelėmis bei žiurkėmis, vartojusiomis 400 mg/kg kūno svorio dozę. Pelių patinams pastebėtas hepatoceliulinės adenomos, patelėms – karcinomos atvejų padažnėjimas. Nei žiurkių patinams, nei patelėms atorvastatinas kancerogeninio poveikio nedarė.
Apskritai atorvastatino sukelti pokyčiai buvo panašūs į sukeltus kitų šios grupės preparatų. Kadangi naujų toksinių reakcijų nepastebėta, žmonėms kitokio nepageidaujamo poveikio pasireikšti neturėtų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

10 mg ir 20 mg plėvele dengtos tabletės
Tabletės branduolys
Povidonas
Natrio laurilsulfatas
Kalcio karbonatas
Mikrokristalinė celiuliozė
Laktozės monohidratas
Kroskarmeliozės natrio druska
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė
Polivinilo alkoholis
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 3000
Talkas.

40 mg plėvele dengtos tabletės
Tabletės branduolys
Povidonas
Natrio laurilsulfatas
Kalcio karbonatas
Mikrokristalinė celiuliozė
Laktozės monohidratas
Kroskarmeliozės natrio druska
Krospovidonas
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė
Opadry White Y-1-7000:
Hipromeliozė
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 400.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

OPA/Al/PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Dėžutėje yra 30 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.